陈皮柠檬提取物及在制备治疗唾液腺疾病的药物上的应用

摘要

本发明陈皮柠檬提取物，将陈皮与柠檬混合后加入甘油至完全浸泡后进行萃取，萃取完成后滤除陈皮柠檬得到陈皮柠檬萃取液。陈皮与柠檬的质量比为1：2~1：3。陈皮柠檬提取物在制备治疗唾液腺功能障碍疾病上的应用。本发明的技术方案长期关注维持透析患者（MHD）口腔干渴的临床研究及改善策略，依据“酸甘化阴”的中医理论，采用食用级别的陈皮与柠檬联合甘油研制的口腔润滑剂，探讨对MHD患者口渴症状的疗效，发现陈皮柠檬甘油萃取剂治疗MHD患者口腔干燥可获得良好疗效，有效降低患者透析间期体重增加量，增加唾液腺分泌，改善患者口渴主观感受，提高生活幸福指数，可临床推广应用。

权利要求

1.陈皮柠檬提取物在制备治疗透析患者口腔干燥的疾病的药物上的应用，其特征在于，将陈皮与柠檬混合后加入甘油至完全浸泡后进行萃取，萃取完成后滤除陈皮柠檬得到陈皮柠檬萃取液，陈皮与柠檬的质量比为1：2 1：3，萃取过程中，待萃取剂的pH至6.5‑6.8后~终止浸泡，完成萃取，陈皮柠檬提取物为喷雾。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的甘油还可以替换为花生油、豆油、亚麻油、芝麻油、蓖麻油、菜籽油、椰子油、橄榄油中的一种或多种。

说明书

陈皮柠檬提取物及在制备治疗唾液腺疾病的药物上的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种陈皮柠檬提取物，以及将这一提取物应用于制备治疗唾液腺功能障碍疾病，属于制药技术领域。

背景技术

[0002] 我国目前拥有超过150万终末期肾病(End Stage Renal Disease,ESRD)患者,每年新增12～15万新患者,这意味着我国ESRD患者基数大,且正飞速增长。ESRD疾病主要治疗措施有血液透析(HD)、腹膜透析(PD)及肾移植(KT),其中HD的安全性、有效率较高，已成为我国常用的治疗方案。口腔干燥是血液透析患者常见并发症之一，主要表现为口腔干渴，饮水难以缓解，严重者可出现舌苔皲裂。国内流调研究发现73.8％～92.1％的血液透析患者存在口腔干燥，持续口腔干燥会引起患者饮水过度，导致透析间期体重增加过多过快，有效循环血容量增高，患者肺水肿、急性心力衰竭等并发症发病率升高，严重威胁患者生命健康。

[0003] 陈皮具有抗氧化、清除自由基、祛痰止咳及促消化等作用，具有极高的食用和药用价值。我国《本草分经》中记载:“陈皮，辛、苦、温。入脾、肺气分，能散、能和、能燥、能泻。利气调中，消痰快膈，宣通五脏，统治百病”。近年科学研究发现，陈皮活性物质橙皮苷可显著促进胃液、胃蛋白酶的释放，提高胃蛋白酶活力，增强消化功能。柠檬味酸甘、性平，入肝、胃经；有化痰止咳，生津健脾功效，与陈皮联合，可有效刺激人体唾液分泌，促进胃肠蠕动，增加食欲。

发明内容

[0004] 甘油为脂溶性物质，拥有良好的萃取功能，兼具保湿作用。陈皮联合柠檬以甘油为萃取剂，经过合适剂量配比，制作萃取剂，装瓶中。具体技术方案如下：

[0005] 陈皮柠檬提取物，将陈皮与柠檬混合后加入甘油至完全浸泡后进行萃取，萃取完成后滤除陈皮柠檬得到陈皮柠檬萃取液。

[0006] 陈皮与柠檬的质量比为1：2～1：3。

[0007] 所述的甘油还可以替换为花生油、豆油、亚麻油、芝麻油、蓖麻油、菜籽油、椰子油、橄榄油中的一种或多种。

[0008] 萃取过程中，待萃取剂的pH至6.5‑6.8后终止浸泡，完成萃取。

[0009] 所述的陈皮柠檬提取物在制备治疗唾液腺功能障碍疾病上的应用。

[0010] 陈皮柠檬提取物在制备治疗透析患者的唾液腺功能障碍疾病上的应用。

[0011] 陈皮柠檬提取物在制备治疗透析患者口腔干燥的疾病上的应用。

[0012] 陈皮柠檬提取物为喷雾或口服制剂。

[0013] 本发明的技术方案长期关注维持透析患者(MHD)口腔干渴的临床研究及改善策略，依据“酸甘化阴”的中医理论，采用食用级别的陈皮与柠檬联合甘油研制的口腔润滑剂，探讨对MHD患者口渴症状的疗效，发现陈皮柠檬甘油萃取剂治疗MHD患者口腔干燥可获得良好疗效，有效降低患者透析间期体重增加量，增加唾液腺分泌，改善患者口渴主观感受，提高生活幸福指数，可临床推广应用。本发明将继续开展此类研究并长期随访观察，旨在造福广大MHD患者。

具体实施方式

[0014] 实施例1

[0015] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：1混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用甘油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0016] 实施例2

[0017] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用甘油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0018] 实施例3

[0019] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：3混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用甘油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0020] 实施例4

[0021] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用花生油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0022] 实施例5

[0023] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用菜籽油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0024] 实施例6

[0025] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用亚麻油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0026] 实施例7

[0027] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用橄榄油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.5‑6.8后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0028] 实施例8

[0029] 陈皮柠檬提取物的制备：取干柠檬及陈皮按质量比1：2混合，置于干燥透明食品级容器中，以医用甘油完全浸泡为度，密封后紫外线消毒半小时，常温保存，监测pH值至6.0‑6.4后，终止浸泡。浸泡开始及结束时均在无菌环境下进行萃取的过程，萃取完成后均无菌生长。

[0030] 采用实施例1、2、3中的产品进行如下治疗性试验：

[0031] 研究对象

[0032] 收集2017年6月‑2021年6月我院(国药葛洲坝中心医院)规律维持血液透析伴口干患者100例，纳入标准：①年龄为≥18岁，病情稳定。②已规律维持血液透析患者。③伴有口渴症状。排除标准：①干燥综合征、消化系统疾病、免疫系统疾病等影响唾液腺功能患者。②口腔疾病患者。③精神障碍或其他导致不能配合者。

[0033] 研究方法

[0034] 纳入100例患者，使用随机数字分为观察组1、观察组2、观察组3与对照组各25例。观察组采用陈皮柠檬甘油萃取剂，观察组1、观察组2、观察组3的陈皮柠檬质量比分别为1：1(实施例1)、1：2(实施例2)及1：3(实施例3)，对照组采用常温纯净水涂抹，患者除睡眠外每
4h涂抹1次，两边腮腺及舌下腺及舌体各涂抹1下，共3下，每次使用剂量共约0.3ml，持续涂抹1月。依据患者口干渴程度(评价包括透析口渴量表DIT、简化版口腔干燥量表SXI、口渴视觉模拟评分法VAS、唾液分泌量及透析间期体重增加量等主客观指标，评估陈皮柠檬甘油萃取剂对维持血液透析患者口渴症状的临床效果。

[0035] 研究结果

[0036] 一般资料

[0037] 观察组男43例，女32例；年龄(63.7±15.7)岁；干体重(55.9±6.3)kg；口渴评分(4.79±0.53)分。对照组男16例，女9例；年龄(65.1±12.1)岁；干体重(54.7±6.6)kg；口渴评分(4.81±0.48)分；两组患者性别、年龄、干体重及口渴程度评分，差异无统计学意义(P>0.05)。

[0038] 客观评价资料

[0039] 透析间期体重增加量(IDWG)

[0040] 各组患者透析间期体重增加量的在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2透析间期体重增加量(1.37±0.33)kg，对照组透析间期体重增加量(2.81±0.59)kg，差异有统计学意义(P＜0.01)。

[0041] 透析间期体重增加量(IDWG，kg)

[0042]

[0043] 与对照组比较，Pa＜0.05

[0044] 静态唾液流率(UWS)

[0045] 各组患者静态唾液流率在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2静态唾液流率(1.20±0.38)ml/min，对照组静态唾液流率(0.28±0.06)ml/min，差异有统计学意义(P＜0.01)。

[0046] 静态唾液流率(UWS，ml/min)

[0047]

[0048] 与对照组比较，Pb＜0.05

[0049] 透析间期体重增加相对值(PIWG)

[0050] 各组患者透析间期体重增加相对值在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2透析间期体重增加相对值(2.13±0.51)％，对照组透析间期体重增加相对值(4.50±0.94)％，差异有统计学意义(P＝0.028)。

[0051] 透析间期体重增加相对值(PIWG，n％)

[0052]

[0053]

[0054] 与对照组比较，Pc＜0.05

[0055] 主观评价资料

[0056] 透析口渴量表(DTI)

[0057] 各组患者的透析口渴量表在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2透析口渴量表(10.20±1.88)分，对照组透析口渴量表(12.16±2.90)分，差异有统计学意义(P＜0.01)。

[0058] 简化版口腔干燥量表(SXI)

[0059] 各组患者的简化版口腔干燥量表在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2简化版口腔干燥量表(13.69±2.62)分，对照组口渴视觉模拟评分法(15.40±2.98)分，差异有统计学意义(P＝0.003)。

[0060] 口渴视觉模拟评分法(VAS)

[0061] 两组患者的口渴视觉模拟评分法在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组2口渴视觉模拟评分法(3.88±1.01)分，对照组口渴视觉模拟评分法(4.80±0.51)分，差异有统计学意义(P＜0.01)。

[0062] 采用实施例2、4、5、6、7中的产品进行如下治疗性试验：

[0063] 研究对象

[0064] 收集2017年6月‑2021年6月我院(国药葛洲坝中心医院)规律维持血液透析伴口干患者100例，纳入标准：①年龄为≥18岁，病情稳定。②已规律维持血液透析患者。③伴有口渴症状。排除标准：①干燥综合征、消化系统疾病、免疫系统疾病等影响唾液腺功能患者。②口腔疾病患者。③精神障碍或其他导致不能配合者。

[0065] 研究方法

[0066] 纳入50例患者，使用随机数字分为观察组1(实施例2)、观察组2(实施例4)、观察组3(实施例5)、观察组4(实施例6)、观察组5(实施例7)与对照组各25例。观察组1、观察组2、观察组3、观察组4、观察组5分别为陈皮柠檬甘油、陈皮柠檬花生油、陈皮柠檬菜籽油、陈皮柠檬亚麻油和陈皮柠檬橄榄油，对照组采用常温纯净水涂抹，患者除睡眠外每4h涂抹1次，两边腮腺及舌下腺及舌体各涂抹1下，共3下，每次使用剂量共约0.3ml，持续涂抹1月。依据患者口干渴程度(评价包括唾液分泌量及透析间期体重增加量等客观指标，评估陈皮柠檬甘油萃取剂对维持血液透析患者口渴症状的临床效果。

[0067] 研究结果

[0068] 透析间期体重增加量(IDWG)

[0069] 各组患者透析间期体重增加量在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组透析间期体重增加量分别为(1.63±0.39、1.87±0.36、1.71±0.31、1.81±0.40、1.76±0.33)kg，各观察组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组透析间期体重增加量(2.79±0.47)kg，与各观察组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

[0070] 透析间期体重增加量(IDWG，kg)

[0071]

[0072] 与对照组比较，Pa＜0.05

[0073] 静态唾液流率(UWS)

[0074] 各组患者静态唾液流率在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组静态唾液流率分别为(1.13±0.15、1.08±0.11、1.21±0.13、1.19±0.14、1.21±0.11)ml/min，各观察组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组静态唾液流率(0.03±0.01)ml/min，与各观察组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

[0075] 静态唾液流率(UWS，ml/min)

[0076]

[0077] 与对照组比较，Pb＜0.05

[0078] 透析间期体重增加相对值(PIWG)

[0079] 各组患者透析间期体重增加相对值在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组透析间期体重增加相对值分别为(3.23±0.98、3.13±0.91、3.29±1.09、3.36±1.07、3.29±0.94)％，各观察组组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组透析间期体重增加相对值(4.53±0.79)％，与各观察组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

[0080] 透析间期体重增加相对值(PIWG，n％)

[0081]

[0082] 与对照组比较，Pc＜0.05

[0083] 采用实施例2、8中的产品进行如下治疗性试验：

[0084] 研究对象

[0085] 收集2017年6月‑2021年6月我院(国药葛洲坝中心医院)规律维持血液透析伴口干患者100例，纳入标准：①年龄为≥18岁，病情稳定。②已规律维持血液透析患者。③伴有口渴症状。排除标准：①干燥综合征、消化系统疾病、免疫系统疾病等影响唾液腺功能患者。②口腔疾病患者。③精神障碍或其他导致不能配合者。

[0086] 研究方法

[0087] 纳入50例患者，使用随机数字分为观察组1、观察组2与对照组各25例。观察组1采用陈皮柠檬甘油萃取剂，pH值为6.5‑6.8，观察组2采用陈皮柠檬甘油萃取剂，PH值为6.0‑6.4，对照组采用常温纯净水涂抹，患者除睡眠外每4h涂抹1次，两边腮腺及舌下腺及舌体各涂抹1下，共3下，每次使用剂量共约0.3ml，持续涂抹1月。依据患者口干渴程度(评价包括唾液分泌量及透析间期体重增加量等客观指标，评估陈皮柠檬甘油萃取剂对维持血液透析患者口渴症状的临床效果。

[0088] 研究结果

[0089] 透析间期体重增加量(IDWG)

[0090] 两组患者透析间期体重增加量在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组透析间期体重增加量分别为(1.73±0.26、3.11±0.19)kg，观察组1与观察组2比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组透析间期体重增加量(3.59±0.47)kg，与观察组2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

[0091] 透析间期体重增加量(IDWG，kg)

[0092]

[0093] 与对照组比较，Pa＜0.05

[0094] 静态唾液流率(UWS)

[0095] 两组患者静态唾液流率在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组静态唾液流率分别为(1.29±0.33、0.56±0.01)kg，观察组1与观察组2比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组静态唾液流率(0.37±0.02)kg，与观察组2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

[0096] 静态唾液流率(UWS，ml/min)

[0097]

[0098] 与对照组比较，Pb＜0.05

[0099] 透析间期体重增加相对值(PIWG)

[0100] 各组患者透析间期体重增加相对值在涂抹前差异无统计学意义(P>0.05)。涂抹1月后，观察组透析间期体重增加相对值分别为(3.18±1.08、4.59±0.91)％，观察组1与观察组2比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组透析间期体重增加相对值(4.57±0.83)kg，与观察组2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

[0101] 透析间期体重增加相对值(PIWG，n％)

[0102]

[0103] 与对照组比较，Pc＜0.05

[0104] 口腔干燥是终末期肾病维持性血液透析(MHD)患者常见的临床症状，口渴症状对于血液透析患者来说较为常见，范伟峰等研究MHD患者口腔干燥状况，结果发现42例MHD患者，31例合并口腔干燥，患病率为73.8％，另有周加军等评估90例MHD患者的口腔干燥程度，他们发现患病率高达92.1％。同一般低血容量性及高渗透压性的口渴机制不同，MHD患者口渴发病机制仍未得到有效阐释，普遍认为是由多因素、多机制共同参与导致。国外研究认为静态唾液流率下降是MHD患者口腔干燥发生的主要原因。我国中医理论认为，MHD患者口渴以气阴两虚及湿浊血瘀证多见，气虚不能运化承运津液上润口腔，阴虚致津液亦不能上行润喉，另久病必瘀，瘀血内阻，津液尚未有效输布，故患者口渴严重。

[0105] 本研究采用陈皮联合柠檬结合甘油萃取剂，凭借夷陵区近4000年的柑橘种植历史和年产70万吨的超大规模及强大实力，在相关中药制剂厂家协同下，研制出陈皮柠檬甘油萃取剂，其具有较好的酸甘化阴、滋肾水生津液之功效。该萃取剂现已运用于我科MHD口腔干燥患者，经过为期1月的随访研究，结果显示治疗前观察组患者干体重(55.9±6.3)kg，对照组干体重(54.7±6.6)kg；两组干体重比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗随访1月后，发现患者透析间期体重增加量(IDWG)发生显著变化，且透析间期体重增加相对值(PIWG)同样存在明显差异。透析间期体重增加量是指患者在进入透析室前脱衣、脱鞋，换上血液透析时穿的已消毒衣服及拖鞋，本次透析前体重减去上一次透析后体重所得值，并将患者1周3次透析间期体重增加值求平均。透析间期体重增加相对值是指患者透析间期体重增加量除以当时干体重。控制患者透析间期体重增加相对值低于干体重的5％是减少患者透析期间发生低血压、心慌乏力等不良反应的重要措施，更能降低患者心脏衰竭、肺水肿、脑出血等严重并发症的发生率。

[0106] 本发明显示观察组2IDWG值(1.37±0.33)kg，对照组IDWG值(2.81±0.59)kg，观察组IDWG明显低于对照组(P＜0.01)，即观察组使用陈皮柠檬甘油萃取剂，在合适PH值下，可有效减少患者透析间期体重增加，减轻患者身体容量负荷，改善生活质量，提高幸福指数。因本次研究未纳入随访患者心衰相关指标(如pro‑BNP、心肌酶、射血分数等)，故尚未得出可降低患者心衰等并发症发生风险。本发明发现观察组PIWG值较对照组低(2.13±0.51vs[0107] 4.50±0.94)％，(P＝0.028)，与IDWG结果相佐证。在客观评价指标静态唾液流率(UWS)数值上，涂抹1月后，观察组静态唾液流率(1.20±0.38)ml/min，对照组静态唾液流率(0.28±0.06)ml/min，差异有明显统计学意义(P＜0.01)，陈皮柠檬甘油萃取剂可增加患者唾液腺分泌，湿润口腔环境，减轻患者口渴感。间接验证可有效减少患者透析间期体重增加结论。

[0108] MHD口腔干燥患者因口腔干渴难忍，平素生活质量较差，精神状态、饮食甚至睡眠均受到极大影响，长期如此可致患者情绪波动失常、免疫功能低下，促使病情恶化，给患者家庭和社会带来巨大负担。因此本发明也极其重视MHD口腔干燥患者主观情绪感受，经过为期1月的随访研究，在患者口渴主观评价指标中获得一定发现。观察组和对照组患者的透析口渴量表(DTI)和简化版口腔干燥量表(SXI)评分均显著降低。两组患者的DIT在喷雾1月后，观察组评分(10.20±1.88)分，对照组评分(12.16±2.90)分，观察组DIT评分低于对照组(P＜0.01)，另两组患者的SXI评分观察组明显低于对照组(13.69±2.62VS 15.40±2.98)分，有统计学差异(P＝0.003)。间接提示经过治疗后，陈皮柠檬甘油萃取剂可有效改善MHD患者主观口腔干渴程度，减轻患者口渴不适的临床症状。同时我们研究的患者口渴视觉模拟评分法(VAS)结果也佐证此观点，观察组VAS评分(3.88±1.01)分，对照组评分(4.80±0.51)分，观察组较对照组评分数值明显下降(P＜0.01)。

[0109] 我们同时分析对比不同萃取剂相同PH值的疗效，发现各观察组组间比较，在透析间期体重增加量、静态唾液流率、透析间期体重增加相对值方面，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组透析间期体重增加量(2.79±0.47)kg，静态唾液流率(0.03±0.01)ml/min，透析间期体重增加相对值(4.53±0.79)％，与各观察组比较，差异均有统计学意义(P<
0.05)。上述相关萃取剂在合适PH值，均可获得良好疗效，改善透析患者口腔干渴症状，且不同萃取剂之间疗效无差异。我们进一步分析不同PH值甘油萃取剂的临床疗效，结果显示，观察组1与观察组2比较，在透析间期体重增加量、静态唾液流率、透析间期体重增加相对值方面，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组与观察组2比较，在透析间期体重增加量、静态唾液流率、透析间期体重增加相对值方面，差异均无统计学意义(P>0.05)。甘油萃取剂在低PH值下，透析患者口腔干渴症状改善欠佳，以6.5‑6.8为宜。