含胶原蛋白的PHA微球及其制备方法和用途

摘要

本发明公开一种含胶原蛋白的PHA微球及其制备方法和用途。本发明的方法包括将I型胶原蛋白加入水中制备第一液相，第一液相中I型胶原蛋白的浓度控制在基于重量为0.1‑95%；将脂溶性聚合物加入有机溶剂中制备第二液相，第二液相中脂溶性聚合物的浓度控制为0.1‑100 mg/mL；将第一液相与第二液相以3‑15:1的体积比混合制成微球。本发明的含胶原蛋白的PHA微球解决了微球的细胞粘附性不高、易团聚、粘连以及组织相容性不足等的问题，在医美填充、细胞培养、植入医疗器械领域具有广泛的应用前景。

权利要求

1.一种含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 将I型胶原蛋白加入水中制备第一液相，所述第一液相中I型胶原蛋白的浓度控制在基于重量为0.1‑95%，所述I型胶原蛋白分子量为2K‑300K道尔顿；

(2) 将脂溶性聚合物加入有机溶剂中制备第二液相，所述第二液相中脂溶性聚合物的浓度控制为0.1‑100 mg/mL，其中所述脂溶性聚合物包括PHA；和(3) 将所述第一液相与所述第二液相以3‑15:1的体积比混合制成微球。

2.根据权利要求1所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，所述PHA的重均分子量为2‑100万道尔顿。

3.根据权利要求1所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，所述PHA选自聚‑β‑羟丁酸(PHB)、3‑羟基丁酸酯和3‑羟基戊酸酯的共聚物(PHBV)、3‑羟基丁酸与3‑羟基己酸的共聚酯(PHBHHx)和聚(3‑羟基丁酸酯‑co‑4‑羟基丁酸酯)(P34HB)中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，所述PHA有机溶液中PHA的浓度为5‑90mg/mL。

5.根据权利要求1所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂选自N‑甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙腈中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中在3‑39℃范围内配制所述第一液相。

7.一种含胶原蛋白的PHA微球，其通过根据权利要求1‑6任一项所述的方法制备得到。

8.根据权利要求7所述的含胶原蛋白的PHA微球，其特征在于，所述微球的粒径为20‑60μm。

9.根据权利要求7所述的含胶原蛋白的PHA微球在制备组织填充剂中的用途。

说明书

含胶原蛋白的PHA微球及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一种含胶原蛋白的PHA微球及其制备方法以及在例如组织填充等领域中的用途。

背景技术

[0002] 随着人类年龄增长或受某些疾病影响，人体中肌肉和胶原蛋白组织会产生不同程度的功能性退化，造成皮肤凹陷、胃液反流等问题，因此人们发明了多种填充剂，以此来填补凹陷皮肤或通过异物刺激肌肉和胶原蛋白的再生长，如玻尿酸、牛胶原蛋白等。但这些物质作为填充剂所起到的填充效果维持时间较短，需要频繁在注射保持其填充效果。

[0003] 为达到长期填充效果，人们又尝试使用生物的不可降解的材料制作成微球作为填充剂，如聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙基酸甲酯(PMMA)等。尽管这些填充剂的填充效果维持时间明显增长，但这些材料在体内留存过久，会释放有害物质，并因此引发一系列的副反应，危害人体健康。

[0004] 近年来，生物可降解的高分子材料走入人们的视野，该类型材料对人体无毒、无排斥反应，并可以随着人体代谢逐渐降解后排出体外。聚羟基脂肪酸酯，英文名为polyhydroxyalkanoates，简称PHA，是一种天然的高分子生物材料，由微生物合成的一种细胞内聚酯。由于PHA具有良好的生物相容性能、生物可降解性，是当下最为理想的生物医学材料之一。

[0005] 胶原蛋白是肌体自然蛋白，对皮肤表面的蛋白质分子具有较大的亲和力、较弱的抗原性、良好的生物相容性和生物降解安全性，可降解吸收，黏着力好。胶原蛋白分子肽链上具有多种反应基团，如羟基、羧基和氨基等，易于吸收和结合多种酶和细胞，实现固定化，它具有与酶和细胞亲和性好、适应性强的特点。另外，胶原易加工成型，故纯化的胶原蛋白可制成许多不同形式的材料，如膜、带、薄片、海绵、珠体等，但以膜形式应用的报道最多。

[0006] 但纯胶原干燥后质地脆，成膜能力不强，其膜延展性低，易干裂，抗水性差，遇水易溶胀，在体内易降解。故实际应用中，常常通过一定方法将胶原蛋白改性，提高胶原的拉伸强度及抗降解能力，降低膨胀率，改善胶原的力学性能与抗水性。

[0007] 现有技术中，在将PHA材料制备可注射微球时，容易遇到制得的微球十分容易团聚、粘连，形成较大的块状物质的问题，给后续注射带来不便，并且所制备微球粘附细胞的能力不强，不能很好地与组织相容，极大的阻碍了生物可降解材料微球作为填充剂的应用。因此，急需一种新型的微球制备方案，解决微球的细胞粘附性不高、易团聚、粘连以及组织相容性不足等的问题。

[0008] 背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

[0009] 为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供一种含胶原蛋白的PHA微球，本发明的微球不易团聚和粘连，具有更高的细胞粘附性和组织相容性。此外，本发明的制备方法不涉及共聚物合成，因此几乎不存在溶剂残留问题，大大提高制剂安全性。同时，本发明制备的微球形貌均匀，球形良好，在形态上更有利于填充。具体地，本发明包括以下内容。

[0010] 本发明的一方面，提供一种含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其包括以下步骤：

[0011] (1)将I型胶原蛋白加入水中制备第一液相，所述第一液相中I型胶原蛋白的浓度控制在基于重量为0.1‑95％；

[0012] (2)将脂溶性聚合物加入有机溶剂中制备第二液相，所述第二液相中脂溶性聚合物的浓度控制为0.1‑100mg/mL，其中所述脂溶性聚合物包括PHA；和

[0013] (3)将所述第一液相与所述第二液相以3‑15:1的体积比混合制成微球。

[0014] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述PHA的重均分子量为2‑100万道尔。

[0015] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述PHA选自聚‑β‑羟丁酸(PHB)、3‑羟基丁酸酯和3‑羟基戊酸酯的共聚物(PHBV)、3‑羟基丁酸与3‑羟基己酸的共聚酯(PHBHHx)和聚(3‑羟基丁酸酯‑co‑4‑羟基丁酸酯)(P34HB)中的一种或多种。

[0016] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述PHA有机溶液中PHA的浓度为10‑30mg/mL。

[0017] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述步骤(2)中有机溶剂选自N‑甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙腈中的一种或多种。

[0018] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述步骤(1)中在3‑39℃范围内配制所述第一液相。

[0019] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，优选地，所述I型胶原蛋白分子量为2K‑300K道尔。

[0020] 本发明的第二方面，提供一种含胶原蛋白的PHA微球，其通过第一方面所述的方法制备得到。

[0021] 根据本发明所述的含胶原蛋白的PHA微球，优选地，所述微球的粒径为20‑60μm。

[0022] 本发明的第三方面，提供根据第二方面所述的含胶原蛋白的PHA微球在制备组织填充剂中的用途。

[0023] 本发明的含胶原蛋白的PHA微球具有较高临床价值，解决了PHA微球用于组织填充的触感僵硬、异物感强烈的问题。本发明所制备PHA微球表层粘附胶原蛋白，制备工艺使胶原蛋白不易干裂、掉落，PHA同胶原蛋白很好的结合，遇组织液吸水溶胀，形成外软内硬的PHA微球。用于皮肤填充、组织填充，触感、舒适感增强，使PHA微球生物相容性多角度增强，使组织填充使用中更加贴合人体。

[0024] 本发明通过对原料和工艺的控制，使制得的PHA微球的粒径能够控制在20‑60μm并且具有优异的细胞粘附性，微球具有良好的分散性，相互之间没有粘连，且形态均一可控。此外，粘附的胶原蛋白不干裂、不掉皮，从而能够广泛应用于制备组织填充物和医美产品。

附图说明

[0025] 图1本发明制备方法的流程示意图。

[0026] 图2本发明实施例1制得的微球的扫描电镜图。

[0027] 图3用激光粒度仪进行粒径和span值的测试本发明实施例1制得的微球的结果。

[0028] 图4本发明实施例2制得的微球的扫描电镜图。

[0029] 图5用激光粒度仪进行粒径和span值的测试本发明实施例2制得的微球的结果。

[0030] 图6本发明比较例1制得的微球的电镜图。

[0031] 图7本发明比较例2制得的微球的电镜图。

具体实施方式

[0032] 现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

[0033] 应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

[0034] 除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。

[0035] [含胶原蛋白的PHA微球]

[0036] 本发明的一方面，提供一种含胶原蛋白的PHA微球，本文有时可简称为“本发明的微球”。本发明的微球中PHA同胶原蛋白很好的结合，遇组织液吸水溶胀，形成外软内硬的PHA微球。

[0037] 本发明的水相制备中使用I型胶原蛋白。本发明人通过大量研究发现，特定的胶原蛋白对最终微球的形态存在影响，尤其是微球表面出现孔洞，从而不利于组织填充使用。在一些具体实施方案中，使用I型胶原蛋白与II型胶原蛋白相比，大大提升了微球的形貌均匀性，保证了良好的球形。

[0038] 本发明中I型胶原蛋白的分子量不特别限定，一般可控制在2K‑300K道尔之间，优选3K‑200K之间，更优选5K‑150K之间，例如10K‑100K道尔。

[0039] 本发明中的I型胶原蛋白与PHA在不发生化学反应的情况下而将I型胶原蛋白均匀分布到PHA微球，PHA的类型不特别限定，其实例包括但不限于聚聚‑β‑羟丁酸(PHB)、3‑羟基丁酸酯和3‑羟基戊酸酯的共聚物(PHBV)、3‑羟基丁酸与3‑羟基己酸的共聚酯(PHBHHx)和聚(3‑羟基丁酸酯‑co‑4‑羟基丁酸酯)(P34HB)。本发明可以使用上述成分中的一种或多种。在使用多种成分的情况下，各成分之间的用量比不特别限定，可根据需要由本领域技术人员自由配比。

[0040] 本发明中PHA的分子量不特别限定，但一般控制在2‑100万道尔之间，优选5‑90万道尔之间，更优选10‑80万道尔之间，例如，15万、20万、30万、40万、50万、60万、70万等。

[0041] 本发明中微球的粒径需控制在20‑60μm之间，优选25‑56μm之间，还优选为35‑56μm。20‑60μm的粒径对于本发明的目的而言是必要的。如果微球直径在20微米以下，则可能会被人体细胞所吞噬。另一方面，如果微球过大，则不利于注射，严重时可能会堵塞针头，甚至引起皮肤破裂。虽然微球的粒径可以在上述范围内变化，但本发明的微球具有更加均一的粒径分布。

[0042] 本发明的含胶原蛋白的PHA微球的压缩弹性为60％‑65％，优异的压缩弹性使得本发明的微球能够用于皮肤、组织填充，触感舒适感增强，使其在组织填充领域应用更加深入广泛。压缩弹性的测定方法是本领域已知的，例如可以采用物性分析仪，以压缩感应力10g、感应方式自动、压杆下降速度1mm/s、持续时间10秒进行测定。

[0043] [制备方法]

[0044] 本发明的另一方面，提供一种含胶原蛋白的PHA微球的制备方法，其包括但不限于以下步骤：

[0045] (1)将I型胶原蛋白加入水中制备第一液相，所述第一液相中I型胶原蛋白的浓度控制在基于重量为0.1‑95％；

[0046] (2)将脂溶性聚合物加入有机溶剂中制备第二液相，所述第二液相中脂溶性聚合物的浓度控制为0.1‑100mg/mL，其中所述脂溶性聚合物包括PHA；和

[0047] (3)将所述第一液相与所述第二液相以3‑15:1的体积比混合制成微球。

[0048] 本发明中，步骤(1)为制备第一液相的步骤，第一液相是水相。步骤(1)包括将I型胶原蛋白溶解或分散于水性溶剂。其中水性溶剂包括水以及其与其他水性溶剂的混合物。本发明优选使用水，例如纯净水或蒸馏水等。在溶解或分散时可通过例如搅拌来加速。本发明的第一液相中I型胶原蛋白的浓度一般控制在基于重量为0.1‑95％，优选1‑10％，更优选
1‑8％，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％和8％等。

[0049] 优选地，在3‑39℃范围内配制所述第一液相，还优选20‑35℃，进一步优选为20‑30℃的恒温水浴中进行。

[0050] 本发明中，步骤(2)为制备第二液相的步骤，第二液相为油相。步骤(2)包括将脂溶性聚合物加入有机溶剂中，配制一定浓度溶液。其中，脂溶性聚合物的浓度控制为0.1‑100mg/mL，优选为5‑60mg/mL，还优选为10‑50mg/mL。

[0051] 有机溶剂的实例包括N‑甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙腈。本发明可以使用上述溶剂中的一种或多种。在使用多种溶剂的情况下，各溶剂的用量比不特别限定，可以根据需要由技术人员自由设定。在示例性步骤(2)中包括将PHA溶于二氯甲烷中，配制40mg/mL的PHA/有机溶剂溶液。

[0052] 本发明中，步骤(3)是两相混合制备微球的步骤。第一液相的体积需大于第二液相的体积，两者的体积比一般在(3‑15):1范围内，例如3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1的体积比。第一液相的体积相对过小或过大均不利于微球形成。例如，如果第一液相与第二液相的体积相等，或小于第二液相，则不会形成本发明的含胶原蛋白的PHA微球。

[0053] 本发明中，第一液相与第二液相的混合可通过膜乳化器进行。在使用膜乳化器进行混合时，控制乳化压力在0.005‑0.08MPA之间，优选0.01‑0.06MPA之间，还优选为0.02‑0.06MPA之间。混合乳化时间一般在20‑500分钟之间，优选50‑150分钟之间，更优选80‑130分钟之间。膜管孔径为0.8‑50μm，优选为5‑30μm。混合乳化时的搅拌转速可控制在150‑
1000r/min，优选150‑400r/min，更优选300‑350r/min。乳化完成后加水开始固化，加水后搅拌转速为50‑500r/min，优选为50‑200r/min。固化时长为1‑48h，优选为12‑24h。

[0054] 在示例性混合乳化方案中，控制第二液相与第一液相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0055] 本领域技术人员应理解，只要能够实现本发明的目的，步骤(1)和(2)的顺序并不特别限定。此外，两个步骤可同时进行。另外，本领域技术人员还应理解的是，在上述步骤(1)‑(3)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。

[0056] [用途]

[0057] 本发明还提供含胶原蛋白的PHA微球的用途，优选用于制备组织填充剂。本发明的微球具有良好的生物相容性能、生物可降解性、粒径均一，在体内与细胞具有良好的细胞相容性，细胞可以在此种微球上良好生长。

[0058] 本发明提供的含胶原蛋白的PHA微球具有良好的分散性，相互之间没有粘连，且形态均一，为球形。粘附的胶原蛋白不干裂、不掉皮。结合了胶原蛋白和PHA在生物医学应用领域的优势互补，胶原蛋白优良的生物相容性同PHA优良的力学性能互补。功能性的微球遇组织液吸水溶胀，形成外软内硬的PHA微球。在用于皮肤、组织填充，触感舒适感增强，使其在组织填充领域应用更加深入广泛。

[0059] 实施例1

[0060] 本实施例PHA微球的制备流程如图1所示，具体如下：

[0061] S1、制备油相：将0.8g的P34HB溶于20mL的二氯甲烷中，配制40mg/mL的PHA/有机溶剂溶液，其中，P34HB的重均分子量为15万；

[0062] S2、制备水相：25℃水浴，配制质量分数为3％的Ⅰ型胶原蛋白水溶液；

[0063] S3、将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0064] 实施例2

[0065] 本实施例PHA微球的制备具体如下：

[0066] S1、制备油相：将0.8g的P34HB溶于20mL的二氯甲烷中，配制40mg/mL的PHA/有机溶剂溶液，其中，P34HB的重均分子量为15万；

[0067] S2、制备水相：25℃水浴，配制质量分数为5％的Ⅰ型胶原蛋白水溶液；

[0068] S3、将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0069] 实施例3

[0070] 本实施例PHA微球的制备流程如图1所示，具体如下：

[0071] S1、制备油相：将0.8g的P34HB&胶原蛋白复合材料溶于20mL的二氯甲烷中，配制40mg/mL的P34HB&胶原蛋白复合材料/有机溶剂溶液，其中，P34HB&胶原蛋白复合材料中P34HB占复合材料的质量分数为70％，P34HB的重均分子量为15万；

[0072] S2、制备水相：25℃水浴，配制质量分数为3％的Ⅰ型胶原蛋白水溶液；

[0073] S3、将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0074] 比较例1

[0075] 本比较例PHA微球的制备具体如下：

[0076] S1、制备油相：将0.8g的P34HB溶于20mL的二氯甲烷中，配制40mg/mL的PHA/有机溶剂溶液，其中，P34HB的重均分子量为15万；

[0077] S2、制备水相：25℃水浴，配制质量分数为3％的Ⅱ型胶原蛋白水溶液；

[0078] S3、将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0079] 实验结果如图6所示，其为制备得到的PHA微球电镜图，可以看出微球有孔洞，不利于组织填充使用。

[0080] 比较例2

[0081] 本比较例PHA微球的制备具体如下：

[0082] S1、制备油相：将0.8g的P34HB溶于20mL的二氯甲烷中，配制40mg/mL的PHA/有机溶剂溶液，其中，P34HB的重均分子量为15万；

[0083] S2、制备水相：25℃水浴，配制质量分数为3％的Ⅲ型胶原蛋白水溶液；

[0084] S3、将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1/5，乳化压力0.04MPA，膜管长度为15μm，乳化时长为120min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为350r/min。乳化完成后，开始固化，固化使用顶置搅拌器、10cm搅拌桨，另加入280mL水，搅拌转速为120r/min，固化时长24h，即得到可注射PHA微球。

[0085] 实验结果如图7所示，其为制备得到的PHA微球电镜图，可以看出微球有孔洞，不利于组织填充使用。

[0086] 测试例1

[0087] 实施例1制备的PHA微球的扫描电镜图如图2所示。由图2可知，实施例1制得的PHA微球的电镜图可以看出，所得微球具有良好的分散性，相互之间没有粘连，且形态均一，为球形。从电镜图上可以看出粘附的胶原蛋白，不干裂，不掉皮。

[0088] 图3为采用激光粒度仪分析PHA微球的粒径分布，测试PHA微球的平均粒径以及span值(粒径分布离散程度)。由图3可知，实施例1制得的微球平均粒径在56微米，表1是激光粒度仪测得的实施例1的span值(span值为粒径分布离散程度)，检测结果显示span值为0.680，此结果可以表明，本实施例的可注射PHA微球的粒径均一。

[0089] 表1

[0090]

[0091] 测试例2

[0092] 实施例2制备的PHA微球的扫描电镜图如图4所示。由图4可知，实施例2制得的PHA微球的电镜图可以看出，所得微球具有良好的分散性，相互之间没有粘连，且形态均一，为球形。从电镜图上可以看出粘附的胶原蛋白，不干裂，不掉皮。

[0093] 图5为采用激光粒度仪分析PHA微球的粒径分布，测试PHA微球的平均粒径以及span值(粒径分布离散程度)。由图5可知，实施例2制得的微球平均粒径在35微米，表2是激光粒度仪测得的实施例2的span值(span值为粒径分布离散程度)，检测结果显示span值为0.670，此结果可以表明，本实施例的可注射PHA微球的粒径均一。

[0094] 表2

[0095]

[0096] 测试例3

[0097] 对实施例1‑3和对比例1‑2制备的微球进行压缩弹性的测定，测试仪器：物性分析仪；设置参数：压缩模式，压缩感应力10g、感应方式：自动，压杆下降速度1mm/s，持续时间10秒，测量压缩头下移的位移，并通过位移/微球直径*100％计算微球的压缩弹性，一般压缩弹性在40％及以上为合格，结果见表3。

[0098] 表3

[0099] 组别 压缩弹性对比例1 25％
对比例2 20％
实施例1 60％
实施例2 65％
实施例3 68％

[0100] 结果表明，本发明实施例1‑3制备的微球具有良好的压缩弹性，从而能够用于皮肤、组织填充，触感舒适感增强，使其在组织填充领域应用更加深入广泛。

[0101] 尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。