一种2-噻吩乙酸的合成方法

摘要

本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种2‑噻吩乙酸的合成方法。以噻吩为原料经烷基化剂，在磺酸基功能化离子液体作为催化剂的作用下通过傅克烷基化反应，反应物经水解酸化，即得2‑噻吩乙酸。本发明方法原料廉价，工艺简单，三废量少，安全性高。产品质量好，收率高，适合工业化生产。

权利要求

1.一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：以噻吩为原料经烷基化剂，在磺酸基功能化离子液体作为催化剂的作用下通过傅克烷基化反应，反应产物经水解酸化，即得2‑噻吩乙酸；

所述磺酸基功能化离子液体由阴离子部分和阳离子部分；其中，阴离子部分为硫酸根、硫酸氢根、氯离子、溴离子、磺酸根、乙酸根、磷酸二氢根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；阳离子部分如下结构式中任意所示，其中n为0～8的整数；

所述烷基化剂为2‑氯乙酸酯。

2.按权利要求1所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述傅克烷基化反应产物在碱性环境下水解生成2‑噻吩乙酸盐，2‑噻吩乙酸盐在酸性环境下生成2‑噻吩乙酸。

3.按权利要求1或2所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：(1)烷基化反应：将噻吩、2‑氯乙酸酯和磺酸基功能化离子液体混合均匀，升温至60～

100℃，反应时间为5～240min，反应后降温至30℃，减压蒸馏，依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸酯；

(2)水解酸化：将得到的2‑噻吩乙酸酯与碱水混合，加热至回流反应5～240min，向上述反应液中加入酸，调节pH至1～2，随后经冷却析出过滤，即可得到2‑噻吩乙酸固体。

4.按权利要求3所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述烷基化反应为噻吩与

2‑氯乙酸酯的物质的量之比为0.5:1～2:1，磺酸基功能化离子液体与噻吩的质量比为1:10～10:1。

5.按权利要求3所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述烷基化反应减压蒸馏出的原料和釜残催化剂均回收套用。

6.按权利要求3所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述水解酸化中，2‑噻吩乙酸酯与碱的物质的量之比为1:1～1:2，反应时间为5～240min。

7.按权利要求3所述的2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于：所述水解酸化所使用的碱为NaOH，KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3或K2CO3；所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸。

说明书

一种2‑噻吩乙酸的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种2‑噻吩乙酸的合成方法。

背景技术

[0002] 2‑噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体，对头孢母核7‑氨基头孢烷酸的结构修饰可增加稳定性和抗菌活性，在头孢类药物合成中有重要作用，并广泛应用于医药、农药杀虫剂、杀菌剂、除草剂及染料中间体等领域。

[0003] 目前报道合成2‑噻吩乙酸的方法较多，主要有如下几种：

[0004] (1)氧化法

[0005] 专利CN102977073公开的方法是使用三氧化铬氧化2‑噻吩乙醇制备2‑噻吩乙酸，其缺陷收率较低，并且大量含铬废水的回收工艺复杂。专利CN104725345A公开了一种使用TEMPO氧化2‑噻吩乙醇制备2‑噻吩乙酸的方法，该方法收率较高，但存在催化剂TEMPO回收套用较为复杂的不足。专利CN111560005A公开了一种用固体酸催化2‑噻吩乙醇制备2‑噻吩乙酸的方法。氧化法的普遍缺点是难以控制氧化程度，容易产生副产物，并且氧化工艺是重点监管的危险工艺，建设投资和安全风险较大。

[0006] (2)傅克反应

[0007] 专利CN103467441公开的方法是使用三氯化铝催化噻吩和氯乙酸甲酯反应，进一步水解得到2‑噻吩乙酸。专利CN111205266使用2‑氯乙酰氯和噻吩通过傅克酰基化反应得到2‑氯乙酰噻吩，再通过法沃尔斯基重排得到2‑噻吩乙酸。这一路线的普遍缺陷是会产生大量的含铝废水。

[0008] (3)腈水解法

[0009] 专利CN103992302和CN104327040公开的方法是使用噻吩、盐酸和甲醛或多聚甲醛进行氯甲基化反应，其缺陷是生成的氯甲基噻吩有爆炸隐患，并且后续步骤采用了剧毒的三甲基氰硅烷或氰化钠，不利于工业化生产。专利CN106518839采用了剧毒的丙酮氰醇生成2‑噻吩乙腈，然后水解生成2‑噻吩乙酸。腈水解法的普遍缺陷是会使用剧毒的氰化物质，有较大的安全风险。

[0010] (4)其他方法

[0011] 专利CN1955174公开的方法是将噻吩、赤磷和乙醛酸催化合成2‑噻吩乙酸，但是其缺陷是会产生大量的含磷废水。专利CN105906604公开了一种方法，噻吩通过氯化、碘化后，与丙二酸二乙酯缩合，最后水解、脱羧制备2‑噻吩乙酸，收率良好，但是存在含碘废水的回收问题。专利CN110003167使用2‑噻吩甲醛和氯乙酸酯为原料合成环氧酸酯，随后经过水解、酸化脱羧、氧化得到2‑噻吩乙酸。这一工艺较为复杂，涉及多个合成和后处理步骤，2‑噻吩乙酸收率较低。文献[李贵杰等.2‑噻吩乙酸的合成[J].合成化学,2004(04)]使用2‑乙酰噻吩合成2‑噻吩乙酸甲酯，再经过水解生成2‑噻吩乙酸，这一路线的缺点是使用铅化合物做催化剂，并且所使用的三氟化硼对反应条件要求较为苛刻。

[0012] 以上方法都存在一定的环境威胁，不符合当代“绿色化学”的发展趋势。

[0013] 同时，许多化学反应，如酯化反应、傅克反应、氯甲基化反应等都需要强酸环境的催化，传统的提供强酸环境的方法，如硫酸、三氯化铝、磷酸等催化体系大多存在工艺复杂、三废量大的问题。因此需一种具有原料易得、工艺简单、三废量少的特点，适合大规模工业化生产2‑噻吩乙酸的方法。

发明内容

[0014] 针对现有技术的不足，本发明提供一种具有原料易得、工艺简单、三废量少的特点，适合大规模工业化生产的合成2‑噻吩乙酸的方法。

[0015] 为实现上述目的。本发明包括以下步骤：

[0016] 一种2‑噻吩乙酸的合成方法，以噻吩为原料经烷基化剂，在磺酸基功能化离子液体作为催化剂的作用下通过傅克烷基化反应，反应产物经水解酸化，即得2‑噻吩乙酸。

[0017] 所述傅克烷基化反应产物在碱性环境下水解生成2‑噻吩乙酸盐，2‑噻吩乙酸盐在酸性环境下生成2‑噻吩乙酸。

[0018] 所述磺酸基功能化离子液体由阴离子部分和阳离子部分；其中，阴离子部分为硫酸根、硫酸氢根、氯离子、溴离子、磺酸根、乙酸根、磷酸二氢根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根；阳离子部分如下结构式中任意所示，

[0019] 其中n为0～8的整数。

[0020] 同时上述磺酸基功能化离子液体可按照现有技术的记载制备获得，例如，肖文文.磺酸型离子液体在纤维素水解中的应用研究[D].天津大学,2012.文献中的记载制备获得。

[0021] 所述烷基化剂为2‑氯乙酸酯。

[0022] 进一步的说：

[0023] (1)烷基化反应：将噻吩、2‑氯乙酸酯和磺酸基功能化离子液体混合均匀，升温至60～100，℃优选70‑80，℃反应时间为5～240min，优选120～240min，反应后降温至30，℃减压蒸馏，依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸酯；

[0024] (2)水解酸化：将得到的2‑噻吩乙酸酯与碱水混合，加热至回流(100℃左右)反应5～240min，向上述反应液中加入酸，调pH至1～2，随后经冷却析出过滤，即可得到2‑噻吩乙酸固体。

[0025] 反应式(烷基化剂以2‑氯乙酸甲酯为例)为：

[0026] 1)烷基化反应

[0027]

[0028] (2)水解酸化

[0029] 反应式(烷基化剂以2‑氯乙酸甲酯为例)为：

[0030]

[0031] 所述烷基化反应为噻吩与2‑氯乙酸酯的物质的量之比为0.5:1～2:1，优选1:1，磺酸基功能化离子液体与噻吩的质量比为1:10～10:1，优选2:1～1:2。

[0032] 所述烷基化反应减压蒸馏出的原料和釜残催化剂均回收套用

[0033] 所述水解酸化中，2‑噻吩乙酸酯与碱的物质的量之比为1:1～1:2，优选1:1.1～1:1.2，反应时间为5～240min，优选30‑90min。

[0034] 所述水解酸化所使用的碱为NaOH，KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3或K2CO3，优选NaOH或KOH；所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸，优选盐酸或硫酸。

[0035] 本发明具有的优点和有益效果：

[0036] 本发明合成方法原料成本低，在特定的离子液体作用下通过傅克烷基化反应合成2‑噻吩乙酸，操作简单，避免了剧毒氰化物的使用，催化剂可多次套用，环境污染小，避免了现有方案的含磷、铝废水的污染问题，也避免了氧化法的控制困难的问题，产品收率达92％以上，纯度达99％以上，有利于工业化生产。

[0037] 本发明所选用的磺酸基功能化离子液体作为催化剂，其在烷基化反应过程中同时作为溶剂和催化剂使用；其一，作为溶剂时其能充分溶解原料，其二，作为催化剂将离子液体中特定的基团磺酸基引入体系中，为原料提供性酸性催化环境进而使反应过程简化并减少三废。

具体实施方式

[0038] 以下结合实例对本发明的具体实施方式做进一步说明，应当指出的是，此处所描述的具体实施方式只是为了说明和解释本发明，并不局限于本发明。

[0039] 实施例1

[0040] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丙基磺酸‑3‑甲基咪唑盐酸盐离子液体混合后，升温至60℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度99.0％，收率85.4％。

[0041] 实施例2

[0042] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丙基磺酸‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后，升温至80℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度99.2％，收率92.1％。

[0043] 实施例3

[0044] 将50g噻吩、72.9g 2‑氯乙酸乙酯、200g 1‑丙基磺酸‑3‑甲基咪唑硫酸盐离子液体混合后，升温至80℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸乙酯。将2‑噻吩乙酸乙酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至2，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度98.7％，收率86.3％。

[0045] 实施例4

[0046] 将50g噻吩、72.9g 2‑氯乙酸乙酯、100g N‑丙基磺酸吡啶硫酸氢盐离子液体混合后，升温至100℃反应2h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸乙酯。将2‑噻吩乙酸乙酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度99.0％，收率88.2％。

[0047] 实施例5

[0048] 将50g噻吩、72.9g 2‑氯乙酸乙酯、50g N‑丙基磺酸吡啶硫酸氢盐离子液体混合后，升温至80℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸乙酯。将2‑噻吩乙酸乙酯于183g 20wt％KOH溶液混合，加热至回流反应240min，然后加入50％硫酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度98.0％，收率78.7％。

[0049] 实施例6

[0050] 将50g噻吩、129.1g 2‑氯乙酸甲酯、100g N,N,N‑三甲基‑N‑丙基磺酸基硫酸氢铵离子液体混合后，升温至80℃反应2h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于250g 30wt％Na2CO3溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度99.2％，收率70.2％。

[0051] 实施例7

[0052] 将100g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、200g N,N,N‑三甲基‑N‑丙基磺酸基硫酸氢铵离子液体混合后，升温至80℃反应2h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于300g 30wt％K2CO3溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入磷酸溶液，调溶液pH至2，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度98.4％，收率79.6％。

[0053] 实施例8

[0054] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丙基磺酸‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后，升温至80℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应30min，然后加入40％氢溴酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度98.5％，收率88.4％。

[0055] 实施例9

[0056] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丁基磺酸‑3‑甲基咪唑三氟乙酸盐离子液体混合后，升温至80℃反应4h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度98.2％，收率89.0％。

[0057] 实施例10

[0058] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丁基磺酸‑3‑甲基咪唑三氟甲磺酸盐离子液体混合后，升温至80℃反应4h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于142g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。产品纯度99.2％，收率85.3％。

[0059] 实施例11

[0060] 将50g噻吩、64.5g 2‑氯乙酸甲酯、100g 1‑丙基磺酸‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后，升温至80℃反应3h。然后降温至30℃，通过减压蒸馏的方式依次蒸出未反应的原料和中间体2‑噻吩乙酸甲酯。将2‑噻吩乙酸甲酯于131g 20wt％NaOH溶液混合，加热至回流反应60min，然后加入36％盐酸溶液，调溶液pH至1.5，然后降温至0℃，过滤，得到产品2‑噻吩乙酸产品。将减压蒸馏的离子液体残液进行套用按照本实施例记载的过程进行实验制备2‑噻吩乙酸，实验结果见下表。

[0061] 套用次数 产品纯度/％ 收率/％1 99.2 92.1
2 99.1 91.7
3 99.0 91.8
4 99.2 91.5
5 99.0 91.0

[0062] 可见，套用5次后，产品纯度不受影响，产品收率保持较高水平。表明磺酸基离子液体催化合成2‑噻吩乙酸具有良好的循环性能。