一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法

摘要

本发明公开了一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，具体提供一种以手性氨基酸衍生物为拆分剂对消旋的反式二氯菊酸进行拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法。拆分过程条件温和，所用溶剂为市场广泛应用且廉价易得的通用溶剂，拆分过程以高收率、高光学纯度得到了反式右旋二氯菊酸。本发明的有益效果是：拆分剂因为结构特点，水溶性较差，因此反应收率和拆分剂回收率都明显提高，产品光学纯度高；实验操作简单且反应条件温和，容易控制，工艺重复性高，容易实现工业化生产。

权利要求

1.一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：将反式二氯菊酸和手性拆分剂加入溶剂中，搅拌状态下慢慢析出二氯菊酸的铵盐，过滤得到的铵盐沉淀物经酸化得反式右旋二氯菊酸，产物反式右旋二氯菊酸的结构式为：所述手性拆分剂具有如下结构通式：

其中，R1基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基。

2.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、石油醚、乙酸乙酯或水。

3.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：所述反式二氯菊酸与溶剂的质量比为1:1‑6。

4.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：手性拆分剂与溶剂的质量比为1:1‑8。

5.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：反式二氯菊酸与手性拆分剂摩尔比为1:0.1‑2。

6.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：反应体系温度为0‑80℃。

7.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：所述酸化使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中一种或几种。

8.根据权利要求1所述的反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，其特征在于：酸化pH值为1‑5。

说明书

一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法。

背景技术

[0002] 二氯菊酸(又称DV菊酸，英文名称Permethrinic acid)是合成拟除虫菊酯农药的酸部分组成的重要中间化合物。二氯菊酸，即2,2‑二甲基‑3‑(2,2‑二氯乙烯基)环丙烷羧酸，因它的环丙烷环上存在两个手性碳原子，因此有R(+)和S(‑)两种构型，还有顺式和反式两种异构，共有四种异构体。作为拟除虫菊酯农药的酸部组成，不同异构体的二氯菊酸，其杀虫效力表现出显著的差异。其中手性右旋二氯菊酸是有效体，而手性左旋二氯菊酸是无效体；对顺式和反式结构，一般而言，顺式右旋二氯菊酸效力最高，而则次之，然而对于某些特殊拟除虫菊酯反式右旋‑二氯菊酸是不可或缺的。由手性催化剂催化环丙烷化虽然可以得到R(+)二氯菊酸，但尚难达到很高的光学活性。因此研究开发方便经济的手性催化剂拆分法制造R(+)二氯菊酸也成为一个重要途径。

[0003] 目前已报道的拆分法制备反式右旋二氯菊酸的方法有1.光学活性拆分剂拆分法(《农药》1989第六期)张湘宁叙述了光学活性拆分剂D‑苯甘氨酸乙酯盐酸盐对反式消旋反式DV菊酸的拆分，得到反式右旋二氯菊酸的光学活性(纯度)达72％ee，但是此类拆分剂回收率偏低，只有84.5％，并且在重复利用时，拆分剂发生消旋化，拆分活性下降。(CN104844451A)李国江等报道了以D‑对羟基苯甘氨酸酯盐酸盐对反式消旋反式DV菊酸的拆分，得到反式右旋二氯菊酸的光学活性(纯度)达90％ee，收率为80％，拆分剂回收率在
90％左右。2.猪肝酯酶拆分法(M.Schneider et al.,Angew.Chem Int.Ed.Eg.,23:64(1984))。3.球形节杆菌(Arthobacter globiformis)及其酯酶拆分方法(光田贤等，(日)特开昭60‑244296(1985),63‑251099(1988))。猪肝酯酶拆分法，使用活力高的酶，得到了R(+)‑二氯菊酸的光学活性(纯度)达90％，但是，猪肝酯酶价格偏高，供生产使用有一定的限制，需通过酶固定化来解决。球形节秆菌酯酶拆分法，水解率18.0％时，二氯菊酸的R(+)‑反/R(+)‑顺＝88.9/11.1，但是，此菌种难以得到，而且未经诱变或基因工程改造的菌株，活力比较低。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种高活性、高选择性的手性拆分剂以实现二氯菊酸的高效拆分制备反式右旋二氯菊酸，即以手性氨基酸衍生物为拆分剂对消旋的反式二氯菊酸进行拆分高活性、高选择性制备反式右旋二氯菊酸的方法。拆分过程用到的溶剂为廉价易得的甲苯，石油醚，乙酸乙酯和水，最后以高收率、高光学纯度得到了反式右旋二氯菊酸。

[0005] 一种反式二氯菊酸拆分制备反式右旋二氯菊酸的方法，将反式二氯菊酸和手性氨基酸衍生物加入溶剂中，搅拌状态下慢慢析出二氯菊酸的铵盐，过滤得到的铵盐沉淀物经酸化得反式右旋二氯菊酸，产物反式右旋二氯菊酸的结构式为：

[0006]

[0007] 具体的工艺路线如下：

[0008]

[0009] 所述手性氨基酸衍生物具有如下结构通式：

[0010]

[0011] 其中，R1基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基。

[0012] 所述溶剂为甲苯、石油醚、乙酸乙酯或水。

[0013] 所述反式二氯菊酸与溶剂的质量比为1:1‑6；优选1:2‑5。

[0014] 手性氨基酸衍生物与溶剂的质量比为1:1‑8；优选1:1‑4。

[0015] 所述反式二氯菊酸与手性氨基酸衍生物摩尔比为1:0.1‑2；1:0.1‑1。

[0016] 反应体系温度为0‑80℃；优选0‑50℃。

[0017] 所述酸化使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等无机或有机酸。

[0018] 酸化PH值为1‑5；优选1‑3。

[0019] 本发明的有益效果：

[0020] 所用溶剂低毒，拆分剂回收率98.6％，产品光学纯度96％ee，反式右旋二氯菊酸收率大于95％。实验操作简单且反应条件温和，容易控制，工艺重复性高，容易实现工业化生产。

附图说明

[0021] 为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

[0022] 图1为反式右旋二氯菊酸的核磁共振氢谱。

[0023] 图2为反式右旋二氯菊酸的气相色谱图。

具体实施方式

[0024] 下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定。GC分析条件如下，色谱柱：Agilent Technologies,Inc.19091G‑B233 HP‑CHIRAL‑20B 30m×0.250mm 0.25Micron 30 to 240/250C流量2.5ml/min(10.631psi)温度150℃保持时间60min。反式右旋菊酸出峰时间20.34min，反式左旋菊酸出峰时间21.76min，ee值95.5％。

[0025] 以下实施例中，手性拆分剂2a‑2d加入摩尔量相同，均为0.05mol。

[0026] 实施例1

[0027]

[0028] 取D‑4‑甲氧基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(2a)11.6克，加入20毫升水溶清，加入25％氨水调节PH为9，室温搅拌10分钟，加入30克石油醚萃取，收集有机层。

[0029] 将消旋体二氯菊酸20.9克、50克石油醚加入250毫升四口瓶中，搅拌加热40℃体系溶清后，加入手性拆分剂的石油醚溶液，滴加完有固体物菊酸氨基酸盐析出，保持室温搅拌1小时后，过滤，得菊酸氨基酸盐19.4克。加入6mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，得反式右旋二氯菊酸10.0克，ee值93.8％。水层加氨水调节PH＝9后，析出固体过滤，干燥后得D‑4‑甲氧基苯甘氨酸甲酯9.34克，回收率95.6％。产物为反式右旋二氯菊酸，如图1和图2所示。

[0030] 1HNMR(400MHz,Chloroform‑d)δ5.60(d,J＝8.3Hz,1H),2.20(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.57(d,J＝5.4Hz,1H),1.28(s,3H),1.19(s,3H).

[0031] 实施例2

[0032]

[0033] 取D‑4‑甲氧基苯甘氨酸乙酯盐酸盐(2b)12.3克，加入20毫升水溶清，加入25％氨水调节PH为9，室温搅拌10分钟，加入30克甲苯萃取，收集有机层。

[0034] 将消旋体二氯菊酸20.9克、50克甲苯加入250毫升四口瓶中，室温搅拌下溶清后，加入手性拆分剂的甲苯溶液，滴加完有固体物菊酸氨基酸盐析出，保持室温搅拌1小时后，过滤，得菊酸氨基酸盐20.28克。加入6mol/L盐酸酸化，用甲苯提取，得反式右旋二氯菊酸10.1克，ee值96.0％。水层加氨水调节PH＝9后，析出固体过滤，干燥后得D‑4‑甲氧基苯甘氨酸乙酯10.15克，回收率97％。

[0035] 实施例3

[0036]

[0037] 取D‑4‑甲氧基苯甘氨酸丙酯盐酸盐(2c)12.9克，加入20毫升水溶清，加入25％氨水调节PH为9，室温搅拌10分钟，加入30克乙酸乙酯萃取，收集有机层。

[0038] 将消旋体二氯菊酸20.9克、50克乙酸乙酯加入250毫升四口瓶中，溶清后加入手性拆分剂的乙酸乙酯溶液，滴加完有固体物菊酸氨基酸盐析出，保持室温搅拌1小时后，过滤，得菊酸氨基酸盐21.2克。加入6mol/L盐酸酸化，用甲苯提取，得反式右旋二氯菊酸10.2克，ee值95.2％。水层加氨水调节PH＝9后，析出固体过滤，干燥后得D‑4‑甲氧基苯甘氨酸丙酯10.93克，回收率98％。

[0039] 实施例4

[0040]

[0041] 取D‑4‑甲氧基苯甘氨酸异丙酯盐酸盐(2d)12.9克，加入20毫升水溶清，加入25％氨水调节PH为9，室温搅拌10分钟，加入30克乙酸乙酯萃取，收集有机层。

[0042] 将消旋体二氯菊酸20.9克、50克乙酸乙酯加入250毫升四口瓶中，溶清后加入手性拆分剂的乙酸乙酯溶液，滴加完有固体物菊酸氨基酸盐析出，保持10℃搅拌1小时后，过滤，得菊酸氨基酸盐21.3克。加入6mol/L盐酸酸化，用甲苯提取，得反式右旋二氯菊酸10.3克，ee值95.7％。水层加氨水调节PH＝9后，析出固体过滤，干燥后得D‑4‑甲氧基苯甘氨酸异丙酯11.0克，回收率98.6％。