一种生物降解聚酯弹性体材料及其制备方法

摘要

本发明涉及一种生物降解聚酯弹性体材料及其制备方法，以含癸二酸、丙三醇、柠檬酸与L‑半胱氨酸单体通过熔融缩合聚合获得。本发明提供的聚酯弹性材料除具有良好的弹性、生物相容性和生物降解性外，其分子链上还同时富含活泼的反应性官能团羧基和巯基，便于进行功能化修饰，在不同生物医学应用领域都有应用前景。

权利要求

1.一种如下结构所示的聚酯弹性体材料，

其中n ≥ 1，R = H或‑COCH2‑或‑CH2‑。

2.根据权利要求1所示聚酯弹性体材料，其特征在于，所述聚酯弹性体以包含癸二酸、丙三醇、柠檬酸、L‑半胱氨酸的原料，通过熔融缩合反应获得。

3.一种权利要求1所述聚酯弹性体材料的制备方法，包括：将癸二酸、丙三醇、柠檬酸、L‑半胱氨酸混合，保护气体下熔融，常压条件下进行酯化反应，然后真空条件下进行反应，得到预聚物，固化，得到聚酯弹性体材料。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述癸二酸与丙三醇的摩尔比为1:0.4‑

1；癸二酸与柠檬酸的摩尔比为1：0.001‑0.6；癸二酸与L‑半胱氨酸的摩尔比1:0.001‑0.5。

5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述保护气体下熔融温度为120‑200℃；

保护气体为氮气、氩气、氦气中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述熔融后加入催化剂；所述催化剂为辛酸亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡/对甲苯磺酸、氯化亚锡/对甲苯磺酸中一种。

7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为120‑200℃，时间为0.01‑20h。

8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述真空条件下反应为：反应温度为

100‑220℃，反应体系的真空度为0.1‑6000 Pa，反应时间为0.5‑50h；所述预聚物进行纯化。

9.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述固化为：温度为50‑180℃，固化过程的真空度为0.1‑6000 Pa，固化时间为4‑200h。

说明书

一种生物降解聚酯弹性体材料及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于聚酯材料技术领域，特别涉及一种生物降解聚酯弹性体材料及其制备方法。

背景技术

[0002] 生物降解聚酯材料是生物降解合成高分子材料中最重要的一类材料，由于具有良好的生物降解性，受到人们越来越多的关注并被广泛用于各种生物医学应用中。已有的生物降解聚酯材料主要包括两大类，热塑性的和热固性的。一般来说，热塑性的聚酯具有较好的力学强度，但弹性较差、降解较慢，如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)以及它们的共聚物等，而热固性的聚酯具有更好的弹性和降解性，如聚癸二酸丙三醇酯(PGS)等。人体组织大部分为软组织，并处于一定的动态环境中，像心肌、血管、皮肤及各器官等，当植入物用于这些部位时，选择弹性更好的材料构建植入物将更有利于植入物与人体组织相适配。此外，如果植入物具有一定的生物活性，将更有利于其与体内微环境发生有益的相互作用，有利于其更好地发挥作用或促进组织的修复。然而，目前已有的生物降解聚酯弹性材料主要是作为结构性材料使用，为各种组织工程支架或医学应用器件提供力学支撑，保持其结构完整性或力学匹配需求，这些材料本身多为化学惰性的，其分子链上缺乏反应性官能团。例如，PLA、PGA及PCL等的分子链是由酯键和脂肪链组成，无额外的官能团，而PGS的分子链上虽然附带很多‑OH，但‑OH活性较低，在常温条件下难于进行进一步的反应。总之，已有的生物降解聚酯材料因其分子链上缺乏反应性官能团，一般难于进行直接的生物活性修饰。要对这些材料、支架或器件进行功能性修饰，需要对材料进行表面改性或共混改性，如通过等离子体或化学试剂处理使材料表面产生一些反应性官能团，或与具有生物活性的生物大分子共混等。这无疑增加了应用的复杂性，而且多数情况下这些方法常有一些限制条件，无法灵活采用，为实际应用的实施增加了困难。因此，开发具有反应性官能团的生物降解聚酯弹性材料有助于组织工程支架或医学器件的灵活功能化，对于促进生物医学领域中诸多方面的发展和进步有重要意义。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种生物降解聚酯弹性体材料及其制备方法，本发明聚酯弹性材料具有良好的弹性、生物相容性和生物降解性，可以作为一种结构性材料使用，并且其分子链上同时富含羧基和巯基，也可作为一种功能性生物降解聚酯弹性体材料。

[0004] 本发明的一种如下结构所示的聚酯弹性体材料，

[0005]

[0006] 其中n≥1，R＝H或‑COCH2‑或‑CH2‑。

[0007] 所述聚酯弹性体以包含癸二酸、丙三醇、柠檬酸、L‑半胱氨酸的原料，通过熔融缩合反应获得。

[0008] 本发明提供一种聚酯弹性体材料的制备方法，包括：

[0009] 单体熔融：将癸二酸、丙三醇、柠檬酸、L‑半胱氨酸混合，保护气体下搅拌直到单体熔融，反应体系成为澄清透明的液体；

[0010] 酯化反应：常压条件下，反应体系搅拌进行酯化反应；

[0011] 预聚：将反应压力降低，保持一定真空度条件下，反应体系继续搅拌反应一定时间进行缩合聚合，得到具有一定分子量的枝化的预聚物；

[0012] 预聚物的固化：将纯化或未纯化的预聚物在一定温度、一定压力下，继续反应一定时间，即得到具有一定弹性的聚酯弹性体材料。

[0013] 上述制备方法的优选方式如下：

[0014] 所述癸二酸与丙三醇的摩尔比为1:0.4‑1；癸二酸与柠檬酸的摩尔比为1：0.001‑0.6；癸二酸与L‑半胱氨酸的摩尔比1:0.001‑0.5。

[0015] 所述保护气体下熔融温度为120‑200℃；保护气体为氮气、氩气、氦气等气体。

[0016] 进一步优选地，所述熔融温度为130‑180℃。

[0017] 所述熔融后加入或不加催化剂；所述催化剂为辛酸亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡/对甲苯磺酸、氯化亚锡/对甲苯磺酸中一种。

[0018] 所述酯化反应的温度为120‑200℃，时间为0.01‑20h。

[0019] 进一步优选地，所述酯化反应的温度为120‑160℃，反应时间为0.01‑20小时。

[0020] 所述真空条件下反应为：反应温度为100‑220℃，反应体系的真空度为0.1‑6000Pa，反应时间为0.5‑50h；所述预聚物进行纯化。

[0021] 进一步优选地，所述真空条件下反应的温度为100‑180℃，反应体系的真空度为0.1‑6000Pa，反应时间为0.5‑50小时。

[0022] 所述预聚物纯化的步骤为：将预聚物溶于某溶剂中，然后将聚合物溶液滴入去离子水中沉淀出来，收集沉淀即为纯化后的预聚物；其中溶解预聚物的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈等中的一种或多种。

[0023] 优选地，所述预聚物进行纯化的次数为0‑5次。

[0024] 所述固化为：温度为50‑180℃，固化过程的真空度为0.1‑6000Pa，固化时间为4‑200h。

[0025] 本发明的一种所述聚酯弹性体材料的应用，如将PGSCC与其它天然或人工合成材料复合使用，从而使所得复合体系具有反应性官能团羧基和巯基，便于进行功能化修饰。更具体地，例如将PGSCC与PLLA复合使用，通过静电纺丝技术得到纤维表面附带羧基和巯基的复合纳米纤维膜，利用羧基和巯基的反应活性，在纤维表面接枝一些生物活性分子如细胞因子、药物等，同时因为PGSCC的引入改善了复合纤维膜的力学性能如弹性、模量等，从而使所得复合纳米纤维膜更适用于硬脑膜修复、伤口愈合、组织再生等。

[0026] 本发明中具体为癸二酸、丙三醇、柠檬酸和L‑半胱氨酸四种单体熔融，在有催化剂或无催化剂作用下，先进行酯化，然后熔融缩聚形成枝化的高分子预聚物，预聚物再继续固化可形成具有一定弹性的交联聚酯弹性体，命名为聚(癸二酸‑柠檬酸‑L‑半胱氨酸‑丙三醇)酯(英文缩写PGSCC)。本发明的聚酯弹性材料具有良好的生物相容性、生物降解性和力学弹性，且其分子链上同时富含反应性的官能团羧基和巯基，便于进行功能性修饰，是一种兼具结构性与功能性的生物降解聚酯弹性材料。

[0027] 有益效果

[0028] (1)本发明采用的反应单体均为体内的代谢产物或代谢中间体，生物安全性良好。

[0029] (2)所得聚酯弹性材料具有良好的弹性、生物相容性和生物降解性。

[0030] (3)所得聚酯弹性材料的分子链上富含反应性的羧基和巯基，即同时具有两种活性官能团，便于进行功能化修饰，可作为一种功能性弹性材料使用。

附图说明

[0031] 图1是实施例1所得材料的红外光谱图(FTIR)；1732cm‑1处是酯C＝O的吸收峰，‑11716cm 处是羧基C＝O的吸收峰，与PGS相比，PGSCC谱图上多出了羧基C＝O的吸收峰，说明PGSCC的分子链上富含羧基(‑COOH)。

[0032] 图2是实施例1所得材料的核磁共振氢谱(1H‑NMR)；PGSCC谱图上δ1.06ppm处的峰归属于巯基氢(‑CH2‑SH)，说明PGSCC的分子链上富含巯基(‑SH)。

[0033] 图3是实施例2所得材料的单轴拉伸应力‑应变曲线图；测试温度为室温，拉伸速率为20mm/min。

[0034] 图4是实施例2所得材料的循环拉伸应力‑应变曲线图；测试温度为室温，拉伸速率为10mm/min，应变范围为5‑50％，循环次数为10次，循环之间停留时间为0s。

[0035] 图5是实施例3所得两种纳米纤维的荧光显微图。

[0036] 图6是实施例2所得PGSCC支持细胞增殖的实验结果。具体为小鼠成纤维细胞(NIH 3T3)在该材料表面随时间增加而逐渐增殖的实验结果，测试方法为CCK‑8法。

[0037] 图7是实施例2所得PGSCC的体外降解实验结果；其中(a)为随孵育时间增加，样品的质量损失结果；b为随孵育时间增加，样品浸泡液的pH变化结果。

具体实施方式

[0038] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[0039] 实施例1

[0040] (1)将0.12mol癸二酸(国药，AR)、0.08mol丙三醇(国药，AR)、0.006mol柠檬酸(国药，AR)与0.012mol L‑半胱氨酸(国药，AR)一起加入250ml两口烧瓶中，160℃、氮气保护下搅拌0.5h，单体完全熔融，体系形成澄清透明的液体；

[0041] 温度降至140℃，搅拌反应4h；

[0042] (3)140℃，将压力降至3325Pa，搅拌反应12h，得到预聚物；(4)加入100ml乙醇将预聚物溶解，然后逐滴加入400ml去离子水中，收集沉淀，干燥后得到纯化的预聚物。(5)将预聚物在100Pa、80℃条件下固化60h，得到固化的聚酯弹性体(PGSCC)。

[0043] 实施例2

[0044] (1)将0.12mol癸二酸(国药，AR)、0.08mol丙三醇(国药，AR)、0.03mol柠檬酸(国药，AR)与0.015mol L‑半胱氨酸(国药，AR)一起加入250ml两口烧瓶中，160℃、氮气保护下搅拌0.5h，单体完全熔融，体系形成澄清透明的液体；

[0045] (2)温度降至140℃，搅拌反应2h；

[0046] (3)140℃，将压力降至3325Pa，搅拌反应8h，得到预聚物；

[0047] (4)加入100ml乙醇将预聚物溶解，然后逐滴加入400ml去离子水中，收集沉淀，干燥后得到纯化的预聚物，用GPC测其分子量，为Mn＝3467(PDI＝16.58)；

[0048] (5)将预聚物在100Pa、80℃条件下固化24h，得到固化的聚酯弹性体(PGSCC)。

[0049] 对所得材料PGSCC与对比材料PGS进行单轴拉伸测试。样品为长20mm/宽5mm/厚1mm的长方条，测试温度为室温，拉伸速率为20mm/min，夹具间距为10mm，如图3所示，结果表明PGSCC的应力‑应变曲线图类似于典型的硫化橡胶的应力‑应变图，说明其在室温下处于高弹态，有较好的弹性，由图所示PGSCC的拉伸强度为0.3‑0.5MPa，弹性模量<0.5MPa，断裂伸长率>180％。

[0050] 对所得材料PGSCC与对比材料PGS进行循环拉伸测试。样品为长20mm/宽5mm/厚1mm的长方条，测试温度为室温，拉伸速率为10mm/min，应变范围为5‑50％，循环次数为10次，循环之间停留时间为0s，夹具间距为10mm。如图4所示，结果表明PGSCC在5‑50％应变范围内有良好的弹性，可进行循环拉伸，循环拉伸曲线上无滞后环，循环拉伸10次后的拉伸曲线与初始曲线几乎完全重合。

[0051] 对所得PGSCC材料进行细胞相容性评价，测试方法为CCK‑8法。取小鼠成纤维细胞4 2
(NIH3T3)，以1.0*10/cm数量种植于材料表面，于37℃细胞培养箱中孵育，在接种细胞后的第1、3和5天，弃去培养液，PBS洗2次，加入CCK‑8测试液，37℃孵育2h，取100μl测试液测其在
450nm处的吸光度，吸光度越大说明细胞数量越多，如图6所示，结果表明PGSCC可以支持细胞生长，具有良好的细胞相容性。

[0052] 对所得PGSCC材料进行体外降解性评价，测试方法为PBS溶液浸泡法。将PGSCC圆片样品(直径8mm，厚度1mm)置于PBS(pH＝7.4，5ml)溶液中，于37℃和100rpm条件下摇晃至一定时间，取出样品，洗净干燥后测其质量损失与浸泡液的pH，如图7所示，结果表面，PGSCC在体外条件下可以发生降解，随孵育时间增加，PGSCC样品的质量不断减少，其浸泡液的pH逐渐变小。

[0053] 实施例3

[0054] (1)将实施例2得到的PGSCC预聚物与聚左旋乳酸(PLLA，济南岱罡，η＝1.6gl/g)等质量比溶于六氟异丙醇(达瑞化学，纯度≥97％)中配制纺丝液，如PLLA(1g)+PGSCC(1g)+六氟异丙醇(10ml)，工艺参数下(10kV电压，1ml/h推进速率，接收距离15cm通过静电纺丝技术得到PGSCC/PLLA的复合纳米纤维，然后对纳米纤维进行固化，固化条件同实施例2所述，为100Pa、80℃条件下固化60h；

[0055] (2)以同样方法及纺丝参数得到纯PLLA的纳米纤维；

[0056] (3)以带氨基的Rhodamine B与带马来酰亚胺的FITC分别处理同一个PLLA/PGSCC复合纳米纤维样品，使其同时被两种荧光染料修饰；PLLA纳米纤维也经过同样处理；

[0057] (4)将PLLA/PGSCC与PLLA两种纳米纤维样品在荧光显微镜下观察，分别在蓝光和绿光激发下观察两种纤维，如图5所示，可知在经过两种荧光染料的相同处理后，PLLA/PGSCC纳米纤维在蓝光激发下呈绿色，在绿光激发下呈红色；而PLLA纳米纤维无论在蓝光还是绿光激发下都不显色，无法被观察到。

[0058] 对比例1

[0059] (1)将0.1mol癸二酸(国药，AR)与0.1mol丙三醇(国药，AR)一起加入250ml两口烧瓶中，140℃、氮气保护下搅拌0.5h，单体完全熔融，体系形成澄清透明的液体；

[0060] (2)温度降至120℃，搅拌反应24h；

[0061] (3)120℃，将压力降至3325Pa，搅拌反应48h，得到预聚物；

[0062] (4)将预聚物在100Pa、120℃条件下固化60h，得到固化的聚酯弹性体(PGS)。