本发明涉及药物合成技术领域，公开了立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；化合物3经还原剂得到化合物4；第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；化合物5经还原剂还原、酸化剂酸化得到化合物6。本发明的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产。
1.立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；
(2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；
(4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；
(5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6；
步骤(2)所使用的缩合剂为CDI或EDCI；有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；
步骤(4)中，第一阶段，所使用的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，第一催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的混合试剂；第二阶段，第二催化剂为碘化亚铜；
步骤(5)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为六水氯化镍；酸化剂为盐酸。
2.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、正丁基锂和碘的摩尔比为1.0:2.0～3.0:1.0～1.5。
3.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
4.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2、缩合剂、甲基甲氧基胺盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0:1.0～1.3:
5.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
6.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
7.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物3与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
8.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，第一阶段，化合物4、碱、钯试剂、铜试剂、膦试剂、三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0:2.0～2.5:0.02～0.05:0.1～0.15:0.04～0.1:1.2～1.5；第二阶段，化合物4、铜试剂、氨水的摩尔比为1.0:0.05～0.1:2.0～3.0。
9.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，第一阶段，化合物4与反应溶剂的体积比为1.0:8.0；第二阶段，化合物4与反应溶剂的体积比为1.0:7.0。
10.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物5、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1.0:2.5～3.0:1.0～1.5。
11.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物5与反应溶剂的体积比为1:10.0。
12.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)所使用的反应溶剂为四氢呋喃；
步骤(3)所使用的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；
步骤(4)中，第一阶段所使用的反应溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；第二阶段所使用的反应溶剂为乙醇；
13.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加正丁基锂时的反应温度是‑80～‑70℃，滴加碘时的反应溶剂的反应温度是‑80～‑70℃。
14.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，加入缩合剂的反应温度是20～25℃，滴加有机碱的反应温度是20～25℃。
15.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，滴加还原剂的反应温度是‑80～‑70℃。
16.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，第一阶段，反应温度是30～40℃，第二阶段，反应温度是65～70℃。
17.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，加入还原剂的反应温度是0～10℃。
立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合
成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法。
背景技术
[0002] 干眼症也称为干燥性角膜结膜炎,是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。干眼症是一种慢性、并且通常是进行性病症。根据其原因和严重程度，干眼症有时并不能完全治愈。但在大多数情况下，干眼症的疾病管理可以很成功，通过施以适当的治疗手段，可以明显改善眼睛舒适度、缓解干眼症状、并且有时甚至可以获得更清晰的视力。
[0003] 立他司特(Lifitegrast)是英国Shire制药公司原研，用于干眼病的体征和症状的治疗，商品名：Xiidra。美国FDA于2016年7月11日批准Shire公司的Lifitegrast滴眼液上市，是FDA批准的首个治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原拮抗剂类新药，每日使用2次，每次相隔大约12小时。
[0004] 立他司特由三个片段组成，其中一个关键片段就是5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐，其结构式如下所示，
[0005]
[0006] 到目前为止，文献报道的合成5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的方法主要有以下几类：
[0007] 方法一是以3,5‑二氯苯甲醛为原料，与2‑氯乙胺盐酸盐缩合后再经氰基硼氢化钠还原，然后在三氯化铝存在下关环得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案虽然步骤简短，但是第二步反应温度高达185℃，一般的设备无法使用，只能用特殊的高温釜，不适合放大生产(ACS Medicinal Chemistry Letters 2012,3(3),203‑206)。
[0008]
[0009] 方法二是以2,4‑二氯苯乙腈为原料，用镍催化氢化得到2,4‑二氯苯乙胺，再经乙酸酐乙酰化，在硫酸、醋酸存在下与多聚甲醛关环得到乙酰基保护的5,7‑二氯四氢异喹啉，最后经盐酸水解得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案有个问题，第一步氢化还原氰基反应属于高危反应，容易出安全事故，生产上有较高的安全风险(专利公开号为CN111057003A)。
[0010]
[0011] 方法三是以3,5‑二氯苯甲醛为原料，与2‑氨基乙醛缩二甲醇缩合得到席弗碱，在硫酸中关环得到5,7‑二氯异喹啉，再用二氧化铂氢化得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该路线的问题是第二步反应温度为140℃，温度较高，不利用放大生产，而且反应溶剂是浓硫酸，高温下非常危险。第三步是氢化反应属于高危反应，有较大的安全隐患，(Journal of Medicinal Chemistry 1980,23(5),506‑511)。
[0012]
[0013] 综合来说，目前合成5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的方法存在着一定的局限性，大批量生产安全风险较高。
发明内容
[0014] <本发明解决的技术问题>
[0015] 当前的5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法不适合放大生产、生产存在安全风险的问题。
[0016] <本发明采用的技术方案>
[0017] 针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，该合成方法原料易得，不存在高危反应，条件温和，收率较高，适合于工业生产。
[0018] 具体内容如下：
[0019] 立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0020]
[0021] (1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；
[0022] (2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；
[0023] (3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；
[0024] (4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；
[0025] (5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6。
[0026] <本发明采用的技术机理>
[0027] 通过采用Sonogashira反应，在第一催化剂的作用下在苯环上引入炔基，然后在第二催化剂的作用下关环成异喹啉，最后经还原剂还原得到四氢异喹啉结构。
[0028] <本发明的有益效果>
[0029] 本发明的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
附图说明
[0030] 图1为实施例8中化合物6的谱图。
具体实施方式
[0031] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0032] 立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0033]
[0034] (1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；
[0035] (2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；
[0036] (3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；
[0037] (4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；
[0038] (5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6。
[0039] 步骤(2)所使用的缩合剂为CDI或EDCI；有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；
[0040] 和/或，步骤(3)所使用的还原剂为二异丁基氢化铝；
[0041] 和/或，步骤(4)中，第一阶段，所使用的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，第一催化剂为包括钯试剂、铜试剂、膦试剂的混合试剂；第二阶段，第二催化剂为铜试剂；
[0042] 和/或，步骤(5)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为六水氯化镍；酸化剂为盐酸。
[0043] 本发明中，步骤(1)中，化合物1、正丁基锂和碘的摩尔比为1.0:2.0～3.0:1.0～1.5。
[0044] 和/或，步骤(1)中，化合物1与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0045] 本发明中，步骤(2)中，化合物2、缩合剂、甲基甲氧基胺盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.3:1.2～2.5；
[0046] 和/或，步骤(2)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0047] 本发明中，步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
[0048] 和/或，步骤(3)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0049] 本发明中，步骤(4)中，第一阶段，化合物4、碱、钯试剂、铜试剂、膦试剂、三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0:2.0～2.5:0.02～0.05:0.1～0.15：0.04～0.1:1.2～1.5；第二阶段，化合物4、第二催化剂、氨水的摩尔比为1.0:0.05～0.1:2.0～3.0；
[0050] 和/或，步骤(4)中，第一阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0；第二阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:7.0。
[0051] 本发明中，步骤(5)中，化合物5、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1.0:2.5～3.0:1.0～1.5。
[0052] 和/或，步骤(5)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1:10.0。
[0053] 本发明中，步骤(1)所使用的反应溶剂为四氢呋喃；
[0054] 和/或，步骤(2)所使用的反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；
[0055] 和/或，步骤(3)所使用的反应溶剂为二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃；
[0056] 和/或，步骤(4)中，第一阶段所使用的反应溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；第二阶段所使用的反应溶剂为乙醇；
[0057] 和/或，步骤(5)所使用的反应溶剂为甲醇。
[0058] 本发明中，步骤(1)中，滴加正丁基锂时的反应温度是‑80～‑70℃，滴加碘时的反应溶剂的反应温度是‑80～‑70℃；
[0059] 和/或，步骤(2)中，加入缩合剂的反应温度是20～25℃，滴加有机碱的反应温度是20～25℃；
[0060] 和/或，步骤(3)中，滴加还原剂的反应温度是‑80～‑70℃；
[0061] 和/或，步骤(4)中，第一阶段，反应温度是30～40℃，第二阶段，反应温度是65～70℃；
[0062] 和/或，步骤(5)中，加入还原剂的反应温度是0～10℃。
[0063] <实施例>
[0064] 本发明采用的合成方法的反应路线，如下所示：
[0065]
[0066] 实施例1‑‑化合物2的制备
[0067]
[0068] 向化合物1(100.0g,0.524mol,1.0eq)加入四氢呋喃(800mL)中。氮气保护下，降温至‑80～‑70℃，滴加2.5M丁基锂(0.524mL,1.31mol,2.5eq)，控温‑80～‑70℃。滴毕，保温反应1h。将碘(146.2g,0.576mol,1.1eq)溶于四氢呋喃(500mL)中滴入，控温‑80～‑70℃。滴毕，保温1h，再缓慢升至‑30℃。将反应液缓慢淬灭至20％柠檬酸(800mL)中，用乙酸乙酯(600mL x2)萃取。有机相合并，分别用5％亚硫酸氢钠(500mL)，饱和食盐水(500mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物2(122.9g,0.388mol)，收率74％。
[0069] 实施例2‑‑化合物3的制备一
[0070]
[0071] 向化合物2(110g,0.347mol,1.0eq)的四氢呋喃(880mL)溶液中，氮气保护下分批加入CDI(61.9g,0.382mol,1.1eq)，在20‑25℃搅拌2h。加入N‑甲基甲氧基胺盐酸盐(37.1g,0.382mol,1.1eq)，滴加二异丙基乙基胺(58.2g,0.451mol,1.3eq)，控温20～25℃，滴毕，搅拌12h。加入水(880mL)，用浓盐酸调节pH至4～5，用乙酸乙酯(550mLx2)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(550mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物3(113.4g,0.316mol)，收率91％。
[0072] 实施例3‑‑化合物3的制备二
[0073]
[0074] 向化合物2(110g,0.347mol,1.0eq)的二氯甲烷(880mL)溶液中，氮气保护下分批加入EDCI(86.5g,0.451mol,1.3eq)，在20‑25℃分批加入N‑甲基甲氧基胺盐酸盐(44.0g,0.451mol,1.3eq)，滴加三乙胺(87.6g,0.868mol,2.5eq)，控温20～25℃，滴毕，搅拌12h。加入水(880mL)，用浓盐酸调节pH至4～5，分液，水相用二氯甲烷(550mLx2)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(550mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物3(107.3g,0.298mol)，收率86％。
[0075] 实施例4‑‑化合物4的制备一
[0076]
[0077] 将化合物3(100g,0.278mol,1.0eq)溶于二氯甲烷(800mL)中，氮气保护降温至‑80～‑70℃。滴加1.0M DIBAL‑H(361mL,0.361mol,1.3eq)，控温‑80～‑70℃，滴毕保温2h。将反应液缓慢淬灭至饱和氯化铵(800mL)中，控温小于5℃。经硅藻土过滤，分液。水相用二氯甲烷(500mL x2)萃取，有机相合并后分别用10％柠檬酸(800mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物4(69.5g,0.231mol)，收率83％。
[0078] 实施例5‑‑化合物4的制备二
[0079]
[0080] 将化合物3(100g,0.278mol,1.0eq)溶于甲苯(800mL)中，氮气保护降温至‑80～‑70℃。滴加1.0M DIBAL‑H(361mL,0.361mol,1.3eq)，控温‑80～‑70℃，滴毕保温2h。将反应液缓慢淬灭至饱和氯化铵(800mL)中，控温小于5℃。经硅藻土过滤，分液。水相用甲苯(500mL x2)萃取，有机相合并后分别用10％柠檬酸(800mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤。有机相浓缩得到化合物4(62.7g,0.209mol)，收率75％。
[0081] 实施例6‑‑化合物5的制备一
[0082]
[0083] 分别将化合物4(60g,0.199mol,1.0eq)，三乙胺(40.2g,0.398mol,2.0eq)，碘化亚铜(3.8g,0.02mol,0.1eq)，三苯基膦(2.1g,0.008mol,0.04eq)和二氯甲烷(600mL)加入反应瓶中。氮气置换后加入二(三苯基膦)二氯化钯(2.8g,0.004mol,0.02eq)，滴加三甲基硅乙炔(27.5g,0.28mol,1.4eq)，控温30‑40℃。滴毕，保温反应12h。降温至20‑25℃，加入水(240mL)，用1N HCl调节pH至6‑7，分液。有机相浓缩至干。加入乙醇(420mL)，碘化亚铜(1.9g,0.01mol,0.05eq)，28％氨水(50.0g,0.4mol,2.0eq)。升温至65～70℃反应8小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(120mL)和正庚烷(480mL)，分别用1N HCl(200mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机相垫硅胶过滤，滤液浓缩得到化合物5(28.1g,0.142mol)，收率71％。
[0084] 实施例7‑‑化合物5的制备二
[0085]
[0086] 分别将化合物4(60g,0.199mol,1.0eq)，二异丙基乙基胺(51.3g,0.398mol,2.0eq)，碘化亚铜(3.8g,0.02mol,0.1eq)，三苯基膦(2.1g,0.008mol,0.04eq)和二氯乙烷(600mL)加入反应瓶中。氮气置换后加入二(三苯基膦)二氯化钯(2.8g,0.004mol,0.02eq)，滴加三甲基硅乙炔(27.5g,0.28mol,1.4eq)，控温30‑40℃。滴毕，保温反应12h。降温至20‑
25℃，加入水(240mL)，用1N HCl调节pH至6‑7，分液。有机相浓缩至干。加入乙醇(420mL)，碘化亚铜(1.9g,0.01mol,0.05eq)，28％氨水(50.0g,0.4mol,2.0eq)。升温至65～70℃反应8小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(120mL)和正庚烷(480mL)，分别用1N HCl(200mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机相垫硅胶过滤，滤液浓缩得到化合物5(27.2g,0.137mol)，收率69％。
[0087] 实施例8‑‑化合物6的制备一
[0088]
[0089] 反应瓶加入化合物5(20g,0.10mol,1.0eq)，六水氯化镍(23.7g,0.10mol,1.0eq)，甲醇(200mL)。氮气保护下，分批加入硼氢化钠(9.5g,0.25mol,2.5eq)，控温0‑10℃，加毕，升温至20‑30℃保温反应8h。将反应液缓慢淬灭至水(200mL)中。减压浓缩，残余液加入10％氢氧化钠(250mL)，用二氯甲烷(100mL x3)萃取。有机相合并，通过硅藻土过滤，滤液浓缩至剩余100mL，滴加浓盐酸(20mL)，控温0‑10℃，搅拌2h。过滤，干燥得到化合物6(20.3g,0.085mol)，收率85％。HNMR(400MHz,DMSO‑d6):9.81(s,2H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),4.27(s,2H),3.41(s,2H),2.95(s,2H).
[0090] 实施例9‑‑化合物6的制备二
[0091]
[0092] 反应瓶加入化合物5(20g,0.10mol,1.0eq)，六水氯化镍(23.7g,0.10mol,1.0eq)，甲醇(200mL)。氮气保护下，分批加入硼氢化钾(13.5g,0.25mol,2.5eq)，控温0‑10℃，加毕，升温至20‑30℃保温反应8h。将反应液缓慢淬灭至水(200mL)中。减压浓缩，残余液加入10％氢氧化钠(250mL)，用二氯甲烷(100mL x3)萃取。有机相合并，通过硅藻土过滤，滤液浓缩至剩余100mL，滴加浓盐酸(20mL)，控温0‑10℃，搅拌2h。过滤，干燥得到化合物6(18.8g,0.079mol)，收率79％。HNMR(400MHz,DMSO‑d6):9.81(s,2H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),4.27(s,2H),3.41(s,2H),2.95(s,2H).
[0093] 化合物6的谱图见图1。
[0094] 综上所示，本发明公开的立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
[0095] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
