一种稳定的双醋炔诺酮炔雌醇复方片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种口服避孕复方片剂，其包含双醋炔诺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素。本发明通过选择适宜的填充剂组合物，在保证复方片剂快速释放要求的基础上，有效的控制了其在压片工艺中产生的双醋炔诺酮相关杂质，为临床安全用药提供了保障。

权利要求

1.一种口服避孕复方片剂，其特征在于，包含双醋炔诺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂是重量比为1:1‑10:1的乳糖和微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1%双醋炔诺酮、0.05%炔雌醇、45‑90%乳糖、5‑50%微晶纤维素、1‑10%交联羧甲基纤维素钠和0.2‑1%硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的复方片剂，其特征在于，在3KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.3%；所述双醋炔诺酮生成的相关杂质为17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯。

6.权利要求1‑5任一项所述的复方片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将双醋炔诺酮、炔雌醇溶解于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，得到主药溶液；

（2）将包含乳糖和微晶纤维素的填充剂混合后过筛；

（3）将步骤（1）得到的主药溶液喷洒到处于流化状态的步骤（2）的填充剂中，得到含药颗粒；

（4）将步骤（3）得到的含药颗粒与崩解剂、润滑剂混合，压片，即得。

7.权利要求1‑5任一项所述的复方片剂在制备避孕药物中的应用。

8.填充剂在抑制压片过程中权利要求1‑5任一项所述的复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质的应用，其特征在于，所述填充剂是重量比为1:1‑10:1的乳糖和微晶纤维素；所述双醋炔诺酮生成的相关杂质为17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯。

说明书

一种稳定的双醋炔诺酮炔雌醇复方片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种双醋炔诺酮炔雌醇复方片。

背景技术

[0002] 目前常用的女性避孕方法有宫内节育器、药物避孕及外用避孕等，其中激素药物避孕自20世纪60年代美国第一个复方口服避孕药(combined oral contraceptive，COC)Enovid上市以来，激素避孕方法一直显示其可靠的避孕效果，其主要作用是抑制排卵。激素避孕分口服避孕药、长效避孕针、探亲避孕药和缓释避孕药。其中COC包括复方短效口服避孕药和复方长效口服避孕药，因其避孕高效、安全且使用简便，为国内外广大育龄妇女最常使用的可逆性的避孕选择，同时在国际上关于避孕方法中其也是被认为研究最为深入的领域。

[0003] 口服避孕药通常由人工合成的孕激素和雌激素配伍而成。这两种激素类化合物均具有促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的作用。雌激素炔雌醇与孕激素双醋炔诺酮组合的复方制剂能够用于女性避孕及治疗或预防更年期综合征。

[0004] 双醋炔诺酮为低溶解度药物，为保障其临床药效，需确保复方制剂在体外表现为快速释放的特性。

[0005] 对于绝大多数活性药物，压片工艺一般不会引起杂质的产生，因此不需要在压片阶段考察辅料对产品杂质的影响。然而发明人意外发现，复方制剂在压片过程中双醋炔诺酮因受压易产生降解杂质，且压力越大杂质生成的量越多，从而影响临床用药的安全性。因此，复方制剂需要额外关注双醋炔诺酮在复方制剂压片工艺中的稳定性以保障药物的安全性和有效性。

[0006] 目前尚未见在满足复方制剂中双醋炔诺酮快速释放基础上，有效抑制双醋炔诺酮相关杂质生成的文献报道。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种口服避孕复方片剂，其包含双醋炔诺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素。

[0008] 优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为1:1‑10:1。

[0009] 更优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为2:1‑9:1。

[0010] 进一步优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为2:1‑4:1。

[0011] 优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。更优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或两种。进一步优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

[0012] 优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。

[0013] 优选的，所述复方片剂包含双醋炔诺酮、炔雌醇、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

[0014] 更优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、45‑90％乳糖、5‑50％微晶纤维素、1‑10％交联羧甲基纤维素钠和0.2‑1％硬脂酸镁。

[0015] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、49.45‑84.45％乳糖、10‑45％微晶纤维素、2‑5％交联羧甲基纤维素钠和
0.4‑0.6％硬脂酸镁。

[0016] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、49.45‑64.45％乳糖、30‑45％微晶纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁。

[0017] 上述复方片剂中各组分重量百分比之和为100％。

[0018] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、49.45％乳糖、45％微晶纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁。

[0019] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、64.45％乳糖、30％微晶纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁。

[0020] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、74.45％乳糖、20％微晶纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁。

[0021] 进一步优选的，所述复方片剂包含以下重量百分比的组分：1％双醋炔诺酮、0.05％炔雌醇、84.45％乳糖、10％微晶纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠和0.5％硬脂酸镁。

[0022] 优选的，在3KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.3％。

[0023] 更优选的，在3KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.2％。

[0024] 进一步优选的，在3KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.1％。

[0025] 优选的，在7KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.8％。

[0026] 更优选的，在7KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.5％。

[0027] 进一步优选的，在7KN压片主压下，所述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质量小于0.2％。

[0028] 优选的，所述双醋炔诺酮生成的相关杂质为17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯。

[0029] 本发明的第二方面提供上述复方片剂的制备方法，包括以下步骤：

[0030] (1)将双醋炔诺酮、炔雌醇溶解于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，得到主药溶液；

[0031] (2)将包含乳糖和微晶纤维素的填充剂混合后过筛；

[0032] (3)将步骤(1)得到的主药溶液喷洒到处于流化状态的步骤(2)填充剂中，得到含药颗粒；

[0033] (4)将步骤(3)得到的含药颗粒与崩解剂、润滑剂混合，压片，即得。

[0034] 本发明的第三方面提供上述复方片剂在制备避孕药物中的应用。

[0035] 本发明的第四方面提供填充剂在抑制压片过程中上述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质的应用，所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素。

[0036] 优选的，本发明提供上述填充剂在同时抑制压片过程中上述复方片剂中双醋炔诺酮生成的相关杂质和改善上述复方片剂中双醋炔诺酮溶出度的应用。

[0037] 优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为1:1‑10:1。

[0038] 更优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为2:1‑9:1。

[0039] 进一步优选的，所述填充剂中乳糖与微晶纤维素的重量比为2:1‑4:1。

[0040] 优选的，所述双醋炔诺酮生成的相关杂质为17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯。

[0041] 与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

[0042] 本发明意外地发现，当乳糖和微晶纤维素的组合物作为填充剂时，一方面可以满足复方制剂中双醋炔诺酮快速溶出的要求，确保活性成分在体内的良好吸收；另一方面可以有效避免在复方片剂压片过程中双醋炔诺酮产生相关降解杂质，且压片主压的提高不会引起杂质的增加，可以显著提高压片后复方片剂的化学稳定性，有效提高了临床用药安全性。

附图说明

[0043] 图1为对比例1在主压为7KN时压片所得制剂的HPLC图谱。

具体实施方式

[0044] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

[0045] 试验例1、辅料种类对复方片剂压片过程中生成杂质量的影响

[0046] 1、试验方法

[0047] 1.1、片剂制备

[0048] (1)处方

[0049]

[0050] (2)制备工艺

[0051] 采用流化床湿法制粒压片技术制备含双醋炔诺酮和炔雌醇的复方片剂，具体制备方法包括以下步骤：(1)将双醋炔诺酮、炔雌醇溶解于乙醇和二氯甲烷1:1(v/v)的混合溶剂中，搅拌直至全部溶解得到主药溶液；(2)将填充剂以20rpm的转速混合5分钟后过20目的筛网；(3)将步骤(2)得到的填充剂放入流化床制粒机中，采用流化喷液将步骤(1)得的主药溶液喷洒到处于流化状态的填充剂中；将喷液结束后得到的物料在45℃的温度下进行干燥，得到双醋炔诺酮和炔雌醇药物颗粒；流化喷液参数如下：喷液速度为50g/min，进风风量为150cfm，进风温度为35℃，雾化压力为1.0bar；(4)将步骤(3)得到的含药颗粒和交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁以20rpm的转速混合5min，使用直径为5mm圆形冲具进行压片，得到所述包含双醋炔诺酮和炔雌醇的复方片剂。

[0052] 1.2、杂质量的检测

[0053] 检测压片过程中实施例1‑4和对比例1‑2产生的双醋炔诺酮相关降解杂质17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯(17α‑ethinyl‑17β‑acetoxy‑3,5‑estradiene；CAS号：64850‑62‑0；分子式：C22H28O2；分子量：324.46)的量。

[0054] 样品处理方法：称取上述含双醋炔诺酮和炔雌醇的复方片剂适量，置量瓶中，量取水适量，加入上述量瓶中，使片剂完全崩解。再量取乙腈适量(水‑乙腈的体积比为1：4)，置上述量瓶中，然后超声，置摇床上振摇后转移部分供试品溶液至离心管中，离心，取上清液进样分析。

[0055] HPLC色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax C8；以乙腈‑水(5：95)为流动相A，乙腈‑水(95：5)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为UV 200nm；柱温为40℃；进样体积为20μL；流速为1.2ml/分钟；杂质17α‑乙炔基‑17β‑乙酰氧基‑3,5‑雌二烯的检测限为0.05％；包含双醋炔诺酮、炔雌醇和双醋炔诺酮生成杂质的片剂(对比例1)的典型HPLC图谱如附图1所示。

[0056]时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 78 22
8 70 30
30 35 65
45 35 65
52 20 80
53 2 98
68 2 98
69 78 22
75 78 22

[0057] 2、试验结果

[0058] 实施例1‑4和对比例1‑2片剂在不同压片主压(3KN和7KN)下生成的杂质量的测定结果见下表1。

[0059] 表1本发明实施例在不同压片主压下生成的杂质量

[0060]

[0061] 从上表1可以看出，对比例1的处方中不含微晶纤维素，双醋炔诺酮相关杂质在低主压下已产生，且随着压片主压的提高，杂质的生成量显著上升。对比例2的处方中加入30％的淀粉，该相关杂质同样未得到有效控制，证实单独使用乳糖或者乳糖与淀粉的组合作为填充剂无法有效抑制压片过程中产生的相关杂质。实施例1‑4处方中加入10％以上的微晶纤维素后，杂质量得到有效控制，各实施例在3KN压片主压下均未检测到杂质，在7KN压片主压下杂质量不超过0.1％。另外，在7KN压片主压下，杂质量随着微晶纤维素用量的提高逐渐减低，当微晶纤维素在处方中用量达到30％以上时，相关杂质已未检测到，证实本发明选择的特定填充剂组合可以有效抑制压片过程中产生的相关杂质。

[0062] 试验例2、辅料种类对复方片剂溶出度的影响

[0063] 1、试验方法

[0064] 1.1、片剂制备

[0065] (1)处方

[0066]

[0067]

[0068] (2)制备方法：

[0069] 同试验例1。

[0070] 1.2、溶出度测定

[0071] 测试实施例1‑4及对比例3的体外溶出度，具体溶出试验条件如下：溶出介质为含0.25％十二烷基硫酸钠的纯化水，介质体积为600ml，桨法、转速75rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃。在10、20、30和45分钟取溶液10ml，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取双醋炔诺酮和炔雌醇对照品适量，置量瓶中，加乙腈溶解，制成对照品溶液。

[0072] HPLC色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB‑Phenyl；以乙腈‑水(5：95)为流动相A，乙腈‑水(95：5)为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为UV 200nm；柱温为35℃；进样体积为100μl；流速为1.0ml/分钟；按外标法以峰面积计算溶出度。

[0073]时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
初始 40 60
4 10 90
4.5 5 95
8 5 95
8.5 40 60
12 40 60

[0074] 2、试验结果

[0075] 实施例1‑4和对比例3片剂中炔雌醇和双醋炔诺酮的溶出度结果如下表2和表3所示。

[0076] 表2本发明复方制剂中炔雌醇溶出度(％)

[0077]处方 10分钟 20分钟 30分钟 45分钟
实施例1 94 96 96 96
实施例2 95 97 97 97
实施例3 92 95 97 97
实施例4 90 96 96 96
对比例3 91 98 98 98

[0078] 表3本发明复方片剂中双醋炔诺酮溶出度(％)

[0079] 处方 10分钟 20分钟 30分钟 45分钟实施例1 89 96 96 97
实施例2 80 93 97 98
实施例3 72 91 95 97
实施例4 56 87 95 96
对比例3 34 52 67 78

[0080] 从上表2可以看出，所有实施例和对比例中的炔雌醇在10分钟已基本完成释放(溶出度均大于90％)，说明调整乳糖和微晶纤维素在处方中的比例或者使用其他填充剂组合不会影响炔雌醇的快速溶出。

[0081] 从上表3可以看出，填充剂全部为微晶纤维素时(对比例3)，双醋炔诺酮在45分钟溶出度小于80％，未能完全释放。当减少微晶纤维素在处方中的用量，即微晶纤维素的用量为10‑45％(实施例1‑4)，双醋炔诺酮在20分钟的溶出度均大于85％，说明微晶纤维素处方量即使达到45％依然不会影响双醋炔诺酮的快速释放，证实本发明选择的特定填充剂组合可以确保双醋炔诺酮在体外快速释放。