一种抗生素药物颗粒剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种抗生素药物颗粒剂及其制备方法。该颗粒剂由下述质量份的组分组成：式I化合物45‑55份、蔗糖300‑360份、微晶纤维素45‑55份、羟丙甲纤维素22.5‑27.5份、乙基纤维素9‑11份、阿司帕坦13‑16份、羟丙基纤维素4.5‑5.5份。制备方法如下：(1)称取处方量HPC制成含HPC3％的水溶液，作为粘合剂备用；(2)将式I化合物粉碎过100目筛，各辅料过80目筛，备用；(3)称取式I化合物、微晶纤维素、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦充分混匀；(4)加入粘合剂制成软材，30目筛制粒，50～60℃干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，24目筛整粒，筛除细粉，即得。

权利要求

1.一种抗生素药物颗粒剂，由下述质量份的组分组成：式I所示的化合物50份、蔗糖330份、微晶纤维素50份、羟丙甲纤维素25份、乙基纤维素10份、阿司帕坦15份、羟丙基纤维素5份；

所式I所示的化合物的份数以C16H21N3O4S2计；

所述C16H21N3O4S2对应的结构式为式II：所述抗生素药物颗粒剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)称取所述羟丙基纤维素，加入到适量纯化水中，制成含羟丙基纤维素的水溶液，作为粘合剂备用；

(2)将原料所述式I所示化合物粉碎过100目筛，蔗糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦过80目筛，备用；

(3)按照所述的质量份称取所述式I所示化合物、微晶纤维素、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦充分混匀；

(4)加入步骤(1)配制的适量粘合剂制成适宜软材，制粒，干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，整粒，筛除细粉，得到抗生素药物颗粒剂；

所述干燥的温度为50～60℃；

所述方法还包括对得到的颗粒剂进行包装的步骤，所述包装采用PE/PET膜袋包装。

2.权利要求1所述抗生素药物颗粒剂的制备方法，包括下述步骤：(1)称取所述羟丙基纤维素，加入到适量纯化水中，制成含羟丙基纤维素的水溶液，作为粘合剂备用；

(2)将原料所述式I所示化合物粉碎过100目筛，蔗糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦过80目筛，备用；

(3)按照权利要求1所述的质量份称取所述式I所示化合物、微晶纤维素、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦充分混匀；

(4)加入步骤(1)配制的适量粘合剂制成适宜软材，制粒，干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，整粒，筛除细粉，得到抗生素药物颗粒剂；

所述干燥的温度为50～60℃；

所述方法还包括对得到的颗粒剂进行包装的步骤，所述包装采用PE/PET膜袋包装。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)所述含羟丙基纤维素的水溶液中羟丙基纤维素质量含量为3％。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)具体为：加入步骤(1)配制的适量粘合剂制成适宜软材，30目筛制粒，50～60℃干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，

24目筛整粒，80目筛筛除细粉，得到颗粒剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述干燥温度为50℃，使颗粒水分达到1.0％。

说明书

一种抗生素药物颗粒剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗生素药物颗粒剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 化学结构式如式I所示的化合物，英文名：Tebipenem Pivoxil，中文化学名称：(+)‑(4R,5S,6S)‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑4‑甲基‑7‑氧代‑3‑{[1‑(2‑噻唑啉‑2‑基)‑3‑氮杂环丁基]硫}‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑2‑羧酸‑2‑匹呋羟甲酯，分子式：C22H31N3O6S2，分子量：497.63，本品为白色至微黄色结晶性粉末。在乙腈、甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中极微溶解。

[0003]

[0004] 式I化合物为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成酯前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β‑内酰胺类抗生素。

[0005] 式I化合物其抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，式I化合物也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。

[0006] 据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β‑内酰胺类抗生素为80亿美元，而全球每年碳青霉烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。

[0007] 式I化合物最早由美国辉瑞公司研发，式I化合物的细粒剂由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准上市。式I化合物颗粒在国内尚未批准及销售。

[0008] 虽然目前已有式I化合物细粒剂市售产品以及相关的文献、专利报道，但是由于式I化合物的稳定性较差，在高温高湿条件下会发生降解，使得目前的制剂均存在一些缺陷或不足，而且市售的式I化合物细粒剂为颗粒剂的一种，粒度小，其对设备要求比较高，因此开发一种产品质量稳定、疗效可靠、溶出度合理且制备工艺简单的式I化合物颗粒剂，具有重大的经济和社会效益。

发明内容

[0009] 本发明的目的是提供一种抗生素药物颗粒剂及其制备方法。

[0010] 本发明所提供的抗生素药物颗粒剂由下述质量份的组分组成：式I所示的化合物分子式为C22H31N3O6S2(以式II所示的C16H21N3O4S2计)45‑55份、蔗糖300‑360份、微晶纤维素45‑55份、羟丙甲纤维素22.5‑27.5份、乙基纤维素9‑11份、阿司帕坦13‑16份、羟丙基纤维素(HPC)4.5‑5.5份。所述C16H21N3O4S2对应的结构式为式II：

[0011]

[0012] 优选的，本发明所提供的抗生素药物颗粒剂由下述质量份的组分组成：式I所示的化合物(以C16H21N3O4S2计)50份、蔗糖330份、微晶纤维素50份、羟丙甲纤维素25份、乙基纤维素10份、阿司帕坦15份、羟丙基纤维素(HPC)5份。

[0013] 本发明所提供的抗生素药物颗粒剂的制备方法，包括下述步骤：

[0014] (1)称取处方量羟丙基纤维素(HPC)，加入到适量纯化水中，制成含羟丙基纤维素(HPC)3％的水溶液，作为粘合剂备用；

[0015] (2)将原料式I所示的化合物粉碎过100目筛，各辅料过80目筛，备用；

[0016] (3)称取处方量的式I所示的化合物、微晶纤维素、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦充分混匀；

[0017] (4)加入适量粘合剂制成适宜软材，30目筛制粒，50～60℃干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，24目筛整粒，80目筛筛除细粉，得到抗生素药物颗粒剂。

[0018] 上述方法步骤4)中，优选的干燥温度为50℃，使颗粒水分达到1.0％。

[0019] 进一步的，所述方法还包括对得到的颗粒剂进行包装，得成品。

[0020] 所述包装采用PE/PET膜袋包装。

[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

[0022] 1、采用普通湿法制粒工艺制备符合质量标准要求的抗生素药物颗粒剂

[0023] 2、工艺操作过程简单，易于实现批量生产

[0024] 3、本品工艺操作可以让本领域人员借鉴和实际操作生产满足标准制剂成品，对于生产设备没有特殊要求，生产工艺参数简单，成品颗粒粒度分布均匀、流动性好，便于包装和携带。

[0025] 4、按照本工艺制备的制剂能保证颗粒符合药典要求，颗粒剂溶出度、含量均匀度、聚合物、杂质控制等更有优势。

附图说明

[0026] 图1为本发明提供的抗生素药物颗粒剂制备工艺流程图。

[0027] 图2为实施例2中各处方抗生素药物颗粒剂在pH4.0介质中的溶出曲线。

[0028] 图3为实施例2中抗生素药物颗粒剂在水中的溶出曲线。

[0029] 图4为实施例3中不同原料细度溶出曲线比较图。

[0030] 图5为实施例7中裸露放置于光照、高温条件的有关物质总杂质变化趋势图。

[0031] 图6为实施例7中裸露放置于高湿条件的有关物质总杂质变化趋势图。

[0032] 图7为实施例7中铝塑袋包装各条件的有关物质总杂质变化趋势图。

[0033] 图8为实施例7中PE/PET袋包装影响因素考察中光照10天‑有关物质HPLC比对图，其中，1：市售品‑PE/PET包装，2：自制品‑PE/PET包装，3：自制品‑铝塑袋包装，4：空白辅料。

[0034] 图9为实施例7中PE/PET袋包装影响因素考察中高温60℃10天‑有关物质HPLC比对图，其中，1：市售品‑PE/PET包装，2：自制品‑PE/PET包装，3：自制品‑铝塑袋包装，4：空白辅料。

[0035] 图10为实施例7中PE/PET袋包装影响因素考察中高湿RH92.5％10天‑有关物质HPLC比对图，其中，1：市售品‑PE/PET包装，2：自制品‑PE/PET包装，3：自制品‑铝塑袋包装，4：空白辅料。

具体实施方式

[0036] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。

[0037] 下述实施例中所使用的市售产品的信息如下：生产商：日本明治株式会社；商品名：オラペネム 小儿用细粒10％；批号：ORPFM4；规格：1g中含有100mg(以C16H21N3O4S2计)，0.5g(小包)。外观性状：目测，口尝，鼻嗅结果：粉红色颗粒，味微甜，有草莓香气。

[0038] 下述实施例中对制备的颗粒剂进行体外溶出度试验方法如下：浆法，转速为每分钟75转，900ml溶出介质；溶出介质为枸橼酸‑磷酸盐缓冲液(pH4.0)或水。

[0039] 下述实施例中所述式I化合物的结构式如下所示：

[0040]

[0041] 式II化合物结构式如下所示：：

[0042]

[0043] 实施例1、制备抗生素药物颗粒剂

[0044] 1处方

[0045] 规格：50mg(按C16H21N3O4S2计)

[0046]

[0047] 2制备工艺

[0048] (1)称取处方量羟丙基纤维素(HPC)，加入到适量纯化水中，制成含羟丙基纤维素(HPC)3％的水溶液，作为粘合剂备用；

[0049] (2)将原料式I所示化合物粉碎过100目筛，各辅料过80目筛，备用；

[0050] (3)称取处方量的式I所示化合物、微晶纤维素、蔗糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、阿司帕坦充分混匀；

[0051] (4)加入适量粘合剂制成适宜软材，30目筛制粒，50～60℃干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，24目筛整粒，80目筛筛除细粉；

[0052] (5)半成品检测；

[0053] (6)包装，得成品。

[0054] 实施例2、抗生素药物颗粒剂处方筛选优化

[0055] 日本市售为细粒剂，细粒剂为颗粒剂的一种，粒度小，其对设备要求比较高，国内普通颗粒剂型比较多，在药效上与细粒剂无差异，因此从工业化角度考虑将本品工艺确定为普通颗粒剂进行研究。在此基础上并根据剂型特点对处方辅料进行优化，参考市售品规格，设定规格为每袋0.5g中含式II所示化合物50mg(以C16H21N3O4S2计)。

[0056] 处方筛选见表1。

[0057] 表1、颗粒剂处方筛选(以100袋重计，单位g)

[0058]

[0059]

[0060] 说明：上表中6.5g式I化合物相当于5g式II化合物

[0061] 制备方法：将原料式I化合物粉碎过100目筛，其它各辅料过80目筛；将羟丙基纤维素(HPC)用纯化水配制成对应浓度；按上述处方量取原料及内加辅料混合均匀；加入粘合剂制成适宜软材，30目筛制粒，60℃干燥，使颗粒水分达到1.5％以下，24目筛整粒，80目筛筛除细粉，得颗粒。

[0062] 对所制备得到的颗粒剂进行质量评价，结果见表2

[0063] 成型性评价方法，主要评价指标：颗粒外观性状、粒度分布、颗粒流动性；

[0064] 细粉比的计算公式：小于100目筛网的细粉/颗粒总重量；

[0065] 口味评价的评分标准如下：

[0066] 0：味道苦有一定香味；

[0067] 1：味道苦，可以接受，有一定香味；

[0068] 2：味道略苦，可以接受，有一定香味；

[0069] 3：味道微甜，有苦味，有一定香味；

[0070] 4：味道微甜，后味略苦，有一定香味；

[0071] 5：味道微甜，基本无苦味，有一定香味。

[0072] 表2颗粒剂1‑5处方产品的评价结果

[0073]

[0074] 注：口味评价为志愿者尝试后所给评价得分，5分为满分。

[0075] 表3颗粒剂的溶出曲线考察结果(pH4.0缓冲液)

[0076]

[0077] 由所得样品可以看出，

[0078] 处方1颗粒松散，成型较差，按此用量所得样品有矫味剂过量的甜苦味，因此阿司帕坦用量需减小；

[0079] 处方2中增大了粘合剂浓度，并加入了羟丙甲纤维素，也减小了矫味剂阿司帕坦的用量，成型性有了很大改善，但颗粒易碎，但口味仍有矫味剂过量的甜苦味，只有少部分尝试者认为可以接受；

[0080] 处方3中增大了羟丙甲纤维素的用量，去除了聚乙二醇‑4000，继续减小了阿司帕坦用量，增大了蔗糖用量，结果口味甜香，尝试者均感觉很好，将此处方样品在枸橼酸‑磷酸盐缓冲液(pH4.0)中进行溶出曲线考察，结果5min即达到完全，溶出过快；

[0081] 处方4中去除十二烷基硫酸钠，并加入乙基纤维素以改善溶出快问题，结果溶出较市售品稍慢，缓释辅料量过大，还需对用量进行优化，口味上考虑到本品主要用于小儿患者，将香精去掉进行尝试，结果虽无香气，但无苦味，甜度适中，尝试者均表示较好，能够接受，因此确定本品中不加入香精；

[0082] 处方5在处方4的基础上调整羟丙甲纤维素和乙基纤维素的用量，结果样品溶出曲线与市售品趋势一致，因在10min基本完全溶出，属于快速溶出，不需进行相似因子f2计算。

[0083] 为了更进一步确定与原研一致性，将处方5样品在水介质中检测溶出曲线，与市售品对比，结果如下：

[0084] 表4处方5样品和市售品在水介质中溶出结果

[0085]

[0086] 水介质中处方5样品与市售品溶出曲线相似因子f2＝68，相似。

[0087] 由上表数据表明：处方5样品溶出曲线与市售品比较接近，因此确定采用处方5生产样品。

[0088] 实施例3、原料药式II化合物的细度对颗粒剂溶出的影响

[0089] 本发明颗粒剂的规格为0.5g，其中含主药式I化合物(以C16H21N3O4S2计)50mg，主药的粒径会对溶出有一定的影响，现将原料粉碎后，筛取100目～160目及200目以上的原料按相同工艺进行制备，考察对溶出的影响，结果如下：

[0090] 表9颗粒剂原料细度对溶出影响考察

[0091]

[0092] 由图4溶出曲线可以看出，不同原料细度制备的样品溶出曲线无明显差别，因此确定本品原料前处理要求粉碎过100目筛即可。

[0093] 由于本品为颗粒剂，按中国药典本剂型要求，颗粒粒度应为1号筛～5号筛(10～80目)，因此初步选用30目筛制粒、24目筛整粒，从实施例2实验看所得样品颗粒均匀，外观较好，细粉率也较低，因此选用30目制粒和24目筛整粒是合理的。

[0094] 实施例4、颗粒剂干燥温度考察

[0095] 按确定处方(处方5)制备软材，于30目筛制成湿颗粒后均分成三份，置于相同的托盘内，分别置于40℃、60℃和80℃条件下干燥至颗粒水分约为1％，记录干燥过程的时间，考察干燥温度对本品的影响，结果如下：

[0096] 表10干燥温度考察

[0097]

[0098] 实验结果表明，40℃干燥耗时较长，60℃和80℃干燥所用时间相差不大，但80℃干燥样品的有关物质增大，因此选择本品湿颗粒的干燥温度为50～60℃。

[0099] 实施例5、不同包装材料考察

[0100] 1样品信息

[0101] 样品名称：抗生素药物颗粒剂

[0102] 自制品(实施例1)：批号：190901、190902

[0103] 规格：50mg(以C16H21N3O4S2计)

[0104] 参比市售品：

[0105] 生产商：日本明治制药株式会社；商品名：

[0106] 制造番号：ORPFM 4

[0107] 规格：1包(0.5g)中50mg(以C16H21N3O4S2计)

[0108] 2考察方法

[0109] 参照《中国药典》2010年版二部附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。

[0110] 表11稳定性试验研究项目和试验方法

[0111]

[0112] 裸露放置

[0113] 将190901批样品和市售品除去内包装后，称取适量分别置开口容器中于光照(YB‑II型澄明度检测仪下，照度为4500±500Lx)、高温(60℃、40℃)和高湿(RH92.5％、RH75％)条件下放置10天，于5、10天取样，依法检测，具体试验方法以及试验结果如下所示。

[0114] 表12抗生素药物颗粒剂影响因素‑裸露‑光照试验结果

[0115]

[0116] 注：“/”为未检测项目，下同

[0117] 表13抗生素药物颗粒剂影响因素‑裸露‑高温(60℃)试验结果

[0118]

[0119] 表14抗生素药物颗粒剂影响因素‑裸露‑高温(40℃)试验结果

[0120]

[0121] 表15抗生素药物颗粒剂影响因素‑裸露‑高湿(RH92.5％)试验结果

[0122]

[0123]

[0124] 注：RH92.5％高湿条件5天吸湿增重达18％，故不在考察10天。

[0125] 表16抗生素药物颗粒剂高湿(RH75％)试验结果

[0126]

[0127] 结果讨论：药物在裸露状态：①置光照条件的杂质变化较大，自制品和市售品的趋势基本一致。光照的影响可以通过合理的包材解决。②置60℃条件的杂质变化较大，40℃条件下样品稳定，高温的影响需要制定合理的贮藏条件以保证产品稳定。③置RH92.5％条件5天，吸湿严重，杂质增大幅度达1％；RH75％条件减小了样品的吸湿，杂质稳定，在样品的包装条件下应考虑防潮吸湿。

[0128] 铝塑袋包装‑影响因素考察

[0129] 将190901批样品以铝塑复合膜袋为包装材料，于光照(YB‑II型澄明度检测仪下，照度为4500±500Lx)、高温(60℃、40℃)和高湿(RH92.5％、RH75％)条件下放置10天，于5、10天取样，依法检测，具体试验方法以及试验结果如下所示。

[0130] 考察项目：性状、水分、溶出度、有关物质、含量

[0131] 表17抗生素药物颗粒剂影响因素‑铝塑袋‑光照试验结果

[0132]

[0133]

[0134] 表18抗生素药物颗粒剂影响因素‑铝塑袋‑高温(60℃)试验结果

[0135]

[0136] 表19抗生素药物颗粒剂影响因素‑铝塑袋‑高温(40℃)试验结果

[0137]

[0138] 表20抗生素药物颗粒剂影响因素‑铝塑袋‑高湿(RH92.5％)试验结果

[0139]

[0140]

[0141] 表21抗生素药物颗粒剂影响因素‑铝塑袋‑高湿(RH75％)试验结果

[0142]

[0143] 结果讨论：药物在带直接接触药品的包装铝塑复合膜袋状态下考察，结果异常的发现，在5天的考察结果即显示，其稳定性较裸露放置还要更差，主要体现在高温条件。研究过程中快速寻找原因，研究者认为是药物与包材间会有不相容的因素，因为所获得原研市售品颗粒，其包材选择的是PE/PET膜袋。故及时生产第二批样品(190902)，采用PE/PET膜袋包装。

[0144] 该包装状态下，高湿条件样品稳定，该规律与裸露状态下吻合，通过包装的隔湿可以保证药物稳定性。

[0145] 该包装状态下，光照条件样品基本稳定，该规律与裸露状态下吻合，通过包装的抵御光照影响可以保证药物稳定性。

[0146] PE/PET袋包装影响因素考察

[0147] 之前的研究已经发现抗生素药物颗粒剂与铝塑复合膜袋可能存在相容性问题，故更换包材种类，采用与市售一致的PE/PET膜袋包装重新制备190902批颗粒。

[0148] 同时为了验证铝塑袋装190901批样品的结果的真实性，此次试验还将100902批颗粒用铝塑袋分装适量，与PE/PET袋装同时比较。同时市售品带包装的也加入考察样品组中，即：

[0149]

[0150] 考察时间点的设计：前面两项影响因素试验均已获得较详细的信息，对产品稳定性性质已有掌握，此次试验主要验证目的是包材相容性，故只设计在第10天取样检测。

[0151] 将190902批样品分别以PE/PET袋、铝塑复合膜袋进行包装，于光照(YB‑II型澄明度检测仪下，照度为4500±500Lx)、高温(60℃)和高湿(RH92.5％)条件下放置10天，依法检测，同时对比考察市售品的稳定性情况。具体试验方法以及试验结果如下所示。

[0152] 考察项目：性状、水分、溶出度、有关物质、含量

[0153] 表22抗生素药物颗粒剂影响因素‑光照试验结果

[0154]

[0155] 表23抗生素药物颗粒剂影响因素‑高温(60℃)试验结果

[0156]

[0157] 表24抗生素药物颗粒剂高湿(RH92.5％)试验结果

[0158]

[0159] 结果讨论：药物在带直接接触药品的包装PE/PET、铝塑复合膜袋状态下考察，从HPLC比较图谱直观可见，在约7min处有一杂质受包材影响很大，采用铝塑复合膜袋装样品杂质明显增大，但采用PE/PET膜袋装样品的自制品和市售品稳定性良好。抗生素药物颗粒剂包材选择应确定为PE/PET膜袋。

[0160] 以PE/PET膜袋包装的样品经影响因素试验，高温60℃可见有关物质从0.144％→0.394％增大，其他考察项目未见有明显变化。

[0161] 本品为颗粒剂，原研オラペネム 小儿用细粒10％，采用的包材为聚酯瓶和PE/PET复合膜袋，影响因素中采用了铝塑袋和PE/PET复合膜袋都进行了考察，由结果可知，本品与铝塑袋相容性较差，与原研一致的PE/PET袋相容性较好，故选择PE/PET复合膜袋作为抗生素药物颗粒剂的内包装材料。