一种羟苯磺酸钙胶囊组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种羟苯磺酸钙胶囊组合物，属于药物制剂领域。所述羟苯磺酸钙胶囊组合物含有羟苯磺酸钙、填充剂和润滑剂，所述填充剂含水量为0％‑5％wt。本发明提供的羟苯磺酸钙胶囊组合物能够避免羟苯磺酸钙活性成分接触水分，尤其是采用干燥的玉米淀粉作为填充剂，在干燥后水分控制在0％‑5％范围内，能够显著改善现有羟苯磺酸钙胶囊溶出变异性大的问题。

权利要求

1.一种制备羟苯磺酸钙胶囊组合物的方法，所述组合物由羟苯磺酸钙、玉米淀粉和硬脂酸镁组成，所述玉米淀粉与羟苯磺酸钙的质量比为1:10，所述硬脂酸镁与羟苯磺酸钙的质量比为7:500；其特征在于，所述玉米淀粉含水量为0％‑5％wt，所述羟苯磺酸钙粒径[Dv(0.9)]为200μm‑400μm；所述方法包括以下步骤：A、将玉米淀粉在100‑110℃干燥至水分在0％‑5％范围内；

B、将羟苯磺酸钙与部分硬脂酸镁混合均匀；

C、将混合后物料进行干法制粒；

D、将步骤C制备的颗粒与玉米淀粉混合均匀，再加入剩余硬脂酸镁混合均匀，得到中间体；

E、将步骤D制备的中间体填充1号明胶空心胶囊。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤B与步骤D中硬脂酸镁用量比例为

5:1～8:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A采用快速水分测定仪测定水分。

说明书

一种羟苯磺酸钙胶囊组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种羟苯磺酸钙胶囊组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 羟苯磺酸钙是一种新型的血管保护药，其化学名称为2,5‑二羟苯磺酸钙一水合物，结构式为：

[0003]

[0004] 羟苯磺酸钙胶囊可以改善血液淤滞、微小梗塞、毛细血管闭塞、组织缺血缺氧。该药安全可靠，对肝、肾功能无不良影响，无严重不良反应，可以作为治疗糖尿病早期视网膜病变的理想药物。

[0005] 羟苯磺酸钙有吸湿性，分子结构中含有两个酚羟基，具有光不稳定性和易氧化等化学性质，目前羟苯磺酸钙胶囊公开的生产工艺多为湿法制粒工艺，在湿法制粒过程中容易变色，稳定性较差；且湿法制粒工艺工序繁琐，采用不同浓度乙醇存在安全隐患。同时，现有羟苯磺酸钙胶囊制剂，均存在存在溶出不稳定的问题。

[0006] 药物在体内的吸收和利用效率与药物的溶出有直接关系。溶出是药物转运过程中的关键步骤。药物溶解速度和溶解程度取决于药物活性成分的性质和制剂的性质。制剂对溶出的影响主要与处方(辅料、表面活性剂等)、工艺和药物相互作用等因素相关联。

[0007] 固体药物溶出关系到药物在胃肠道内的药物溶解及吸收，影响药物在人体内的药代动力学及药效；因此，固体药物溶出特性是药物质量评价的重要参数。而药物溶出的变异系数，则决定了药物溶出稳定性，体现药物制剂工艺是否稳定可靠，同样是药物质量评价中的重要评价参数。

[0008] 中国专利公开CN104434873A记载了一种羟苯磺酸钙胶囊，由羟苯磺酸钙、淀粉和润滑剂组成内容物，并公开了所述羟苯磺酸钙胶囊的制备方法。该方法按配方比例称取羟苯磺酸钙和淀粉，干法制粒，加入配方比例的润滑剂混匀后，充填、抛光、泡罩，得羟苯磺酸钙胶囊。该适用干法制粒，提高了胶囊在贮存期间的性状及稳定性，对溶出度稳定性做深入考察。

[0009] 中国专利公开CN104622842A(申请人为北京京丰制药有限公司)记载了羟苯磺酸钙胶囊及其制备方法。该制备工艺采用玉米朊90％的乙醇溶液作为粘合剂制粒，主要是解决长期稳定性过程中的有关物质较差的问题，未对溶出度进行关注，且生产过程引入有机溶剂，制备工艺繁琐。

[0010] 因此，需要摸索一种制备方法既能改善直混工艺装量不均匀和溶出缺陷的问题，结合原料药性质又能避免湿法制粒工艺接触水分，提高制剂有关物质和溶出稳定性，同时适用于工业化大生产。

发明内容

[0011] 本发明的目的在于提供一种羟苯磺酸钙胶囊组合物。

[0012] 本发明的另一目的在于提供使用上述组合物制备羟苯磺酸钙胶囊的制备方法。

[0013] 所述羟苯磺酸钙胶囊组合物由羟苯磺酸钙、填充剂和润滑剂组成，所述填充剂与羟苯磺酸钙的质量比为1:5～1:15，所述润滑剂与羟苯磺酸钙的质量比为1:50～1:120；所述填充剂为玉米淀粉；其中，该玉米淀粉含水量为0％‑5％wt。

[0014] 目前市售同类型羟苯磺酸钙胶囊产品中，无论各组分初始含水量或高或低，现有制备工艺条件下，最终胶囊内的内容物整体含水量约为6％wt.左右。本申请发明人在研究中意外发现，胶囊制备过程中通过控制辅料玉米淀粉的含水量，可以实现对胶囊溶出特性RSD的积极影响。特别是当控制玉米淀粉含水量低于或等于5％wt.时，羟苯磺酸钙胶囊RSD变异显著减小，其技术效果是研究初期完全预料不到的。

[0015] 所述的组合物中润滑剂优选使用硬脂酸镁。

[0016] 所述的组合物中羟苯磺酸钙粒径[Dv(0.9)]为200μm‑400μm。

[0017] 在实际生产中，基于产品综合质量性能的考虑，上述组合物中，所述填充剂与羟苯磺酸钙的质量比优选为1:10。所述润滑剂与羟苯磺酸钙的质量比优选为7:500。

[0018] 在实际制备过程中，可将硬脂酸镁以内外加的方式，分别加入胶囊组合物。内加硬脂酸镁可以防止干法制粒过程黏辊轮，外加硬脂酸镁能够防止胶囊填充过程黏填充杆。

[0019] 所述的组合物中羟苯磺酸钙粒径[Dv(0.9)]优选250μm‑350μm。

[0020] 本发明所述的羟苯磺酸钙胶囊，在控制填充剂干燥水分在0％‑5％范围内制备的制剂样品，其溶出度变异系数均小于同类对比产品，明显小于市售制剂溶出变异系数。

[0021] 本发明使用上述组合物制备羟苯磺酸钙胶囊的制备方法，包括以下步骤：

[0022] A.将填充剂在100‑110℃干燥至水分在0％‑5％范围内；

[0023] B.将羟苯磺酸钙与部分润滑剂混合均匀；

[0024] C.将混合后物料进行干法制粒；

[0025] D.将步骤C制备的颗粒与填充剂混合均匀，再加入剩余润滑剂混合均匀，得到中间体；

[0026] E.将步骤D制备的中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0027] 所述步骤B与步骤D中润滑剂用量比例为5:1～8:1。

[0028] 所述步骤A采用快速水分测定仪测定填充剂水分。

[0029] 所述填充剂除玉米淀粉以外，还可以选用预胶化淀粉或微晶纤维素。

[0030] 所述润滑剂优选使用硬脂酸镁。在实际制备过程中，可将硬脂酸镁以内外加的方式，分别加入胶囊组合物。内加硬脂酸镁可以防止干法制粒过程黏辊轮，外加硬脂酸镁能够防止胶囊填充过程黏填充杆。步骤B中的润滑剂为内加。步骤D中的润滑剂为外加。内加与外加润滑剂总和为羟苯磺酸钙胶囊组合物中的润滑剂。其中，润滑剂内加量与外加量比例为5:1～8:1。

[0031] 所述的组合物中羟苯磺酸钙粒径[Dv(0.9)]为200μm‑400μm，优选250μm‑350μm。羟苯磺酸钙易吸湿，粒径较细，干法制粒过程中黏辊轮风险较大，控制羟苯磺酸钙的粒径有助于实现产品形态的均一稳定。

[0032] 本申请制备方法采用干法制粒工艺，能够避免羟苯磺酸钙活性成分接触水分，尤其是采用干燥的玉米淀粉作为填充剂，在干燥后水分控制在0％‑5％范围内，能够显著改善现有羟苯磺酸钙胶囊溶出变异性大的问题。

[0033] 此外，在实际制备过程中，将硬脂酸镁以内外加的方式，分别加入胶囊组合物，内外加比例5:1～8:1。内加硬脂酸镁防止干法制粒过程黏辊轮，外加硬脂酸镁防止胶囊填充过程黏填充杆，工艺简单，易于操作，适合工业化生产。

具体实施方式

[0034] 实施例1

[0035] 羟苯磺酸钙胶囊处方组成

[0036]

[0037] 制备方法：

[0038] 1)将玉米淀粉在105℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为5.0％；

[0039] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0040] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0041] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0042] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0043] 样品制备过程胶囊填充顺利，不粘填充杆。

[0044] 实施例2

[0045] 羟苯磺酸钙胶囊处方组成

[0046]

[0047] 制备方法：

[0048] 1)将玉米淀粉在110℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为4.4％；

[0049] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0050] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0051] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0052] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0053] 样品制备过程胶囊填充顺利，不粘填充杆。

[0054] 实施例3

[0055] 羟苯磺酸钙胶囊处方组成

[0056]

[0057] 制备方法：

[0058] 1)将玉米淀粉在100℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为2.9％；

[0059] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0060] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0061] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0062] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0063] 样品制备过程胶囊填充顺利，不粘填充杆。

[0064] 实施例4

[0065] 处方组成同实施例3

[0066] 制备方法：

[0067] 1)玉米淀粉在105℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为1.5％；

[0068] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0069] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0070] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0071] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0072] 样品制备过程胶囊填充顺利，不粘填充杆。

[0073] 实施例5

[0074] 羟苯磺酸钙胶囊处方组成

[0075]

[0076] 制备方法：

[0077] 1)将玉米淀粉在110℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为0.0％；

[0078] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0079] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0080] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0081] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0082] 样品制备过程胶囊填充顺利，不粘填充杆。

[0083] 对比例1

[0084] 处方组成同实施例1

[0085] 制备方法：

[0086] 1)将羟苯磺酸钙与硬脂酸镁混合均匀；

[0087] 2)将混合后物料进行干法制粒；

[0088] 3)将2)制备颗粒与玉米淀粉(水分8.1％)混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0089] 4)将3)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0090] 对比例2

[0091] 处方组成同实施例2

[0092] 制备方法：

[0093] 1)将玉米淀粉在110℃干燥，采用快速水分测定仪测定水分为6.2％；

[0094] 2)将羟苯磺酸钙与内加硬脂酸镁混合均匀；

[0095] 3)将混合后物料进行干法制粒；

[0096] 4)将3)制备颗粒与玉米淀粉混合均匀，加入外加硬脂酸镁混合均匀；

[0097] 5)将4)制备中间体填充1号明胶空心胶囊。

[0098] 考察实施例1‑5，对比例1‑2制备的羟苯磺酸钙胶囊和上市制剂(依比威公司导升明，批号：JE3162)的溶出动力学。

[0099] 溶出曲线考察方法：按照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，转速75rpm。分别于5min，10min，15min，20min，30min，45min和60min取样5ml，同时补充相同温度相同体积的溶出介质，过滤，取续滤液作为供试品溶液，照溶出度测定项下方法进行测定。

[0100] 对比例1‑2，实施例1‑5和上市制剂溶出度测定结果见表1。

[0101]

[0102] 溶出结果显示，采用本发明实施例1‑5干法制粒制备的羟苯磺酸钙胶囊，在控制玉米淀粉干燥水分在0％‑5％范围内制备的制剂样品，其溶出度变异系数均小于对比例1和对比例2，明显小于市售制剂在0.1mol/L盐酸溶液中溶出变异系数。