化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用

摘要

本发明公开了化合物在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用，属于化学医药技术领域。本发明还公开了式Ⅰ所示的化合物的药学上可接受的盐在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。本发明还公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防以α‑葡萄糖苷酶为靶点的糖尿病的药物中的应用。本发明的式Ⅰ所示的化合物能够显著抑制α‑葡萄糖苷酶活性，IC50值为6.11μM，可用于制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂，在抗糖尿病药物开发方面具有潜在的应用前景。

权利要求

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用；

式I： 。

2.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防以α‑葡萄糖苷酶为靶点的糖尿病的药物中的应用；

式I：  。

说明书

化合物在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用，属于化学医药技术领域。

背景技术

[0002] 糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是一类因胰岛素抵抗或分泌不足而引起的代谢性疾病。近年来，随着人们生活方式的改变，糖尿病的患病率逐年增加，给人们和社会带来了巨大的危害和沉重的经济负担。因此，如何抑制或减缓糖尿病的发生、发展显得尤为重要。

[0003] α‑葡萄糖苷酶广泛分布于小肠各段，是机体内碳水化合物消化过程中的一种关键酶，其活性与糖尿病患者的餐后血糖水平有着重要关联。大量研究证明：α‑葡萄糖苷酶通过促进肠道食物中淀粉、蔗糖、麦芽糖等碳水化合物分解成单糖，再经小肠上段上皮细胞吸收后进入血液循环，从而引起餐后血糖升高。因此，竞争性抑制α‑葡萄糖苷酶作用，可减少糖类的降解，进而降低餐后高血糖。由于该抑制剂主要影响碳水化合物的消化和分解，单独使用通常不会发生低血糖，非常适合以碳水化合物为主食的中国患者。目前，国内上市的α‑葡萄糖苷酶抑制剂主要是阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。然而，上述药物为糖类结构的α‑葡萄糖苷酶抑制剂，易导致患者腹胀、腹泻和腹痛等胃肠道功能紊乱。因此，研究更加安全、有效的非糖类结构的α‑葡萄糖苷酶抑制剂具有重要意义。

发明内容

[0004] 针对上述现有技术，本发明通过对SPECS化合物库进行虚拟筛选并通过体外活性评价，发现式Ⅰ所示的化合物（SPECS化合物库编号：AO‑022/43455572）对α‑葡萄糖苷酶具有显著抑制作用，在抗糖尿病药物开发方面具有潜在的应用前景。

[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：

[0006] 式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。

[0007] 式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防以α‑葡萄糖苷酶为靶点的糖尿病的药物中的应用。

[0008] 所述式Ⅰ所示的化合物的名称为：2‑(1,2,3,4‑四氢异喹啉‑2‑基)‑N‑(4,7,7‑三甲基‑5‑氧亚基‑5,6,7,8‑四氢喹唑啉‑2‑基)乙酰胺。

[0009] 式I： 。

[0010] 进一步地，具体应用时，可以将式Ⅰ所示的化合物与药学上可接受的载体制成药物组合物。所述药学上可接受的载体可选自载剂、稀释剂、赋形剂中的任意一种或两种以上。

[0011] 本发明的式Ⅰ所示的化合物，经实验研究，其能够显著抑制α‑葡萄糖苷酶活性，IC50值为6.11μM，可作为α‑葡萄糖苷酶抑制剂进行应用，可用于制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂，可用于预防和/或治疗与α‑葡萄糖苷酶相关的疾病，可用于制备预防和/或治疗与α‑葡萄糖苷酶相关的疾病的药物。

[0012] 本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。

附图说明

[0013] 图1：式I所示的化合物对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性示意图。

[0014] 图2：1‑脱氧野尻霉素对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性示意图。

[0015] 图3：阿卡波糖对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性示意图。

具体实施方式

[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

[0017] 下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。

[0018] 本发明的式Ⅰ所示的化合物，购自Specs公司，网站链接https://specs.net/index.php，化合物编号：AO‑022/43455572。

[0019] α‑葡萄糖苷酶购自Sigma。

[0020] 作为底物的对硝基苯基‑α‑D‑葡萄糖苷（PNPG）购自Aladdin。

[0021] 配置缓冲液以及猝灭剂所需要的钠盐、磷酸盐均购自上海麦克林生化科技有限公司。

[0022] 实施例1  式Ⅰ所示的化合物对α‑葡萄糖苷酶活性的影响

[0023] 本发明通过虚拟筛选及活性研究，发现式Ⅰ所示的化合物能有效抑制α‑葡萄糖苷酶活性，且体外活性明显优于对照组药物（阿卡波糖、1‑脱氧野尻霉素），可作为非糖类α‑葡萄糖苷酶抑制剂。

[0024] α‑糖苷酶抑制活性的测定，方法如下：96孔板每孔加入99 μL的PBS磷酸缓冲液(pH＝6.8)，然后将20 mmol的1 μL待测化合物溶液或空白对照加入到对应的孔中，随后加入25 μL的α‑糖苷酶溶液，置于37℃摇床孵育15 min。加入25 μL的PNPG溶液，再置于37℃摇床孵育15 min，随后加入50 μL的0.2 M碳酸钠溶液，酶标仪测定405 nm处的吸光度，计算待测化合物对α‑糖苷酶的抑制率。然后将该化合物配置出10种不同的梯度浓度进行再一次测定，根据抑制曲线求得化合物的IC50值（抑制酶活力50%时的抑制剂浓度），实验结果如表1、图1所示。同时，以1‑脱氧野尻霉素、阿卡波糖作为对照，结果如图2、图3所示。

[0025]

[0026] 实验结果表明，化合物Ⅰ对α‑葡萄糖苷酶具有显著抑制作用，IC50值为6.11μM，其对α‑葡萄糖苷酶的抑制活性均强于阳性对照药物1‑脱氧野尻霉素（IC50值为76.91μM）和阿卡波糖（IC50值为454.4μM）。

[0027] 给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。