一种利伐沙班制剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班制剂及其制备方法。所述利伐沙班制剂包括利伐沙班、纤维素、药学上可接受的辅料。本发明通过制备成包合物中间体，解决了利伐沙班难溶的问题，通过筛选包合材料，提高了利伐沙班包合物的载药量和包封率，提供了一种稳定性高、溶出度高的利伐沙班制剂。

权利要求

1.一种利伐沙班制剂，其特征在于，包括利伐沙班、纤维素、药学上可接受的辅料；

所述的利伐沙班制剂的方法，包括以下步骤：

（1）取利伐沙班溶于适量二甲基亚砜，边搅拌边注入0‑10℃的纤维素饱和溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为3.0‑4.0，0‑10℃下搅拌2‑3h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物；

（2）取步骤（1）所得包合物，加入药学上可接受的辅料，根据制剂类型需要制备即可；

所述纤维素选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种；

所述利伐沙班与纤维素的重量份比为1：3‑10。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述纤维素为甲基纤维素。

3.根据权利要求2所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述甲基纤维素的平均分子量范围为10000 50000Da。

~

4.根据权利要求1所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述利伐沙班与纤维素的重量份比优选为1:5.7。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、矫味剂。

6.根据权利要求1所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇中的多种。

7.根据权利要求6所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述填充剂为淀粉和木糖醇。

8.根据权利要求1所述的利伐沙班制剂，其特征在于，所述制剂类型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释制剂。

说明书

一种利伐沙班制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 利伐沙班，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。

[0003] 利伐沙班为脂溶性药物，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5‑7mg/L，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。因此，对于难溶性药物而言，常用的改善药物溶出的方法有：固体分散体、环糊精包合、药物微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、制备脂质体等。

[0004] 中国专利CN106860407A公开了一种利伐沙班片，采用环糊精包合技术，将利伐沙班、羟丙基倍他环糊精溶解在乙酸乙酯中，加入脱氧胆酸作为载体，抑制药物结晶，将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂混合压片而成。虽然提高了溶出度，但是仍存在乙酸乙酯残留，安全性不能保证。

[0005] 中国专利CN112402384A公开了一种利伐沙班片及其制备方法，通过在利伐沙班中加入海藻酸，同时采用干法制粒工艺进行制粒再进行压片，从而提高利伐沙班片的溶出速度。但是，由于海藻酸添加量过少会导致难溶性药物无法湿润完全，从而使利伐沙班溶出度较低，而海藻酸添加量过多又会导致溶胀后容易形成凝胶化，从而使利伐沙班溶出过慢，因此，海藻酸的添加量不易控制，会造成含量均匀度、溶出度均一性较低等缺陷。

发明内容

[0006] 为克服现有技术的不足，本发明在现有技术的基础上，筛选纤维素作为包合材料，利用包合技术，提供了一种溶出度高、稳定性高的利伐沙班制剂。

[0007] 具体而言，本发明的技术方案如下：

[0008] 本发明提供了一种利伐沙班制剂，包括利伐沙班、纤维素、药学上可接受的辅料。

[0009] 进一步的，所述纤维素选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。

[0010] 优选的，所述纤维素为甲基纤维素，甲基纤维素可溶于冷水，热水溶解会遇到困难，其水溶液在pH＝3～12范围内非常稳定。

[0011] 进一步的，所述甲基纤维素的平均分子量范围为10000～50000Da。

[0012] 进一步的，所述利伐沙班与纤维素的重量份比为1：3‑10。

[0013] 优选的，所述利伐沙班与纤维素的重量份比为1:5.7。

[0014] 另外，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、矫味剂。

[0015] 进一步的，所述填充剂选自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇中的多种，优选为淀粉和木糖醇。

[0016] 所述制剂类型包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释制剂。

[0017] 本发明的第二个目的在于提供一种制备所述的利伐沙班制剂的方法，包括以下步骤：

[0018] (1)取利伐沙班溶于适量二甲基亚砜，边搅拌边注入0‑10℃的纤维素饱和溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为3.0‑4.0，0‑10℃下搅拌2‑3h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物；

[0019] (2)取步骤(1)所得包合物，加入药学上可接受的辅料，根据制剂类型需要制备即可。

[0020] 进一步的，步骤(1)为：取利伐沙班溶于适量二甲基亚砜，边搅拌边注入5℃的纤维素饱和溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为3.6，5℃下搅拌2.5h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物。

[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

[0022] (1)本发明将利伐沙班制备成包合物中间体，解决了利伐沙班难溶的问题，增加利伐沙班的溶解度，从而提高制剂的溶出度，生物利用度高。

[0023] (2)本发明通过筛选纤维素为包合材料，并筛选纤维素的种类、分子量以及与利伐沙班的比例，控制优化利伐沙班包合物的制备工艺，控制温度、pH等条件，提高了利伐沙班包合物的载药量和包封率，提高包合物的质量，为后续制剂的制备提供保障。

[0024] (3)本发明通过优选填充剂的种类和比例，提高了制剂的稳定性，降低了有关物质含量。

附图说明

[0025] 图1：纤维素的种类对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响

[0026] 图2：纤维素的分子量对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响

[0027] 图3：纤维素与利伐沙班的比例对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响[0028] 图4：纤维素饱和水溶液的温度对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响[0029] 图5：pH对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响

[0030] 图6：填充剂对制剂稳定性的影响(长期试验)

[0031] 图7：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的稳定性(长期试验)[0032] 图8：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的稳定性(加速试验)[0033] 图9：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况(介质为水)[0034] 图10：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况(pH6.8)[0035] 图11：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况(pH1.2)[0036] 图12：实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况(pH4.5)具体实施方式

[0037] 为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

[0038] 实施例1利伐沙班包合物

[0039] 取12g利伐沙班溶于适量50ml二甲基亚砜，边搅拌边注入含有68.4g的5℃的30000Da的甲基纤维素饱和水溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为3.6，5℃下搅拌2.5h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物71.0g。

[0040] 实施例2利伐沙班包合物

[0041] 取12g利伐沙班溶于适量50ml二甲基亚砜，边搅拌边注入含有68.4g的0℃的10000Da的甲基纤维素饱和水溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为3.0，0℃下搅拌2h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物67.5g。

[0042] 实施例3利伐沙班包合物

[0043] 取12g利伐沙班溶于适量50ml二甲基亚砜，边搅拌边注入含有68.4g的10℃的50000Da的甲基纤维素饱和水溶液中，加入柠檬酸缓冲剂调节pH为4.0，10℃下搅拌3h得红色沉淀，静置，过滤，洗涤，干燥，得到利伐沙班包合物66.8g。

[0044] 实施例4纤维素的种类对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响

[0045] A：甲基纤维素

[0046] B：羟丙基甲基纤维素

[0047] C：羟乙基纤维素

[0048] D：羧甲基纤维素

[0049] 其他制备方法同实施例1，纤维素的种类对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响。

[0050] 如图1，单因素实验显示，不同种类的纤维素对利伐沙班包合物的载药量和包封率有较大影响，甲基纤维素的加入能够使得利伐沙班包合物的载药量达到16.9％，包封率达到83.3％。

[0051] 实施例5纤维素的分子量对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响[0052] A：甲基纤维素10000Da

[0053] B：甲基纤维素30000Da

[0054] C：甲基纤维素50000Da

[0055] D：甲基纤维素100000Da

[0056] 其他制备方法同实施例1，纤维素的分子量对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响。

[0057] 如图2，单因素实验显示，纤维素的分子量对利伐沙班包合物的载药量和包封率有较大影响，分子量为10000Da‑50000Da的甲基纤维素能够使得利伐沙班包合物的载药量较高，包封率较高，尤其是30000Da的甲基纤维素效果最好。

[0058] 实施例6纤维素与利伐沙班的比例对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响[0059] A：甲基纤维素：利伐沙班＝1:5.7

[0060] B：甲基纤维素：利伐沙班＝1:3

[0061] C：甲基纤维素：利伐沙班＝1:10

[0062] D：甲基纤维素：利伐沙班＝1:1

[0063] E：甲基纤维素：利伐沙班＝1:15

[0064] 其他制备方法同实施例1，纤维素与利伐沙班的比例对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响。

[0065] 如图3，单因素实验显示，纤维素与利伐沙班的比例对利伐沙班包合物的载药量和包封率有较大影响，在甲基纤维素：利伐沙班＝1:3‑10范围内，利伐沙班包合物的载药量较高，包封率较高，尤其是甲基纤维素：利伐沙班＝1:5.7效果最好，载药量达到16.9％，包封率达到83.3％。

[0066] 实施例7纤维素饱和水溶液的温度对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响[0067] A：5℃

[0068] B：0℃

[0069] C：10℃

[0070] D：‑5℃

[0071] E：20℃

[0072] 其他制备方法同实施例1，探究纤维素饱和水溶液的温度对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响。如图4显示，纤维素饱和水溶液的温度在0℃‑10℃范围内，能够使得伐沙班包合物的载药量较高，包封率较高，尤其是5℃效果最好。

[0073] 实施例8pH对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响

[0074] A：pH＝3.6

[0075] B：pH＝3.0

[0076] C：pH＝4.0

[0077] D：pH＝2.5

[0078] E：pH＝4.5

[0079] 其他制备方法同实施例1，探究pH对利伐沙班包合物的载药量、包封率的影响。如图5可知，溶液的pH＝3.0‑4.0时，利伐沙班包合物的载药量、包封率较高，说明纤维素在对利伐沙班进行包合时，在偏酸性环境中更有利于充分包合。

[0080] 实施例9利伐沙班片(1000片)

[0081]

[0082] 制备方法：

[0083] 采用干法制粒，将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎、过筛后混合，压片即得。

[0084] 实施例10填充剂对制剂稳定性的影响

[0085] A：填充剂为淀粉200g

[0086] B：填充剂为淀粉：甘露醇＝9:1(重量份比)

[0087] C：填充剂为淀粉：木糖醇＝9:1(重量份比)

[0088] D：填充剂为微晶纤维素：木糖醇＝9:1(重量份比)

[0089] E：填充剂为淀粉：木糖醇＝6:1(重量份比)

[0090] F：填充剂为淀粉：木糖醇＝10:1(重量份比)

[0091] 配方中的其他成分和制备方法同实施例9，制备利伐沙班片(1000片)，探究填充剂对制剂稳定性的影响，做长期试验，实验条件为按市售包装，温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，检测有关物质含量。

[0092] 如图6长期试验结果，填充剂选用多种成分，更有利于制剂的长期贮存，有关物质含量低，尤其是填充剂为淀粉：木糖醇＝9:1(重量份比)时，制剂中有关物质含量低且稳定。

[0093] 实施例11探究实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的稳定性[0094] 加速试验：按市售包装，温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质含量。(图8)[0095] 长期试验：按市售包装，温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，检测有关物质含量。(图7)

[0096] 实施例12利伐沙班片(1000片)

[0097]

[0098] 制备方法：

[0099] 采用干法制粒，将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎、过筛后混合，压片即得。

[0100] 实施例12利伐沙班片(1000片)

[0101]

[0102]

[0103] 制备方法：

[0104] 采用干法制粒，将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎、过筛后混合，压片即得。

[0105] 实施例13利伐沙班片(1000片)

[0106]

[0107] 制备方法：

[0108] 采用干法制粒，将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂分别粉碎、过筛后混合，压片即得。

[0109] 实施例14利伐沙班片(500片)

[0110]

[0111] 制备方法：

[0112] 采用干法制粒，将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎、过筛后混合，压片即得。

[0113] 实施例15利伐沙班颗粒剂(1000份)

[0114]

[0115] 制备方法：

[0116] 将实施例1制备所得的利伐沙班包合物、配方量的填充剂、崩解剂、润滑剂分别粉碎、过筛、混合制粒，即得颗粒剂。

[0117] 实施例16探究实施例9制备的利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况[0118] 溶出介质分别为水、pH6.8、pH1.2、pH4.5。

[0119] 图9‑12分别为在水、pH6.8、pH1.2、pH4.5的溶出介质中探究本发明利伐沙班片与市售利伐沙班片的溶出情况，显示在4中不同介质中，本发明利伐沙班片的溶出曲线都较为平缓，无突释现象，30min时溶出度均为97％以上，溶出完全。