一种异喹啉并噻唑盐及其衍生物的制备与应用转让专利
申请号 : CN202011117038.9
文献号 : CN114380848B
文献日 : 2023-03-14
发明人 : 汤日元 , 崔紫宁
申请人 : 华南农业大学
摘要 :
本发明公开了一种异喹啉并噻唑两性离子盐及其衍生物的制备方法和应用。异喹啉并噻唑两性离子化合物结构如通式(Ⅰ)所示，式中各取代基的定义见说明书；异喹啉并噻唑两性离子衍生物结构如通式(II)和(III)所示。本发明通式(Ⅰ)化合物对浮萍表现出优良的抑制活性，通式(I)，(II)和(III)对肺腺小细胞癌A549表现出良好的抑制活性，表明这些化合物可用于制备农林业领域中防治草害药物的潜在用途，可用于医学领域抗肿瘤药物的用途。
权利要求 :
1.一种异喹啉并噻唑两性离子化合物，其特征在于，结构如通式(I)所示；
1
R选自氢、氟、氯、溴、碘，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑1
C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基；R是单取代或双取代，取代的位置是苯环的任意位置；
2
R选自氢、C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基。
2.根据权利要求1所述的一种异喹啉并噻唑两性离子化合物，其特征在于，所述异喹啉并噻唑两性离子化合物结构式如下所示：
3.如权利要求1或2所述的一种异喹啉并噻唑两性离子化合物的制备方法，其特征在于：由异喹啉衍生物与丙炔酸酯，硫试剂在有机溶剂中加热反应制备得到；制备途径如下式(1)所示：所述硫试剂为硫粉、硫脲或秋兰姆。
4.根据权利要求3所述的一种异喹啉并噻唑两性离子化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
所述反应的温度是室温到120摄氏度；
所述反应的时间为6到36小时；
所述丙炔酸酯的用量是异喹啉衍生物的1到3当量，硫试剂的用量是异喹啉衍生物的1到5当量。
5.根据权利要求4所述的一种异喹啉并噻唑两性离子化合物的制备方法，其特征在于，所述异喹啉衍生物/丙炔酸酯/硫试剂的物料摩尔比是1:3:4.5，反应温度80摄氏度，甲苯做溶剂反应36小时。
6.如权利要求1或2所述的一种异喹啉并噻唑两性离子化合物的用途，其特征在于，所述异喹啉并噻唑两性离子化合物用于制备除草剂或抗肿瘤药物。
7.一种由异喹啉并噻唑两性离子化合物衍生获得的多杂环化合物，其特征在于，结构如通式(II)或(III)所示：1
R选自氢、氟、氯、溴、碘，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑1
C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基；R是单取代或双取代，取代的位置是苯环的任意位置；
2
R选自氢、C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基；
3
R选自氟乙酸乙酯，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基；
4
R选自C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷基，苯基。
8.根据权利要求7所述一种由异喹啉并噻唑两性离子化合物衍生获得的多杂环化合物，其特征在于，所述多杂环化合物的结构式如下：
9.如权利要求7或8所述多杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括：由式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物与卤代烃在有机溶剂中加热条件下发生亲核取代反应制备得到式(II)所示的多杂环化合物；或者包括：由式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物与端炔衍生物在有机溶剂中加热条件下发生[4+2]环加成反应制备得到式(III)所示的多杂环化合物；
反应路径分别如式(2)、(3)所示：
X选自碘、溴、氯。
10.根据权利要求9所述多杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的至少一种；
亲核取代反应和加成反应的反应温度是室温到120摄氏度；
亲核取代反应和加成反应的反应时间为6到48小时；
卤代烃用量是式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物的1到3当量；端炔衍生物的用量是式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物的1‑3当量。
11.如权利要求7或8所述多杂环化合物的用途，其特征在于，所述多杂环化合物用于制备抗肿瘤药物。
说明书 :
一种异喹啉并噻唑盐及其衍生物的制备与应用
技术领域
[0001] 本发明属于有机功能分子领域，具体涉及一类新型异喹啉并噻唑两性离子化合物的制备与应用。
背景技术
[0002] 异喹啉生物碱类化合物，例如木兰箭毒碱、柳叶木兰花碱、鹅掌揪碱、白兰花碱、番荔枝碱、木兰花碱助、海婴粟碱、N‑降荷叶碱、黄连素等，具有丰富的生物活性。例如，黄连素具有抗菌、抗肿瘤等多种功效；木兰花碱具有抗疱疹病毒活性；鹅掌揪碱具有抗HSV‑1活性。木兰花碱和黄连素都属于离子型异喹啉生物碱。虽然异喹啉生物碱具有广阔的医用功效，但是大部分异喹啉生物碱不易从天然植物中获取。特别是异喹啉类多杂环离子型化合物的种类非常有限。因此非常有必要创制新型的异喹啉并杂环离子化合物，并发掘它们的生物功效。
发明内容
[0003] 为了开发异喹啉并杂环两性离子化合物，本发明的首要目的在于提供一种新型异喹啉并噻唑两性离子化合物及其制备方法。
[0004] 本发明的另一目的在于提供上述异喹啉并噻唑两性离子化合物在材料、医药和农业领域的用途。
[0005] 本发明的再另一目的在于提供上述异喹啉并噻唑两性离子化合物的衍生物及其在医药领域的应用。
[0006] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0007] 一种异喹啉并噻唑两性离子化合物，结构如通式(I)所示；一种由异喹啉并噻唑两性离子化合物衍生获得的多杂环化合物，结构如通式(II)和(III)所示：
[0008]
[0009] 本发明较为优选的技术方案为：通式(I)，(II)和(III)中
[0010] R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基；可以是单取代，也可以是双取代，取代的位置可以是苯环的任意位置；
[0011] R2选自氢、甲基、甲氧基、C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基；
[0012] R3选自甲基，氟乙酸乙酯，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基；
[0013] R4选自C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷基，苯基。
[0014] 本发明通式(I)化合物的制备途径如下式(1)所示：
[0015]
[0016] 由异喹啉衍生物(化合物1)与丙炔酸酯(化合物2)，硫试剂在有机溶剂中加热反应制备得到；
[0017] 异喹啉衍生物中的R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基。可以是单取代，也可以是双取代，取代的位置可以是苯环的任意位置；
[0018] 异喹啉衍生物中的R2选自氢、甲基、甲氧基、C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基。
[0019] 硫试剂选自硫粉、硫脲、秋兰姆等试剂。
[0020] 溶剂选自甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
[0021] 反应温度可以是室温到120摄氏度。
[0022] 反应时间为6到36小时。
[0023] 丙炔酸酯的用量是异喹啉衍生物的1到3当量，硫试剂的用量是异喹啉衍生物的1到5当量。
[0024] 最优反应条件为：异喹啉衍生物/丙炔酸酯/硫试剂的物料摩尔比是1:3:4.5，反应温度80摄氏度，甲苯做溶剂反应36小时。
[0025] 通过上述反应条件可以制备如异喹啉并噻唑两性离子化合物I‑1～I‑8，如下列所示：
[0026] 本发明通式(II)化合物的制备途径如下式(2)所示：
[0027]
[0028] 由式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物与卤代烃在有机溶剂中加热条件下发生亲核取代反应制备得到；
[0029] R3选自甲基，氟乙酸乙酯，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基。
[0030] X选自碘、溴、氯。
[0031] 溶剂选自甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺。
[0032] 反应温度可以是室温到120摄氏度。
[0033] 反应时间为6到48小时。
[0034] 卤代烃用量是式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物的1到3当量。
[0035] 通过上述反应条件制备了代表性化合物II‑1—II‑6，如下列所示：
[0036]
[0037] 本发明通式(II)化合物的制备途径如下式(3)所示：
[0038]
[0039] 由式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物与端炔衍生物(化合物4)在有机溶剂中加热条件下发生[4+2]环加成反应制备得到。
[0040] R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘，C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基。可以是单取代，也可以是双取代，取代的位置可以是苯环的任意位置。
[0041] R2选自氢、甲基、甲氧基、C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，卤代C1‑C12烷氧基，C3‑C12环烷基，卤代C3‑C12环烷基，C1‑C12烷硫基，卤代C1‑C12烷硫基，C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷氧基C1‑C12烷基，C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基，卤代C1‑C12烷硫基C1‑C12烷基。
[0042] R4选自C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷基，苯基。
[0043] 溶剂选自甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺。
[0044] 反应温度可以是室温到120摄氏度。
[0045] 反应时间6到48小时。
[0046] 端炔衍生物的用量是式(I)所示异喹啉并噻唑两性离子化合物的1‑3当量。
[0047] 通过上述反应条件，可以制备如下代表性化合物：
[0048]
[0049] 上述化合物(I)对浮萍表现出优良的抑制活性，有开发成除草剂的前景；同时，具有抗肿瘤功效，对人肺腺小细胞癌A549表现出良好的抑制活性。
[0050] 上述化合物(II)和(III)具有抗肿瘤功效，尤其是对人肺腺小细胞癌A549表现出良好的抑制活性。
[0051] 应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施方式
[0052] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。本发明涉及的原料均可从市场上直接购买。对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
[0053] 合成实施例
[0054] 实施例1：化合物I‑1的制备
[0055] 在密封管中先后加入异喹啉(0.20mmol)，硫粉(0.8mmol)，甲苯(2mL)，最后再加入丙炔酸乙酯(0.6mmol)，控温80℃搅拌反应36h。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，短硅胶柱减压过滤、洗涤、浓缩。使用300‑400目硅胶进行快速柱色谱分离纯化，得黄色固体产物，收率：38％。
[0056] I‑1:红色固体，产率:38％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.85(d,J＝7.3Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(t,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),13
7.84(d,J＝7.3Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.5,154.7,134.3,132.8,130.5,128.8,125.3,124.3,119.3,61.6,14.5.HRMS+ +
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[0057] 实施例2：化合物I‑1的制备
[0058] 采用实施例1中同样的实验步骤，将甲苯换成苯、邻二甲苯、对二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4‑二氧六环分别可以获得目标产物I‑1，产率分别是40％，35％，36％，10％，12％，8％。
[0059] 实施例3：化合物I‑1的制备
[0060] 采用实施例1中相同的实验步骤，将硫粉换成秋兰姆或者硫脲，同样可以获得目标产物I‑1，产率分别是26％和15％。
[0061] 在此需要说明的是I‑2—I‑8同样可以通过实施例1、实施例2、实施例3的实验步骤制备得到。
[0062] I‑2:红色固体，产率:40％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(q,
13
J＝7.1Hz,2H),4.23(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.1,162.5,
150.6,148.6,130.8,128.0,125.1,124.1,123.5,111.5,109.9,61.5,57.1,14.5.HRMS+ +
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13
J＝7.1Hz,2H),4.23(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.1,162.5,
150.6,148.6,130.8,128.0,125.1,124.1,123.5,111.5,109.9,61.5,57.1,14.5.HRMS+ +
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[0063] I‑3:橙黄色固体，产率:32％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),13
4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
162.5,155.7,131.3,128.1,125.2,124.6,116.5,114.1,112.2,61.6,56.3,14.5.HRMS+ +
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4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
162.5,155.7,131.3,128.1,125.2,124.6,116.5,114.1,112.2,61.6,56.3,14.5.HRMS+ +
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[0064] I‑4:深黄色固体，产率:35％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(d,J＝7.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,13
1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
164.3,164.0,162.7,154.3,135.5,129.2,127.1,122.3,118.7,118.6,110.1,107.3,61.5,+ +
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320.04074.
1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
164.3,164.0,162.7,154.3,135.5,129.2,127.1,122.3,118.7,118.6,110.1,107.3,61.5,+ +
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320.04074.
[0065] I‑5:深黄色固体，产率:33％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,13
1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
164.6,162.6,160.9,152.9,129.8,127.7,127.2,126.3,125.8,118.9,111.3,103.9,61.6,+ +
56.1,14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO3S2 (M+H) m/z:320.04096,found:
320.04108.
1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ
164.6,162.6,160.9,152.9,129.8,127.7,127.2,126.3,125.8,118.9,111.3,103.9,61.6,+ +
56.1,14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO3S2 (M+H) m/z:320.04096,found:
320.04108.
[0066] I‑6:黄色固体，产率:37％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.80(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.4913
(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.4,
162.6,154.6,145.9,133.1,132.4,128.9,127.6,125.1,122.3,118.9,110.9,61.5,22.3,+ +
14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO2S2(M+H) m/z:304.04605,found:304.04611.[0067] I‑7:黄色固体，产率:10％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,
13
1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.5,152.0,
135.0,132.8,132.6,131.7,129.9,127.1,123.2,119.3,61.7,14.6.HRMS(ESI,m/z):calcd + +
for C14H11ClNO2S2(M+H) m/z:323.99142,found:323.99100.
(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.4,
162.6,154.6,145.9,133.1,132.4,128.9,127.6,125.1,122.3,118.9,110.9,61.5,22.3,+ +
14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO2S2(M+H) m/z:304.04605,found:304.04611.[0067] I‑7:黄色固体，产率:10％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,
13
1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.5,152.0,
135.0,132.8,132.6,131.7,129.9,127.1,123.2,119.3,61.7,14.6.HRMS(ESI,m/z):calcd + +
for C14H11ClNO2S2(M+H) m/z:323.99142,found:323.99100.
[0068] I‑8:红色固体，产率:34％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.90(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),13
1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.4,154.4,137.7,132.1,130.9,129.9,+ +
125.6,124.7,123.5,118.4,61.8,14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C14H11BrNO2S2(M+H) m/z:367.94091,found:367.94092.
1.46(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.4,154.4,137.7,132.1,130.9,129.9,+ +
125.6,124.7,123.5,118.4,61.8,14.5.HRMS(ESI,m/z):calcd for C14H11BrNO2S2(M+H) m/z:367.94091,found:367.94092.
[0069] 实施例4：化合物II‑1的制备
[0070] 在密封管中先后加入化合物I‑1(0.10mmol)，二氯甲烷(1mL)，碘甲烷(0.4mmol)，控温55℃搅拌反应48小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，短硅胶柱减压过滤、洗涤、浓缩。使用300‑400目硅胶进行快速柱色谱分离纯化，得产物II‑1，收率：75％。
[0071] II‑1:黄色固体，产率:75％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.42(d,J＝7.3Hz,1H),8.92(d,J＝8.2Hz,1H),8.51(d,J＝7.3Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(t,J＝7.4Hz,
13
1H),8.12(t,J＝7.6Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ157.9,156.9,142.7,136.1,132.5,131.6,130.4,128.6,128.1,+ +
126.5,123.6,122.4,63.7,18.6,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO2S2(M+H)m/z:
304.04605,found:304.04602.
13
1H),8.12(t,J＝7.6Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ157.9,156.9,142.7,136.1,132.5,131.6,130.4,128.6,128.1,+ +
126.5,123.6,122.4,63.7,18.6,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H14NO2S2(M+H)m/z:
304.04605,found:304.04602.
[0072] 实施例5：化合物II‑1的制备
[0073] 采用实施例4中同样的实验步骤，将二氯甲烷换成氯仿、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、二甲基亚砜分别可以获得目标产物II‑1，产率分别是75％，65％，68％，62％，51％。
[0074] 在此需要说明的是II‑2—II‑3同样可以通过实施例4和实施例5的实验步骤制备得到。
[0075] II‑2:黄色固体，产率:80％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.32(d,J＝7.3Hz,1H),8.80(d,J＝9.1Hz,1H),8.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,
13
2.1Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,3H),2.67(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.9,158.1,155.8,142.3,135.7,128.9,128.6,128.3,122.9,+ +
121.5,118.0,108.3,63.5,56.6,18.5,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C16H16NO3S2(M+H)m/z:334.05661,found:334.05615.
13
2.1Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,3H),2.67(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.9,158.1,155.8,142.3,135.7,128.9,128.6,128.3,122.9,+ +
121.5,118.0,108.3,63.5,56.6,18.5,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C16H16NO3S2(M+H)m/z:334.05661,found:334.05615.
[0076] II‑3:黄色固体，产率:90％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.98(d,J＝8.2Hz,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,
13
1H),4.55(q,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ157.8,157.3,142.7,139.5,132.5,131.4,131.2,129.6,126.6,125.1,122.1,120.9,+ +
63.8,18.7,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H13BrNO2S2 (M+H) m/z:381.95656,found:
381.95654.
13
1H),4.55(q,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ157.8,157.3,142.7,139.5,132.5,131.4,131.2,129.6,126.6,125.1,122.1,120.9,+ +
63.8,18.7,13.9.HRMS(ESI,m/z):calcd for C15H13BrNO2S2 (M+H) m/z:381.95656,found:
381.95654.
[0077] 实施例6：化合物II‑4的制备
[0078] 在密封管中先后加入化合物I‑1(0.10mmol)，二氯甲烷(1mL)，碘氟乙酸乙酯(0.4mmol)，控温55℃搅拌反应48小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，短硅胶柱减压过滤、洗涤、浓缩。使用300‑400目硅胶进行快速柱色谱分离纯化，得产物II‑4，收率：89％。
[0079] II‑4:黄色固体，产率:89％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.35(d,J＝7.3Hz,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.58(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.30(t,J＝
7.6Hz,1H),8.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.93–6.79(m,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.23–4.11
13
(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.1,
157.6,156.8,136.5,135.0,132.5,131.9,128.7,127.8,126.8,123.4,122.8,94.0,92.5,+ +
64.0,62.9,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H17FNO4S2 (M+H) m/z:394.05775,found:394.05701.
7.6Hz,1H),8.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.93–6.79(m,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.23–4.11
13
(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.1,
157.6,156.8,136.5,135.0,132.5,131.9,128.7,127.8,126.8,123.4,122.8,94.0,92.5,+ +
64.0,62.9,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H17FNO4S2 (M+H) m/z:394.05775,found:394.05701.
[0080] 实施例7：化合物II‑4的制备
[0081] 采用实施例4中同样的实验步骤，将二氯甲烷换成氯仿、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、二甲基亚砜分别可以获得目标产物II‑4，产率分别是90％，75％，82％，78％，81％。
[0082] 在此需要说明的是II‑5和II‑6同样可以通过实施例5和实施例6的实验步骤制备得到。
[0083] II‑5:绿黄色固体，产率:65％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.26(d,J＝7.3Hz,1H),8.84(d,J＝9.1Hz,1H),8.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(dd,J＝9.1,
2.3Hz,1H),6.84(d,J＝48.2Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.21–4.10(m,2H),4.08(s,
13
3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ165.3,
157.7,155.5,135.7,134.2,133.5,128.9,128.1,123.2,121.8,117.8,108.4,93.9,92.4,+ +
63.9,62.9,56.7,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C19H19FNO5S2 (M+H) m/z:
424.06832,found:424.06821.
2.3Hz,1H),6.84(d,J＝48.2Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.21–4.10(m,2H),4.08(s,
13
3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ165.3,
157.7,155.5,135.7,134.2,133.5,128.9,128.1,123.2,121.8,117.8,108.4,93.9,92.4,+ +
63.9,62.9,56.7,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C19H19FNO5S2 (M+H) m/z:
424.06832,found:424.06821.
[0084] II‑6:黄色固体，产率:75％。1H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.41(d,J＝7.6Hz,1H),9.01(d,J＝8.3Hz,1H),8.66–8.60(m,2H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝48.4Hz,1H),
4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.25–4.12(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)
13
. C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.2,163.9,157.5,157.1,139.9,135.9,132.8,131.3,
129.3,126.8,122.2,121.5,94.1,92.5,64.1,62.9,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for + +
C18H16BrFNO4S2(M+H) m/z:471.96827,found:471.96890.
4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.25–4.12(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)
13
. C NMR(151MHz,DMSO‑d6)δ164.2,163.9,157.5,157.1,139.9,135.9,132.8,131.3,
129.3,126.8,122.2,121.5,94.1,92.5,64.1,62.9,13.8,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for + +
C18H16BrFNO4S2(M+H) m/z:471.96827,found:471.96890.
[0085] 实施例8化合物III‑1的制备
[0086] 在密封管中先后加入化合物II‑1(0.10mmol)，二氯甲烷(1mL)，丙炔酸乙酯(0.4mmol)，控温55℃搅拌反应48小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，短硅胶柱减压过滤、洗涤、浓缩。使用300‑400目硅胶进行快速柱色谱分离纯化，得产物III‑1。
[0087] 采用实施例8同样的实验步骤，可以获得的化合物III‑2和III‑3。
[0088] 将实施例8中的反应溶剂二氯甲烷替换成甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺同样可以获取化合物II‑1‑II‑3。
[0089] III‑1:黄色固体，产率:70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,
13
J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.0,162.0,161.7,147.6,134.1,133.9,133.3,
132.4,132.0,131.6,130.9,130.8,128.9,126.9,111.4,61.7,61.4,14.1,13.7.HRMS(ESI,+ +
m/z):calcd for C19H18NO4S2m/z:(M+H) 388.06718,found:388.06766.
13
J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.0,162.0,161.7,147.6,134.1,133.9,133.3,
132.4,132.0,131.6,130.9,130.8,128.9,126.9,111.4,61.7,61.4,14.1,13.7.HRMS(ESI,+ +
m/z):calcd for C19H18NO4S2m/z:(M+H) 388.06718,found:388.06766.
[0090] III‑2:红色固体，产率:65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),1.36(t,J＝13
7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ186.7,163.8,162.1,161.8,
147.6,134.9,134.7,134.4,131.5,130.9,130.8,128.7,118.8,111.0,107.0,61.7,61.4,+ +
55.7,14.2,13.8.HRMS(ESI,m/z):calcd for C20H20NO5S2 (M+H) m/z:418.07774,found:
418.07864.
7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ186.7,163.8,162.1,161.8,
147.6,134.9,134.7,134.4,131.5,130.9,130.8,128.7,118.8,111.0,107.0,61.7,61.4,+ +
55.7,14.2,13.8.HRMS(ESI,m/z):calcd for C20H20NO5S2 (M+H) m/z:418.07774,found:
418.07864.
[0091] III‑3:黄色固体，产率:67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),13
1.08(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ187.5,161.9,161.7,147.3,136.9,135.4,
135.2,132.2,131.8,131.6,130.96,130.90,129.3,121.7,109.9,61.8,61.5,14.1,
+ +
13.8.HRMS(ESI,m/z):calcd for C19H17BrNO4S2(M+H) m/z:465.97769,found:465.97879.[0092] 实施例9化合物III‑4的制备
1.08(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ187.5,161.9,161.7,147.3,136.9,135.4,
135.2,132.2,131.8,131.6,130.96,130.90,129.3,121.7,109.9,61.8,61.5,14.1,
+ +
13.8.HRMS(ESI,m/z):calcd for C19H17BrNO4S2(M+H) m/z:465.97769,found:465.97879.[0092] 实施例9化合物III‑4的制备
[0093] 在密封管中先后加入化合物II‑1(0.10mmol)，二氯甲烷(1mL)，炔丙酮(0.4mmol)，控温55℃搅拌反应48小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，短硅胶柱减压过滤、洗涤、浓缩。使用300‑400目硅胶进行快速柱色谱分离纯化，得产物III‑4。
[0094] 采用实施例8同样的实验步骤，可以获得的化合物III‑5和III‑6。
[0095] 将实施例9中的反应溶剂二氯甲烷替换成甲苯、苯、对二甲苯、邻二甲苯、氯仿、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺同样可以获取化合物III‑4‑III‑6。
[0096] III‑4:黄色固体，产率:61％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝13
7.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.6,187.9,162.2,148.1,140.8,134.0,133.9,133.4,132.2,132.1,130.2,+
129.6,128.9,126.9,111.4,61.8,28.0,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H16NO3S2 (M++
H) m/z:358.05661,found:358.05740.
7.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.6,187.9,162.2,148.1,140.8,134.0,133.9,133.4,132.2,132.1,130.2,+
129.6,128.9,126.9,111.4,61.8,28.0,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H16NO3S2 (M++
H) m/z:358.05661,found:358.05740.
[0097] III‑5:黄色固体，产率:63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),2.56(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,13
3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.7,186.5,163.8,162.3,148.2,140.7,134.8,134.6,
134.5,130.2,129.6,128.6,118.9,111.1,106.9,61.7,55.7,28.0,13.6.HRMS(ESI,m/z):
+ +
calcd for C19H18NO4S2(M+H) m/z:388.06718,found:388.06750.
3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.7,186.5,163.8,162.3,148.2,140.7,134.8,134.6,
134.5,130.2,129.6,128.6,118.9,111.1,106.9,61.7,55.7,28.0,13.6.HRMS(ESI,m/z):
+ +
calcd for C19H18NO4S2(M+H) m/z:388.06718,found:388.06750.
[0098] III‑6:黄色固体，产率:65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝13
7.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.6,187.4,162.1,147.8,140.9,136.9,135.4,135.1,132.2,131.7,130.2,+
129.6,129.3,121.7,109.9,61.9,28.1,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H15BrNO3S2 (M+
+H) m/z:435.96712,found:435.96707.
7.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.6,187.4,162.1,147.8,140.9,136.9,135.4,135.1,132.2,131.7,130.2,+
129.6,129.3,121.7,109.9,61.9,28.1,13.6.HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H15BrNO3S2 (M+
+H) m/z:435.96712,found:435.96707.
[0099] 生物活性测定实施例
[0100] 本发明化合物对浮萍表现出优良的抑制活性。抑制活性测定结果见以下各实施例。
[0101] 实施例8：化合物I‑1—I‑8对浮萍的抑制活性的评价
[0102] 从华南植物园采取水生杂草浮萍(Lemna minor L)，在实验室霍格兰营养液中培养7‑14天，生长状态良好的二叶期浮萍作为试验对象。
[0103] 实验步骤：
[0104] 1.预实验：用200μg/mL的药剂处理浮萍，筛选具有除草活性的化合物。
[0105] 2.药剂配置：处理水生杂草的有机溶剂含量一般不超过1％。
[0106] 3.取样：在配置好的霍格兰营养液中溶解不同浓度的药剂，塑料滴管吹洗溶解，超声震荡5min，用箭头镊子挑选长势一致二叶期浮萍放入培养液中，每个皿中放置相同数量的浮萍(一般10‑20株)。
[0107] 4.对照：对照组要含有与处理组相同的有机溶剂最为对照，空白对照直接用霍格兰培养液培养。
[0108] 5.时间：处理7d后拍照片，测定鲜重和叶绿素含量。
[0109] 6.鲜重：用滤纸吸干浮萍的水分，天平称取鲜重，记录。
[0110] 7.提取：称量好的浮萍放入80％的丙酮溶液中提取24h，放入带有80％的丙酮溶液的离心管(锡箔纸包住)，提取过程避光。
[0111] 8.离心：使用离心机在4000r/min的条件下离心10min吸取上清液测定。
[0112] 9.测定：倒入比色皿中，比色皿药用酒精冲洗后吹干，用紫外分光光度计测定，记录663nm和645nm下的吸光值，对照组用80％丙酮。
[0113] 叶绿素a在645nm和663nm处均有吸收，在645nm处吸光系数较小，为16.75，在663nm处较大，为82.04；叶绿素b在645nm和663nm处亦都有吸收，但在645nm处吸光系数较大，为45.60，在663nm处较小，为9.27。
[0114] Ca＝12.7×A663‑2.69×A645
[0115] Ca＝22.9×A645‑4.68×A663
[0116] Cab＝8.02×A663+20.21×A645
[0117]
[0118]
[0119] 化合物I‑1—I‑8(药剂浓度：200μg/mL)对浮萍的抑制率列表
[0120]化合物 I‑1 I‑2 I‑3 I‑4 I‑5 I‑6 I‑7 I‑8
抑制率(％) 100 100 100 100 100 100 100 100
抑制率(％) 100 100 100 100 100 100 100 100
[0121] 实施例9：化合物I‑1—I‑8，II‑1—II‑6，III‑1—III‑6抗肿瘤活性的评价[0122] 测试方法
[0123] 选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，胰酶消化后用含10％的胎牛血清的RPMI1640培养液，接种在96孔培养板中，每孔4000个细胞，在37℃、5％CO2培养24h。实验组加入200μg/mL浓度的样品，对照组则换含等体积溶剂的培养液，在37℃、5％CO2培养3天。弃去上清液，每孔加入100μL新鲜配制的0.5mg/mL MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清液，并加入100μL DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上测定波长570nm处的光密度值。
[0124] 结果计算
[0125] 肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照‑OD实验)/(OD对照‑OD空白)×100％
[0126]
[0127]
[0128] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。