一种分析脉动血流对流体中物质作用的体外装置及系统，属血流动力学和生物力学技术领域。基于流体力学原理，利用拓扑优化方法设计装置流道形状，使流道中轴线上流速的空间分布波形与血流波形相似。当物质循环流动通过装置流道时，物质周围流体流速动态变化，将流道中空间变化的流速波形转化为物质感受到的随时间变化的波形，实现对脉动血流环境的模拟，并探究流速波形影响细胞和药物大分子的规律和机理。通过调整流道边界形状，灵活实现对不同生理和病理条件下血流脉动波形的体外模拟，极大降低对流动泵和循环系统元件精度的要求，且装置加工成本低廉、可观测性好，有望为心血管疾病的研究和血液中药物运载体的设计提供便捷高效的实验装置和平台。
1.一种分析脉动血流对流体中物质作用的体外装置，其特征在于，所述的体外装置(1)包括鞘流入口(1‑1)、物质入口(1‑2)、血流脉动波形生成通道(1‑3)以及流体出口(1‑4)；两个鞘流入口(1‑1)分别通过两条鞘流通道与血流脉动波形生成通道(1‑3)始端相连；物质入口(1‑2)位于两个鞘流入口(1‑1)之间，并通过注入通道与血流脉动波形生成通道(1‑3)始端相连；血流脉动波形生成通道(1‑3)的末端设置流体出口(1‑4)；
所述的一种分析脉动血流对流体中物质作用的体外装置用于研究脉动血流向其中的物质以及血管壁细胞施加的周期性变化剪切力的作用；具体来说，通过改变血流脉动波形生成通道(1‑3)的边界形状使流道中轴线上流速的空间分布情况与动脉中一个脉动周期内的血流波形相同，当脉动血流中的物质沿中轴线通过血流脉动波形生成通道(1‑3)时，不均匀分布的流速使物质受到流体产生的剪切力随时间动态变化，且变化情况与血流脉动波形相同，从而实现模拟脉动血流环境中物质的受力；通过调整血流脉动波形生成通道(1‑3)的边界形状，能够模拟受生理和病理条件影响而产生的不同血流脉动波形，并研究不同波形影响物质性质和状态的规律与机理；
设血流脉动波形生成通道(1‑3)的长和宽方向分别为x方向和y方向，高度方向为z方向，在x‑y横截面上，若所模拟的血流流速波形为u0，则血流脉动波形生成通道(1‑3)的形状通过求解下述优化问题获得div uρ＝0inΩ
其中 是包括了所有流道形状的二维平面，uρ是x‑y横截面上沿高度方向的平均流速，p是压强， 是应变速率张量，μ是流体黏度，ρ是材料密度， 表示ρ的可取值范围， mα(ρ)是流体的渗透率，定义为
α和q为优化问题的参数，通过mα(ρ)将流体限制在ρ接近于0的区域流
动，无法进入ρ接近于1的区域，k是优化问题的参数，通过调整k的值来实现既对流动波形u0的拟合，同时也减少流动能量耗散；结合有限元和优化算法求解上述优化问题，得到材料密度ρ在二维平面上的分布，将其中ρ接近于0的区域设置为流道区域，将ρ接近于1的区域设置为边界固体区域，从而实现血流脉动波形生成通道(1‑3)形状的设计。
2.根据权利要求1所述的一种分析脉动血流对流体中物质作用的体外装置，其特征在于，体外装置(1)的长度为厘米量级；宽度设计为毫米量级；采用精密车床或者激光切割PMMA来实现体外装置(1)的加工。
3.一种分析脉动血流对流体中物质作用的系统，其特征在于，所述的系统包括体外装置(1)、恒速泵(2)、单向阀(3)和导管；血液存储器通过导管与体外装置(1)的两个鞘流入口(1‑1)相连，待检测的物质存储器通过导管与体外装置(1)的物质入口(1‑2)相连；体外装置(1)的流体出口(1‑4)通过导管依次连接恒速泵(2)、单向阀(3)，恒速泵(2)用于维持系统中血流的恒速循环流动；
所述体外装置用于研究脉动血流向其中的物质以及血管壁细胞施加的周期性变化剪切力的作用；具体来说，通过改变血流脉动波形生成通道(1‑3)的边界形状使流道中轴线上流速的空间分布情况与动脉中一个脉动周期内的血流波形相同，当脉动血流中的物质沿中轴线通过血流脉动波形生成通道(1‑3)时，不均匀分布的流速使物质受到流体产生的剪切力随时间动态变化，且变化情况与血流脉动波形相同，从而实现模拟脉动血流环境中物质的受力；通过调整血流脉动波形生成通道(1‑3)的边界形状，能够模拟受生理和病理条件影响而产生的不同血流脉动波形，并研究不同波形影响物质性质和状态的规律与机理；
设血流脉动波形生成通道(1‑3)的长和宽方向分别为x方向和y方向，高度方向为z方向，在x‑y横截面上，若所模拟的血流流速波形为u0，则血流脉动波形生成通道(1‑3)的形状通过求解下述优化问题获得div uρ＝0inΩ
其中 是包括了所有流道形状的二维平面，uρ是x‑y横截面上沿高度方向的平均流速，p是压强， 是应变速率张量，μ是流体黏度，ρ是材料密度， 表示ρ的可取值范围 ， mα(ρ) 是流体的渗透率，定义为
α和q为优化问题的参数，通过mα(ρ)将流体限制在ρ接近于0的区域流
动，无法进入ρ接近于1的区域，k是优化问题的参数，通过调整k的值来实现既对流动波形u0的拟合，同时也减少流动能量耗散；结合有限元和优化算法求解上述优化问题，得到材料密度ρ在二维平面上的分布，将其中ρ接近于0的区域设置为流道区域，将ρ接近于1的区域设置为边界固体区域，从而实现血流脉动波形生成通道(1‑3)形状的设计。
一种分析脉动血流对流体中物质作用的体外装置及系统
技术领域
[0001] 本发明属于血流动力学和生物力学技术领域，是基于流体力学原理通过体外装置模拟复杂的脉动血流环境，并研究流速波形对流体中的悬浮细胞(如血细胞和肿瘤细胞)、血管壁细胞以及药物大分子的影响。
背景技术
[0002] 人体内血流环境是动态和复杂多变的，在一个心动周期内，动脉血流速度随着心室的收缩和舒张进行波动；心室收缩时血流加快，达到几十厘米每秒的流速峰值，然后流速逐渐减慢；在心缩后期，流速达到第二个峰值；之后心室舒张，流速降低至第一个谷值；在血管的弹性效应作用下，降低至谷值的流速发生反弹，恢复至略低于第二个峰值的流速，然后持续降低直至整个心动周期中的最小流速值；在此之后心室重新开始收缩，进入下一个心动周期。血流速度的峰值、谷值以及心室的收缩和舒张时间受到不同生理和健康状态的影响。例如，女性的第一个心缩峰值通常略低于男性，而第二个心缩峰值和两个流速谷值都高于男性。
[0003] 动态变化的血流环境对其中的细胞和大分子物质(如药物颗粒)产生剪切力，进而影响细胞的性质和状态以及药物的释放规律。因此，研究复杂血流环境对细胞分子的作用，对于心血管疾病的诊疗和药物运载体的设计都具有十分重要的意义。
[0004] 因为体内难以观测血流情况和其中物质的状态变化，早期研究主要通过构建数值模型(如流固耦合模型)来计算血管内的压强和流速，并估测血管壁细胞和悬浮的红细胞在流体作用下的变形。但由于数值模型简化了复杂的血液流动和细胞性质，计算结果的准确性还有待商榷。近些年研究者利用脉动泵、顺应性室、单向阀、可调阻力阀和连接管道构建了体外循环系统模型，实现了在体外细胞培养腔室内产生脉动血流环境，并研究脉动血流对内皮细胞的作用。这种体外模型干扰因素少且可观测性好，有望为研究脉动血流剪切力作用提供更加准确的结论。但由于脉动泵的控制复杂、可调精度有限，且所形成的的流速波形受到循环系统中各个元件单独和交叉影响，目前还无法成功构建精确模拟体内血流波形的装置系统，更无法根据不同人体生理和病理状况实现个性化血流环境的构建；同时脉动泵成本昂贵，维护困难，限制了这种体外模型的广泛应用。
发明内容
[0005] 针对现有技术存在的问题，本发明设计一种基于普通恒速流动泵实现的能灵活模拟脉动血流流速波形的体外装置系统。首先通过拓扑优化方法设计装置流道的边界形状，使沿流道中轴线上流速的空间分布波形与所模拟的真实血流波形相似；其次将物质(如细胞和药物分子)通过流动泵灌注入装置流道中，当物质沿流道中轴线流动时，流道中空间分布的流速波形被转化为物质感受到的随时间变化的流速波形，物质受到的流体剪切力也随之动态变化；最后利用流动泵将液体和物质循环不断地灌注入装置，实现对流体中物质施加周期性变化的剪切力。
[0006] 本发明的技术方案：
[0007] 一种分析脉动血流作用的体外装置，其特征在于，所述的体外装置1包括鞘流入口1‑1、物质入口1‑2、血流脉动波形生成通道1‑3以及流体出口1‑4；两个鞘流入口1‑1分别通过两条鞘流通道与血流脉动波形生成通道1‑3始端相连；物质入口1‑2位于两个鞘流入口1‑
1之间，并通过注入通道与血流脉动波形生成通道1‑3始端相连；血流脉动波形生成通道1‑3的末端设置流体出口1‑4；由物质入口1‑2通入的细胞或药物大分子流经注入通道后在鞘流的作用下聚焦于流道中央通过血流脉动波形生成通道1‑3，之后经流体出口1‑4流出芯片。
[0008] 进一步的，所述的一种分析脉动血流作用的体外装置，主要用于研究脉动血流向其中的物质(如红细胞、循环肿瘤细胞和药物大分子等)以及血管壁细胞施加的周期性变化剪切力的作用；具体来说，通过改变血流脉动波形生成通道1‑3的边界形状使流道中轴线上流速的空间分布情况与动脉中一个脉动周期内的血流波形相似，当细胞和药物大分子等物质沿中轴线通过血流脉动波形生成通道1‑3时，不均匀分布的流速使物质受到流体产生的剪切力随时间动态变化，且变化情况与血流脉动波形相似，从而实现模拟脉动血流环境中物质的受力。
[0009] 进一步的，所述的一种分析脉动血流作用的体外装置，通过调整血流脉动波形生成通道1‑3的边界形状，能够模拟受性别、年龄和疾病等生理和病理条件影响而产生的不同血流脉动波形，并研究不同波形影响物质性质和状态的规律与机理。
[0010] 进一步的，所述的一种分析脉动血流作用的体外装置，基于流体力学原理，通过拓扑优化方法实现装置流道形状的设计。设计长和宽方向(x和y方向)尺寸远大于高度方向(z方向)尺寸的平行板流动腔，由于流体流速在长和宽方向的分量远大于在高度方向的分量，流道沿高度方向的横截面(y‑z截面)可近似处理为相同，高度方向的平均流场可近似为理想流场。因此，三维流道的设计和流场的计算可简化为
设计在x‑y横截面上流道的边界形状以及二维理想流体的流动问题。在x‑y横截面上，若所模拟的血流流速波形为u0，则流道形状可通过求解下述优化问题获得
[0011]
[0012]
[0013] div uρ＝0 inΩ
[0014] 其中 是包括了所有可能的流道形状的二维平面，uρ是x‑y横截面上沿高度方向的平均流速，p是压强， 是应变速率张量，μ是流体黏度，ρ是材料密度， 表示ρ的可取值范围， mα(ρ)是流体的渗透率，通常定义为
(α和q为优化问题的参数)，通过mα(ρ)将流体限制在ρ接近于0的区域流
动，无法进入ρ接近于1的区域，k是优化问题的参数，通过调整k的值来实现既对流动波形u0的拟合，同时也减少流动能量耗散。结合有限元和优化算法(如牛顿法)求解上述优化问题，得到材料密度ρ在二维平面上的分布，将其中ρ接近于0的区域设置为流道区域，将ρ接近于1的区域设置为边界固体区域，从而实现装置血流脉动波形生成通道1‑3形状的设计。
[0015] 进一步的，所述的一种分析脉动血流作用的体外装置，当流体通过出口1‑4流出装置后，能通过恒速泵2重新注入到装置中，从而实现液体循环流动，以及向其中的物质施加周期性变化的剪切力。
[0016] 进一步的，所述的一种分析脉动血流作用的体外装置，由于动脉中血流速度快(通常为4.9‑19厘米/秒)，且一个脉动周期约为1秒，设计体外装置1的长度为厘米量级；为了使体外装置1中的流动保持层流状态，体外装置1的宽度设计为毫米量级；通过精密车床或者激光切割PMMA来实现体外装置1的加工。
[0017] 一种分析脉动血流作用的系统，所述的系统包括体外装置1、恒速泵2、单向阀3和导管；血液存储器通过导管与体外装置1的两个鞘流入口1‑1相连待检测的物质存储器通过导管与体外装置1的物质入口1‑2相连；体外装置1的流体出口1‑4通过导管依次连接恒速泵2、单向阀3，恒速泵2用于维持系统中血流的恒速循环流动。使用时首先将血液(血浆)通过体外装置1的两个鞘流入口1‑1注入装置中；然后将装置的鞘流入口1‑1与恒速泵2、单向阀3通过导管5相连，利用泵维持系统中血流的恒速循环流动；最后将细胞和药物大分子等物质通过装置的物质入口1‑2注入装置中，这些物质将跟随系统中的流体循环流动。
[0018] 本发明的有益效果：1)通过改变流道的边界形状，能够灵活地模拟出不同生理和病理影响下的血流波形；2)波形模拟精度高，不受到泵和循环系统元件(如软管、阀门、顺应性室等)的影响；3)成本低廉，使用方便，不涉及昂贵的脉动泵以及泵的编程控制；4)易于对流体运动和流动物质进行观测。
附图说明
[0019] 图1是分析脉动血流作用的体外装置及循环系统示意图；
[0020] 图2是实现模拟脉动血流波形的流道俯视图和截面图；其中，(a)为俯视图，(b)为截面图；
[0021] 图3是实现模拟脉动血流波形的流道俯视图和设计参数；
[0022] 图4是流道中轴线上流速的空间分布以及人体内脉动血流一个周期内的流速变化；
[0023] 图5是实施例相关示意图，其中，(A)是实施例1中利用体外装置分析脉动血流对血管壁细胞作用的示意图，(B)是实施例2中分析脉动血流影响流动血细胞的示意图。
[0024] 图1中：1体外装置；2恒速泵；3单向阀；4导管；
[0025] 图2中：1‑1鞘流入口；1‑2物质(如细胞、药物大分子等)入口；1‑3血流脉动波形生成流道；1‑4流体出口；H流道高度；
[0026] 图3中：W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7是流道宽度；其中W1是入口流道宽度，W2决定了心舒过程中的第二个谷值，W3决定了心缩过程中第一个峰值，W4决定了心缩过程中第二个峰值，W5决定了心舒过程中的第一个谷值，W6决定了心舒过程中由于血管弹性而使流速发生回升并到达的一个局部峰值，W7是出口流道宽度；
[0027] L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9是不同流道宽度对应的流道长度；
[0028] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8是在流道边界发生转折的地方设置的圆角的半径；
[0029] 图4中：Vx是流道中轴线上流速沿水平方向的分量。
具体实施方式
[0030] 下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
[0031] 实施例1
[0032] 设计如图2和图3所示的分析脉动血流作用的体外装置，其中流道设计参数如下表：
[0033]W1 6.7mm W2 8mm W3 6mm
W4 8mm W5 12mm W6 8.3mm
W7 9mm L1 30mm L2 5mm
L3 1mm L4 4mm L5 10mm
L6 8mm L7 2mm L8 15mm
L9 40mm R1 10mm R2 1mm
R3 0.5mm R4 3mm R5 5mm
R6 5mm R7 1mm R8 5mm
H 15mm
[0034] 表1：实施例1中装置流道的设计参数
[0035] 根据表1中的尺寸通过激光切割或精密机床在两块PMMA上加工出深度为H/2的流道；在其中一块PMMA上将鞘流入口1‑1、物质1‑2和流体出口1‑4加工为通孔；在另一个块PMMA流道中放入面积为2mm×2mm、厚度小于0.1mm的玻璃片，玻璃片的两侧通过牵引线连接出PMMA，通过牵引线调整玻璃片在流道中的位置，使其始终处于图5中的(A)所示的流道横截面的中央，并能够从左向右或从右向左地进行匀速移动；最后将两块PMMA上的流道对准，然后利用专用塑料胶将两块PMMA粘合在一起构成所述的体外装置。
[0036] 利用Fibronectin处理玻璃片上下表面，然后培养上血管内皮细胞，当内皮细胞在玻璃片表面的覆盖率超过50％时，从鞘流入口(1‑1)通入流速为5cm/s的细胞培养液，通过牵引线的作用使玻璃片从流道左侧匀速移动到右侧，玻璃片上细胞周围的培养液流速变化如图4所示；当玻璃片到达流道右侧后，停止通入液体，在静止的培养液中缓慢将玻璃片重新移动回流道左侧；重复上述操作，实现对周期性脉动血流影响血管内皮细胞的模拟。
[0037] 实施例2
[0038] 根据表1的尺寸设计如图2和3所示的分析脉动血流作用的体外装置。具体来说，根据表1中的尺寸通过激光切割或精密机床在两块PMMA上加工出深度为H/2的流道；在其中一块PMMA上将鞘流入口1‑1、物质1‑2和流体出口1‑4加工为通孔；然后将两块PMMA上的流道对准，利用专用塑料胶将两块PMMA粘合在一起构成所述的体外装置。从物质入口1‑2通入含有血细胞的稀释血液直至充满装置，然后从鞘流入口1‑1通入稀释血浆，利用泵的作用使血细胞循环通过装置中变化流速的区域，实现对脉动血流环境影响血细胞的模拟。
