高稳定性的驱除重金属组合物及其用途、剂型和制备方法

摘要

高稳定性的驱除重金属组合物及其用途、剂型和制备方法，属于医药技术领域。组合物包含：A）70‑95重量%的式（1）的化合物或其药学可接受的盐；B）1‑25重量%的式（2）的化合物或其药学可接受的盐；0.001‑5重量%的碱性化合物，碱性化合物为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、羧酸盐或氨水中的至少一种。本发明获得的组合物，相对于现有GDTC类药物，稳定性大幅提高，同时保持了优异的驱除重金属功效；由于稳定性提高，在不改变药效的情况下，使用剂量可降为原来的1/4左右，提高了药物的使用安全性；同时由于药物稳定性提高，可以有效地降低生产、运输和存储费用，延长有效期，有效降低药物的成本。

权利要求

1.高稳定性的驱除重金属组合物，其特征在于，所述组合物包含：A）70‑95重量%的式（1）的化合物或其药学可接受的盐；

B）1‑25重量%的式（2）的化合物或其药学可接受的盐；

C）0.001‑5重量%的碱性化合物，所述碱性化合物为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、羧酸盐或氨水中的至少一种；

其中式（1）、式（2）的化合物选自下表中的一种：。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中式（1）的化合物为，

式（2）的化合物为

。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中组分A）的含量为80‑90重量%，组分B）的含量为1‑12重量%。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中组分A）在组合物中的质量分数与组分B）在组合物中的质量分数之比在90∶1至9∶1范围内。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，其中组分A）在组合物中的质量分数与组分B）在组合物中的质量分数之比在80∶1至13∶1范围内。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，1mg所述组合物溶于1ml水中的pH值为

9.0 11.0。

~

8.根据权利要求1‑7任一项所述的组合物用于制备清除体内重金属或自由基的药物的用途，或用于制备预防或治疗由重金属超标和中毒引起的相关疾病的药物的用途，所述重金属为铬、钴、砷、锡、镉、汞、锰、镍、铜、铊、锝、铀、铋、铅、碘、钯和铂中的至少一种。

9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，以重量计，抗肿瘤药物包含：含重金属抗肿瘤药物1份以及根据权利要求1‑7任一项所述的组合物5‑200份。

10.根据权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述含重金属抗肿瘤药选自：铂类抗肿瘤药物、砷类抗肿瘤药物、钌类抗肿瘤药物或锡类抗肿瘤药物。

11.根据权利要求10所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述含重金属抗肿瘤药选自：顺铂、奥沙利铂、三氧化二砷或碘125。

12.根据权利要求1‑7任一项所述的组合物用于制备减少含重金属药物毒副作用的药物的用途，其特征在于，所述含重金属药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、锝99二甲基双膦酸盐、锝99mTc、三氧化二砷、碘125、钯103中的至少一种。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述含重金属药物包括顺铂、枸橼酸铋钾、锝99mTc中的至少一种。

14.一种粉针剂，其特征在于，基于粉针剂的总重量计，包含：

60‑90%的根据权利要求1‑7任一项所述的组合物；

9‑40%的赋形剂；

0.001‑10%的络合剂。

15.根据权利要求14所述的粉针剂，其特征在于，其中赋形剂选自甘露醇、氨水、海藻糖、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸铵、磷酸氢二钾中的至少一种。

16.根据权利要求15所述的粉针剂，其特征在于，其中赋形剂为甘露醇和氨水中的至少一种。

17.根据权利要求15所述的粉针剂，其特征在于，赋形剂为氨水，在粉针剂中氨以络合物或氨合物的形式存在。

18.根据权利要求14‑17任一项所述的粉针剂，其特征在于，其中络合剂选自乙二胺四乙酸盐、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠中的至少一种。

19.根据权利要求18所述的粉针剂，其特征在于，其中络合剂为乙二胺四乙酸盐。

20.一种口服制剂，其特征在于，基于口服制剂的总重量计，包含：

35‑65%的根据权利要求1‑7任一项所述的组合物；

20‑40%的崩解剂；

0‑5%的助流剂；

0.1‑5%的润滑剂；

0‑10%的薄膜包衣预混剂；

0.001‑10%的络合剂。

21.根据权利要求20所述的口服制剂，其特征在于，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的至少一种，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的至少一种，络合剂选自乙二胺四乙酸盐、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠中的至少一种。

22.根据权利要求21所述的口服制剂，其特征在于，崩解剂为微晶纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁，络合剂为乙二胺四乙酸盐。

23.根据权利要求22所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为肠溶片或肠溶胶囊。

24.根据权利要求23所述的口服制剂，其特征在于，所述肠溶片为肠溶缓释片，所述肠溶胶囊为肠溶缓释胶囊。

25.一种透皮制剂，其特征在于，基于透皮制剂的总重量计，包含：

20‑65%的根据权利要求1‑7任一项所述的组合物；

0.5‑30%的透皮促进剂；

0.5‑25%的凝胶剂；

1‑30%的溶剂。

26.根据权利要求25所述的透皮制剂，其特征在于，透皮促进剂选自月桂氮卓酮、冰片、油酸或薄荷油中的至少一种，凝胶剂选自卡波姆、羟丙纤维素钠、乙基纤维素钠、硬脂酸镁、甘油和聚乙二醇中的至少一种，溶剂选自水、甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种。

27.根据权利要求1‑7任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，制备过程在惰性气体保护下进行，包括以下步骤：（1）合成组分B）：

（1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应；所述氨基酸选自β‑氟‑丙氨酸、异丙氨酸、甲硫氨酸、S‑(羟甲基)‑同型半胱氨酸、谷氨酸、环己基丙氨酸、4‑甲氧基苯丙氨酸、3‑(2‑噻吩基)‑丙氨酸、2‑氨基‑3‑(噻唑‑5‑基)丙酸、丝氨酸和S‑烯丙基‑半胱氨酸中的一种；

（1‑2）往（1‑1）的反应产物中加入硼氢化钠反应，然后酸化提纯；

（1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物、（1‑2）的反应产物，充分溶解、反应，反应产物为组分B）；

（2）合成组分A）：

（2‑1）将碱性化合物和（1‑2）的反应产物溶于水中，得到溶液甲；

（2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙；

（2‑3）将溶液甲和溶液乙混合、反应后过滤，用溶剂丙萃取，水层冻干得到产物；控制溶液甲和溶液乙混合的比例，使产物仅为组分A)；

溶剂甲为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃和水中的至少一种，溶剂乙为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的至少一种，溶剂丙为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种；

（3）将组分A）、组分B）和碱性化合物按比例混合，得到组合物。

28.根据权利要求1‑7任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，制备过程在惰性气体保护下进行，包括以下步骤：（1）合成组分B）：

（1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应；所述氨基酸选自β‑氟‑丙氨酸、异丙氨酸、甲硫氨酸、S‑(羟甲基)‑同型半胱氨酸、谷氨酸、环己基丙氨酸、4‑甲氧基苯丙氨酸、3‑(2‑噻吩基)‑丙氨酸、2‑氨基‑3‑(噻唑‑5‑基)丙酸、丝氨酸和S‑烯丙基‑半胱氨酸中的一种；

（1‑2）往（1‑1）的反应产物中加入硼氢化钠反应，然后酸化提纯；

（1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物、（1‑2）的反应产物，充分溶解、反应，反应产物为组分B）；

（2）合成组合物：

（2‑1）将碱性化合物和组分B）溶于水中，得到溶液甲；

（2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙；

（2‑3）将溶液甲和溶液乙混合、反应后过滤，用溶剂丙萃取，水层冻干得到产物；

控制（2‑1）碱性化合物加入量、（2‑3）溶液甲和溶液乙混合的比例，使（2‑3）的产物即为组合物；

溶剂甲为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃和水中的至少一种，溶剂乙为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的至少一种，溶剂丙为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。

29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，碱性化合物与组分B）的摩尔比例为1.05∶1至1.5∶1，CS2与组分B）的摩尔比例为1.3∶1至5∶1。

30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，碱性化合物与组分B）的摩尔比例为

1.05∶1至1.3∶1，CS2与组分B）的摩尔比例为1.8∶1至3∶1。

说明书

高稳定性的驱除重金属组合物及其用途、剂型和制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种高稳定性的驱除重金属组合物，该组合物用于制备驱除重金属和自由基药物、制备抗肿瘤药物、制备预防和治疗由重金属引起的相关
疾病药物中的用途，由该组合物为主要成分获得的药物和相应剂型，以及该组合物的制备
方法。

背景技术

[0002] 二硫代氨基甲酸酯类 (DTC) 是上世纪 80 年代研究的新型络合剂，其结构通式为：

[0003]

[0004] 作为一类广泛存在的有机分子, 具有多种官能团和杂原子, 使其具有较强的金属键合能力, 能够有效地螯合重金属和清除体内NO自由基。不同的DTC衍生物表现出诸多
生物学和药学等方面的特性, 例如不仅具有优秀的抗炎、抗菌、抗氧化等活性, 最近还被
报道为有效的抗癌药物和细胞凋亡的抑制剂。

[0005] GDTC（DTC 中的R2被葡萄糖基取代）作为一类能驱除肾细胞内重金属药物，一直以来是该领域研究的重点。1989 年，Gale 等用甲氧苄基取代 R1，得到 4‑甲氧苄基‑D‑葡萄
糖胺‑N‑二硫代羧酸钠 (4‑Me)，对慢性镉中毒大鼠有较好的驱镉效果；1995 年，赵金垣教
授等，用 6 种不同的氨基酸取代 R1得到6种新络合物，经大鼠驱镉实验发现，6 种新络合
物都有一定的驱镉作用，均优于4‑Me的驱镉效果，但因其毒副作用，且注射后有很大的刺激
性，严重时可引起死亡等原因，至今还无法应用于临床。2005年，唐小江等用甲硫氨酸取代
R1，葡萄糖基取代R2到新络合物N‑(2,3,4,5,6‑五羟基己基)‑(N‑二取代甲酸钠基)‑L‑甲硫
氨酸钠(GMDTC)，对肾脏中的镉有很明显的驱除作用，毒副作用小，并于2016年提出了作用
机制，即GMDTC利用SGLT2‑GLUT2这对葡萄糖转运体自由进出肾小管上皮细胞，从而达到驱
除肾细胞内重金属的目的，为该类药物的应用奠定了基础[Xiaojiang Tang et al. 
Mobilization and removing of cadmium from kidney by GMDTC utilizing renal 
glucose reabsorption pathway,Toxicology and Applied Pharmacology 305 (2016) 
143–152]。

[0006] 然而GDTC类药物的稳定性始终没有解决，很难成药，而且在配伍稳定性上也存在问题，会在溶剂中水解。因此在动物实验中往往需要使用较高的剂量才能对重金属的驱除
有良好的作用。同时由于稳定性差，造成此类药物生产、运输和存储成本高，制剂制备困难，
有效期短，造成实际应用一直受限。

[0007] 公布号为CN108546242A的中国发明申请，公开了一种氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备驱除重金属药物中的用途，通过改变分子结构提高稳定性，然而其稳定性的数据
最长仅为14小时，仍然难以满足临床应用时的运输和存储需求。

[0008] 公布号为CN108276319A的中国发明申请，公开了一种新型硫代化合物及其在制备驱除重金属药物中的用途，同样通过改变分子结构提高稳定性，然而其稳定性的数据最长
仅为24小时，依然难以满足临床应用时的运输和存储需求。

[0009] 亟需解决GDTC类药物的稳定性问题，使其能够满足临床应用时的运输和存储需求，从而早日实现大规模临床应用，解除病患痛苦。

发明内容

[0010] 发明人在对GDTC类药物的长期不懈研究中，跳出通过改变分子结构提高稳定性的传统思路，另辟蹊径开发出一种组合物，该组合物在保持了GDTC类药物驱除重金属性能的
前提下，稳定性大幅提高，可以实现在常规条件下长期储存；同时由于稳定性提高，实现同
样的疗效可以大幅降低药物剂量，提高了药物使用安全性，降低了治疗成本。

[0011] 本发明的目的就是提供一种高稳定性的驱除重金属组合物，解决GDTC类药物的稳定性问题，使GDTC类药物能够被制备成各种制剂，得以广泛运用。本发明还提供了该组合物
在制备驱除重金属和自由基药物、制备抗肿瘤药物、制备预防和治疗由重金属引起的相关
疾病药物中的用途，由该组合物为主要成分获得的药物和相应剂型，以及该组合物的制备
方法。为了实现上述目的，本发明具体采用的技术方案如下。

[0012] 本发明提供一种高稳定性的驱除重金属组合物，所述组合物包含：

[0013] A）70‑95重量%的式（1）的化合物或其药学可接受的盐；

[0014] （1）；

[0015] B）1‑25重量%的式（2）的化合物或其药学可接受的盐；

[0016]   （2）；

[0017] C）0.001‑5重量%的碱性化合物，所述碱性化合物为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、羧酸盐或氨水中的至少一种；

[0018] 其中，在式（1）和式（2）中，

[0019] R1表示以下基团：C1‑8‑烷基、C1‑8‑烷氧基、C2‑8‑烯基、C2‑8‑炔基、C1‑8‑卤代烷基、C1‑8‑烷硫基、C1‑8‑卤代烷氧基、C2‑8‑卤代烯基、C2‑8‑卤代炔基、C1‑8‑烷基羧基、C3‑12‑环烷基、C6‑20‑芳基、C3‑12‑杂环基、C6‑20‑杂芳基、（C1‑8）‑烷基‑(C3‑12)‑环烷基、（C1‑8）‑烷基‑（C6‑20）‑芳基、（C1‑8）‑烷基‑（C3‑12）‑杂环基、（C1‑8）‑烷基‑（C6‑20）‑杂芳基；在所述C3‑12‑杂环基、C6‑20‑杂芳基、（C1‑8）‑烷基‑（C3‑12）‑杂环基、（C1‑8）‑烷基‑（C6‑20）‑杂芳基中，所述杂环基和杂芳基包含一个或多个选自S、O、N的杂原子；

[0020] R2表示氢原子、Na+、K+或NH4+。

[0021] 优选地，R1基团的部分结构被一个或多个羟基、烷氧基、卤素或氨基取代。

[0022] 优选地，所述的组合物中式（1）、式（2）的化合物选自表1中的一种。

[0023] 表1：式（1）、式（2）的化合物分子结构

[0024]

[0025] 更优选地，所述的组合物中式（1）的化合物为

[0026] ，

[0027] 式（2）的化合物为

[0028] 。

[0029] 优选地，所述的组合物中组分A）的含量为80‑90重量%，组分B）的含量为1‑12重量%。

[0030] 优选地，所述的组合物中组分A）在组合物中的质量分数与组分B）在组合物中的质量分数之比在90∶1至9∶1范围内。更优选地，组分A）在组合物中的质量分数与组分B）在组合
物中的质量分数之比在80∶1至13∶1范围内。

[0031] 优选地，所述的组合物中碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的至少一种。

[0032] 优选地，1mg所述组合物溶于1mL水中的pH值为9.0 11.0。~

[0033] 本发明提供前述组合物用于制备清除体内重金属或自由基的药物或功能食品的用途，或用于制备预防或治疗由重金属超标和中毒引起的相关疾病的药物的用途，所述重
金属为铬、钴、砷、锡、镉、汞、锰、镍、铜、铊、锝、铀、铋、铅、碘、钯和铂中的至少一种。

[0034] 本发明提供一种抗肿瘤药物，以重量计，抗肿瘤药物包含：含重金属抗肿瘤药物1份以及根据前述组合物5‑200份。优选地，所述含重金属抗肿瘤药选自：铂类抗肿瘤药物、砷
类抗肿瘤药物、钌类抗肿瘤药物、锡类抗肿瘤药物或靶向放疗抗肿瘤药物。更优选地，所述
含重金属抗肿瘤药选自：顺铂、奥沙利铂、三氧化二砷或碘125。

[0035] 本发明提供前述组合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

[0036] 本发明提供前述组合物用于减少含重金属药物毒副作用的用途，所述含重金属药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、锝99二甲基双膦酸盐、锝
99mTc、三氧化二砷、碘125、钯103中的至少一种。优选地，所述含重金属药物包括顺铂、枸橼
酸铋钾、锝99mTc中的至少一种。

[0037] 本发明提供一种粉针剂，基于粉针剂的总重量计，包含：60‑90%的前述组合物；9‑40%的赋形剂；0.001‑10%的络合剂。优选地，其中赋形剂选自甘露醇、氨水、海藻糖、碳酸氢
钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸铵、磷酸氢二钾中的至少一种；更优选地，其中赋形剂为甘
露醇和氨水中的至少一种；进一步优选地，赋形剂为氨水，在粉针剂中氨以络合物或氨合物
的形式存在。优选地，所述络合剂选自乙二胺四乙酸盐（EDTA）、二巯基丙醇（BAL）、二巯基丁
二酸钠（DMSA）中的至少一种；更优选地，络合剂为EDTA。

[0038] 本发明提供一种口服制剂，基于口服制剂的总重量计，包含：35‑65%的前述组合物；20‑40%的崩解剂；0‑5%的助流剂；0.1‑5%的润滑剂；0 10%的薄膜包衣预混剂；0.001‑10%
~
的络合剂。优选地，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、聚乙烯
吡咯烷酮中的至少一种，助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的至少一种；润滑剂选自滑石
粉、硬脂酸镁中的至少一种；络合剂选自EDTA、BAL、DMSA中的至少一种。更优选地，崩解剂为
微晶纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁，络合剂为EDTA。优选地，所述口服
制剂为肠溶片、肠溶胶囊、肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊。

[0039] 本发明提供一种透皮制剂，基于透皮制剂的总重量计，包含：20‑65%的前述组合物；0.5‑30%的透皮促进剂；0.5‑25%的凝胶剂；1‑30%的溶剂。优选地，透皮促进剂选自月桂
氮卓酮、冰片、油酸或薄荷油中的至少一种，凝胶剂选自卡波姆、羟丙纤维素钠、乙基纤维素
钠、硬脂酸镁、甘油和聚乙二醇中的至少一种，溶剂选自水、甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种。

[0040] 本发明提供前述组合物的制备方法，制备过程在惰性气体保护下进行，包括以下步骤：

[0041] （1）合成组分B）：

[0042] （1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应；

[0043] （1‑2）往（1‑1）的反应产物中加入硼氢化钠反应，然后酸化提纯；

[0044] （1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物、（1‑2）的反应产物，充分溶解、反应，反应产物为组分B）；

[0045] （2）合成组分A）：

[0046] （2‑1）将碱性化合物和（1‑2）的反应产物溶于水中，得到溶液甲；

[0047] （2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙；

[0048] （2‑3）将溶液甲和溶液乙混合、反应后过滤，用溶剂丙萃取，水层冻干得到产物；控制溶液甲和溶液乙混合的比例，使产物仅为组分A)；

[0049] 溶剂甲为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃和水中的至少一种，溶剂乙为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的至少一种，溶剂丙为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸
丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种；

[0050] （3）将组分A）、组分B）和碱性化合物按比例混合，得到组合物。

[0051] 本发明提供前述组合物的另一种制备方法，制备过程在惰性气体保护下进行，包括以下步骤：

[0052] （1）合成组分B）：

[0053] （1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应；

[0054] （1‑2）往（1‑1）的反应产物中加入硼氢化钠反应，然后酸化提纯；

[0055] （1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物、（1‑2）的反应产物，充分溶解、反应，反应产物为组分B）；

[0056] （2）合成组合物：

[0057] （2‑1）将碱性化合物和组分B溶于水中，得到溶液甲；

[0058] （2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙；

[0059] （2‑3）将溶液甲和溶液乙混合、反应后过滤，用溶剂丙萃取，水层冻干得到产物；

[0060] 控制（2‑1）碱性化合物加入量、（2‑3）溶液甲和溶液乙混合的比例，使（2‑3）的产物即为组合物。优选地，在步骤（2）中，碱性化合物与组分B）的摩尔比例为1.05∶1至1.5∶1，CS2与组分B）的摩尔比例为1.3∶1至5∶1。更优选地，碱性化合物与组分B）的摩尔比例为1.05∶1
至1.3∶1，CS2与组分B）的摩尔比例为1.8∶1至3∶1。

[0061] 溶剂甲为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃和水中的至少一种，溶剂乙为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的至少一种，溶剂丙为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸
丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。

[0062] 本发明具有以下有益技术效果：本发明获得的组合物，相对于现有的GDTC类药物，稳定性大幅提高，同时保持了优异的驱除重金属功效；由于稳定性提高，在不改变药效的情
况下，使用剂量可降为原来的1/4左右，提高了药物的使用安全性；同时由于药物稳定性提
高，可以有效地降低生产、运输和存储费用，延长有效期，有效降低药物的成本。

附图说明

[0063] 图1是本发明的组合物合成路线图。

[0064] 图2是实施例26中不同组别大鼠每日铜排出量。

[0065] 图3是实施例30中不同组别大鼠每日排出尿铋的总量。

[0066] 图4是实施例31小鼠给药前后相同刺激评率的ABR阈值偏移结果。

[0067] 图5是实施例35不同组别治疗后肿瘤的体积。

[0068] 图6是实施例36不同组别药物对U87恶性胶质瘤的细胞抑制作用。

具体实施方式

[0069] 下面结合说明书附图，通过实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明
的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方
式，都属于本发明的保护范围。

[0070] 定义

[0071] 在本发明给出的符号定义中，使用通常代表以下取代基的集合术语：

[0072] 卤素：氟、氯、溴和碘且优选氟、氯、溴，以及更优选氟、氯。

[0073] C1‑8‑烷基是指具有1至8个碳原子的饱和的直链或支化的烃基，优选1至6个以及更优选1至4个碳原子；其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、1‑甲基乙基、丁基、1‑甲基丙基、
2‑甲基丙基、1,1‑二甲基乙基、戊基、1‑甲基丁基、2‑甲基丁基、3‑甲基丁基、2,2‑二甲基丙基、1‑乙基丙基、己基、1,1‑二甲基丙基、1,2‑二甲基丙基、1‑甲基戊基、2‑甲基戊基、3‑甲基戊基、4‑甲基戊基、1,1‑二甲基丁基、1,2‑二甲基丁基、1,3‑二甲基丁基、2,2‑二甲基丁基、
2,3‑二甲基丁基、3,3‑二甲基丁基、1‑乙基丁基、2‑乙基丁基、1,1,2‑三甲基丙基、1,2,2‑三甲基丙基、1‑乙基‑1‑甲基丙基和1‑乙基‑2‑甲基丙基。除非另有定义，否则所述定义也适用
于作为复合取代基（例如（C1‑8）‑烷基‑(C3‑12)‑环烷基、（C1‑8）‑烷基‑（C6‑20）‑芳基、（C1‑8）‑烷基‑（C3‑12）‑杂环基、（C1‑8）‑烷基‑（C6‑20）‑杂芳基等）的一部分的烷基，烷基进一步包括包含氧、氮、硫或磷原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的烷基。

[0074] C2‑8‑烯基具体是指在有2至8个碳原子、与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基）、支
烯基、环烯基 （脂环族基团）（环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基）、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。烯基进一步包括包含氧、氮、硫或磷
原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的烯基。

[0075] C2‑8‑炔基具体是指在有2至8个碳原子、与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基）、支
炔基、环炔基（脂环族基团）（环丙炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基、环辛炔基）、被烷基
或炔基取代的环炔基和被环烷基或环炔基取代的炔基。炔基进一步包括包含氧、氮、硫或磷
原子用以代替烃骨架中的一个或多个碳的炔基。

[0076] C1‑8‑烷氧基具体是指与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的1至8个碳原子烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，
并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。除非另有定义，
否则所述定义也适用于作为烷氧基可以被诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰
氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰
基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧、氰基、氨基（包括烷基氨基、二烷基
氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基）、酰基氨基（包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨
基、氨基甲酰基 和脲基）、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分等基团取
代。被卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧
基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

[0077] C1‑8‑卤代烷基是指上述具有1至8个碳原子的饱和的直链或支化的烷基中的一个或者多个氢原子被卤素取代；

[0078] C2‑8‑卤代烯基是指上述具有2至8个碳原子的饱和的直链或支化的烯基中的一个或者多个氢原子被卤素取代；

[0079] C2‑8‑卤代炔基是指上述具有2至8个碳原子的饱和的直链或支化的炔基中的一个或者多个氢原子被卤素取代；

[0080] C1‑8‑烷基羧基是指上述具有1至8个碳原子的饱和的直链或支化的烷基一个或者多个氢原子被羧酸取代（乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基、己酸基)；

[0081] C3‑12‑环烷基是指具有3至12个碳环成员的单环、饱和的烃基，优选3至8个以及更优选3至6个碳环成员。其实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，所述
定义也适用于作为复合取代基（例如环烷基烷基等）的一部分的环烷基。

[0082] 术语“芳基”包括可包含 0 至 4 个杂原子的 5‑ 和 6‑ 元芳族单环基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶 等。此外，术语“芳基”还包括多环芳基，例如，三环芳基、二环芳基，例如萘、苯并噁
唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲
基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤 或吲嗪。那些在环结构中具有杂原
子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可在一个或多个环位置上被上述该类取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、
芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨
基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰
基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基 （包括烷基氨基、二烷基氨
基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基）、酰基氨基（包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、
氨基甲酰基和脲基）、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、 烷
基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳
基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与脂环族环或非芳族的杂环稠合或桥连从而形成多
环 （例如四氢萘）。

[0083] 杂芳基具体是指各环中具有至多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含 1 至 4 个选自 O、 N 和 S 的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括
但不限于 ：咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、 噻吩基、苯并
噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶
基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。在其中杂芳基取代基是二环的并且一个环是非芳族的或者
不包含杂原子的情况中，应当理解的是分别通过芳族环或通过包含杂原子的环进行连接。

[0084] 本发明所用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含 1 至 4 个选自 O、N 和 S 的杂原子芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其 二氢
和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例包括但不限于下面的基团 ：苯并咪唑基、苯并呋喃
基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌 啉
基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹 
啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡 喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、 喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 氮杂环丁烷基、1,4‑二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶 ‑2‑ 酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗
啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、
二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢 噁唑基、二氢
吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢
噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰
基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。杂环基取代基可以通过碳原子或通过杂原子进行连接。

[0085] 本发明所列举的环烷基是C3‑12环烷基C1‑8烷基（即其中包含至少一个芳族环的3‑至12‑元碳环基团通过共价单键或C1‑C8亚烷基进行连接的基团)、杂环基是C3‑12杂环基C1‑8
烷基（即其中包含至少一个杂环的3‑至12‑元碳环基团通过共价单键或C1‑C8亚烷基进行连
接的基团)，芳基是C6‑20芳基C1‑8烷基（即其中包含至少一个芳族环的6‑至20‑元碳组成的芳
基团通过共价单键或C1‑C8亚烷基进行连接的基团)；杂芳基是C6‑20芳基C1‑8烷基（即其中包
含至少一个杂芳环的6‑至20‑元碳组成的杂芳基团通过共价单键或C1‑C8亚烷基进行连接的
基团）。

[0086] 组合物的合成

[0087] 组合物的合成路线如图1所示。

[0088] 方案一

[0089] （1）合成组分B）

[0090] （1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应。

[0091] （1‑2）滴加水，控温0‑15℃分批加入硼氢化钠，温度过高反应太过剧烈，造成反应失控。升温至20‑40℃反应，降温至0‑15℃加入溶剂甲，温度过高反应失控，大量反应液溢
出。酸化提纯：加入水稀释，滴加浓盐酸，调节pH=1‑5，pH过高或过低产物均不析出。

[0092] （1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物和（1‑2）反应产物，得到组分B）。

[0093] （2）合成组分A)

[0094] （2‑1）将入碱性化合物和（1‑2）反应产物溶于水中，得到溶液甲。

[0095] （2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙。

[0096] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌。0‑15℃萃取、冻干得到组分A）。

[0097] 将组分A）、组分B）和碱性化合物按比例混合得到组合物，组分A）、组分B）、碱性化合物均可按需要控制其具体成分，组合物中阳离子可由同类型或不同类型阳离子构成。

[0098] 方案二

[0099] （1）合成组分B）

[0100] （1‑1）往溶剂甲中加入碱性化合物、氨基酸和葡萄糖，充分溶解、反应。

[0101] （1‑2）滴加水，控温0‑15℃分批加入硼氢化钠，温度过高反应太过剧烈，造成反应失控。升温至20‑40℃反应，降温至0‑15℃加入溶剂甲，温度过高反应失控，大量反应液溢
出。酸化提纯：加入水稀释，滴加200mL浓盐酸，调节pH=1‑5，pH过高或过低产物均不析出。

[0102] （1‑3）往溶剂甲中加入碱性化合物和（1‑2）反应产物，得到组分B）。

[0103] （2）合成组合物

[0104] （2‑1）将入碱性化合物和组分B）溶于水中，其中碱性化合物的摩尔量为组分B）1.05 1.2倍，得到溶液甲。
~

[0105] （2‑2）将CS2溶于溶剂乙中，得到溶液乙。

[0106] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。0‑15℃萃取，冻干得到组合物。

[0107] 通过控制反应过程添加碱性化合物的量和反应时间，可以控制组合物各组分的比例，组合物中阳离子由同类型的阳离子构成。
实施例

[0108] 以下，说明本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献
所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为
本领域通常使用的可以通过市购获得的常规产品。本申请实施例中各成分的含量，如果没
有特别说明，均以不含结晶水的质量计。

[0109] 组合物制备过程中所使用的关键原料与式（1）和式（2）化合物对照表如表2所示。

[0110] 表2：关键原料与式（1）和式（2）化合物对照表

[0111]

[0112] 实施例1

[0113] 本实施例关于表1中组合物3的制备，制备过程在惰性气体保护下进行，具体步骤如下。

[0114] （1）合成化合物3B

[0115] （1‑1）10℃往500mL甲醇中加入48g氢氧化钠、甲硫氨酸149g、葡萄糖200g，搅拌至澄清，升温至30℃反应10 h。

[0116] （1‑2）滴加1000mL水，控温5℃分5批加入1100g硼氢化钠，反应12 h。升温至35℃反应24 h后，控温10℃滴加溶剂200mL甲醇，搅拌2 h；降温至4℃，加入500mL水稀释，滴加
200mL浓盐酸；析晶、打浆、重结晶、收料得到纯度大于99.6%的(2,3,4,5,6‑五羟基己基)甲
硫氨酸。

[0117] （1‑3）将氢氧化钠溶入甲醇中，加入等摩尔的(2,3,4,5,6‑五羟基己基)甲硫氨酸搅拌至澄清，过滤，旋干，重结晶得到纯度大于99.9%的3B。

[0118] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物3B的氢谱和碳谱如下。

[0119] Ms（ES+,[M+H]+）336

[0120] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.02 (m, 1H), 3.81‑3.61 (m, 4H), 3.46 (t, 1H), 3.01 3.12 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.06 2.03 (m, 2H).2.02(s, 3H),
~ ~

[0121] 13C NMR  (125 MHz, D2O) δ(ppm)168.83, 72.20, 71.07, 70.22, 70.71, 64.76, 60.15, 49.43, 30.05, 29.10, 14.94.

[0122] （2）合成化合物3A

[0123] （2‑1）将314g (2,3,4,5,6‑五羟基己基)甲硫氨酸、216g碳酸钠溶于1500mL 纯化水中，得到溶液甲，控温20℃待用。

[0124] （2‑2）将100mL CS2溶于300mL甲醇中，得到溶液乙。

[0125] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌8 h。向反应体系中加入20mL CS2/甲醇溶液。将体系降温至5℃并保温1 h后过滤，用二氯甲烷萃取5次，冻干得到纯度大于99%的
3A。

[0126] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物3A的氢谱和碳谱如下。

[0127] Ms（ES+,[M+Na]+）456

[0128] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.40 (t, 1H),3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.56‑3.59 (m,2H), 3.47 (m, 3H), 2.42 2.29 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.06 (s, 
~
3H),1.87(m, 1H),

[0129] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 208.23, 175.53, 73.12, 72.95, 71.31, 70.36, 66.76, 63.44, 52.88, 31.70, 30.20, 15.19.

[0130] （3）制备组合物3

[0131] 取 3A 800g、3B 150g、碳酸氢铵 50g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物3。

[0132] 实施例2

[0133] 本实施例关于表1中组合物5的制备，制备过程在惰性气体保护下进行，具体步骤如下。

[0134] （1）合成化合物5B

[0135] （1‑1）20℃往1000mL甲醇中加入98g氢氧化钠、谷氨酸147g、葡萄糖200g，搅拌至澄清，升温至30℃反应10 h。

[0136] （1‑2）滴加1000mL水，控温8℃分5批加入80g硼氢化钠，反应12 h；升温至40℃反应10 h后，降温至4℃，加入500mL水稀释，滴加400mL浓盐酸；析晶、打浆、重结晶、收料得到纯
度大于99.4%的 中间体(2,3,4,5,6‑五羟基己基)谷氨酸。

[0137] （1‑3）将氢氧化钠溶入甲醇中，加入等摩尔的(2,3,4,5,6‑五羟基己基)谷氨酸搅拌至澄清，过滤，旋干，重结晶得到纯度大于99.9%的5B。

[0138] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物5B的氢谱和碳谱如下。

[0139] Ms（ES+,[M+H]+）356

[0140] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 3.91~3.78 (m, 3H), 3.72~3.48 (m, 4H), 3.08 2.83 (m, 2H), 2.60 2.40 (m, 2H), 2.12 1.81 (m, 2H).
~ ~ ~

[0141] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 176.98, 176.76, 72.20, 72.07, 71.22, 70.71, 64.76, 59.81, 49.44, 31.29, 24.16.

[0142] （2）制备组合物5

[0143] （2‑1）将800g 5B、300g碳酸钠溶于2500mL 纯化水中，得到溶液甲，控温30℃待用。

[0144] （2‑2）将95mL CS2溶于300mL二氧六环中，得到溶液乙。

[0145] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌8 h。再加入1000mL二氧六环后过滤，用乙酸丁酯萃取5次，取水层，冻干得到组合物5。

[0146] 实施例3

[0147] 本实施例关于表1中组合物7的制备，制备过程在惰性气体保护下进行，具体步骤如下。

[0148] （1）合成化合物7B

[0149] （1‑1）20℃往600mL中加入46g氢氧化钠、4‑甲氧基苯丙氨酸 195g、葡萄糖220g，搅拌至澄清，升温至35℃反应20h。

[0150] （1‑2）滴加800mL水，控温6℃分5批加入120g硼氢化钠，反应12 h；升温至42℃反应10 h后，滴加溶剂300mL乙腈，搅拌2 h；滴加250mL浓盐酸；降至室温，析晶、打浆、重结晶、收
料得到纯度大于99.8%的中间体。

[0151] （1‑3）将碳酸钠溶入甲醇中，加入等摩尔的中间体搅拌至反应完全，过滤，旋干，重结晶得到纯度大于99.9%的7B。

[0152] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物7B的氢谱和碳谱如下。

[0153] Ms（ES+,[M+H]+）382

[0154] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ(ppm) 7.12 (m,2H), 6.80(m, 2H), 3.93 (dt, 1H), 3.86 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78 3.75 (m, 1H), 3.72
~ ~
3.61 (m, 4H), 2.97 2.83 (m, 4H).
~

[0155] 13C NMR (125 MHz,CD3OD) δ(ppm) 171.24, 158.51, 131.11, 130.27, 113.64, 73.20, 73.07, 72.22, 71.71, 64.76, 62.47, 55.33, 49.39, 36.42.

[0156] （2）合成化合物7A

[0157] （2‑1）将314g 中间体、350g碳酸钠溶于1500mL 纯化水中，得到溶液甲，控温30℃待用。

[0158] （2‑2）将100mL CS2溶于300mL甲醇中，得到溶液乙。

[0159] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌8 h。将体系降温至5℃并保温1 h后过滤，用乙酸乙酯萃取5次，取水层，冻干得到纯度大于99%的7A。

[0160] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物7A的氢谱和碳谱如下。

[0161] Ms（ES+,[M+H]+）480

[0162] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 7.08 (m,2H), 6.85 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.14 3.91 (m, 3H), 3.83 3.72 (m, 4H), 3.70 3.59 (m, 3H), 3.16 3.03 (m, 2H).
[0163~] 13C NMR (125 MHz~, D2O) δ(ppm) 204.0~5, 171.96, 153.51, ~134.04, 127.90, 
113.64, 73.12, 72.95, 72.31, 70.48, 65.76, 64.61, 55.33, 53.06, 33.03.

[0164] （3）制备组合物7

[0165] 取 7A 900g、7B 85g、碳酸氢钠 15g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物7。

[0166] 实施例4

[0167] 本实施例关于表1中组合物10的制备，制备过程在惰性气体保护下进行，具体步骤如下。

[0168] （1）合成化合物10B

[0169] （1‑1）20℃往600mL 四氢呋喃中加入60g氢氧化钾、丝氨酸 105g、葡萄糖200g，搅拌至澄清，升温至35℃反应10h。

[0170] （1‑2）滴加800mL水，控温6℃分5批加入180g硼氢化钠，反应12 h；升温至42℃反应18 h后，控温10℃滴加溶剂280mL四氢呋喃，搅拌2 h；滴加250mL浓盐酸；析晶、打浆、重结
晶、收料得到纯度大于99.8%的中间体。

[0171] （1‑3）将氢氧化钠加入乙腈中，加入等摩尔的中间体搅拌至反应完全，过滤，旋干，重结晶得到纯度大于99.9%的10B。

[0172] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物10B的氢谱和碳谱如下。

[0173] Ms（ES+,[M+H]+）292;

[0174] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 3.86~3.72 (m, 4H), 3.71~3.54 (m, 5H), 2.972.85 (m, 2H).
~

[0175] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 170.57, 73.20, 73.07, 72.22, 71.77, 64.76, 61.95, 61.95, 49.47.

[0176] （2）合成化合物10A

[0177] （2‑1）将314g 中间体、350g 碳酸钾溶于1500mL 纯化水中，得到溶液甲，控温30℃待用。

[0178] （2‑2）将100mL CS2溶于300mL二氧六环中，得到溶液乙。

[0179] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌8 h。将体系降温至5℃并保温1 h后过滤，用乙酸乙酯萃取8次，取水层，冻干得到纯度大于99%的10A。

[0180] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物10A的氢谱和碳谱如下。

[0181] Ms（ES+,[M+K]+）460;

[0182] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 4.61 (t, 1H), 4.15~4.06 (m, 2H), 4.03~3.93 (m, 3H), 3.89 3.75 (m, 2H), 3.68 3.50 (m, 3H).
~ ~

[0183] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 204.34, 176.56, 73.12, 73.01, 72.31, 70.45, 64.76, 64.20, 61.16, 52.54.

[0184] （3）制备组合物10

[0185] 取 10A900g、10B 90g、碳酸氢钾10g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物10。

[0186] 实施例5

[0187] 本实施例关于表1中组合物11的制备，制备过程在惰性气体保护下进行，具体步骤如下。

[0188] （1）合成化合物11B

[0189] （1‑1）30℃往200mL四氢呋喃中加入48g氢氧化钠，S‑烯丙基‑半胱氨酸161g、葡萄糖210g，搅拌至澄清，30℃反应10 h。

[0190] （1‑2）滴加1000mL水，控温10℃分5批加入100g硼氢化钠，反应12 h；升温至30℃反应10 h后，控温10℃滴加200mL四氢呋喃，搅拌2 h；降温至10℃，加入500mL水稀释，滴加
240mL浓盐酸；析晶、打浆、重结晶、收料得到纯度大于99.2%的中间体。

[0191] （1‑3）在氨水中加入适量的中间体搅拌至澄清，过滤，旋干，重结晶得到纯度大于99.9%的11B。

[0192] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物11B的氢谱和碳谱如下。

[0193] Ms（ES+,[M+H]+）343;

[0194] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 5.80 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 3.85~3.52 (m,7H), 3.24 3.14 (m, 2H), 3.03 2.85 (m, 4H).
~ ~

[0195] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 168.82, 133.38, 117.29, 73.20, 73.07,72.22, 71.57, 64.76, 59.06, 49.65, 35.65, 33.52.

[0196] （2）合成化合物11A

[0197] （2‑1）将325g 中间体、60ml氨水溶于1600ml 纯化水中，得到溶液甲，控温30℃待用。

[0198] （2‑2）将200ml CS2溶于300ml甲醇中，得到溶液乙。

[0199] （2‑3）将溶液甲滴加入溶液乙中。滴毕，搅拌8 h。将体系降温至5℃并保温1 h后过滤，用乙酸异丙酯萃取5次，取水层，冻干得到纯度大于99%的11A。

[0200] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物11A的氢谱和碳谱如下。

[0201] Ms（ES+,[M+H]+）437;

[0202] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 5.80 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.68 (t, 1H),4.16 3.98 (m, 3H), 3.89 3.75 (m, 2H), 3.67 3.51 (m, 3H), 3.27 3.07 (m, 4H).
~ ~ ~ ~

[0203] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 210.45, 170.18, 133.45, 117.25, 73.12,73.01, 72.31, 70.31, 64.76, 61.31, 52.70, 35.82, 33.58.

[0204] （3）制备组合物11

[0205] 取11A 910g、9B 80g、碳酸钠 10g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物11。

[0206] 实施例6

[0207] 本实施例关于表1中组合物1、2、4、6、8、9的制备，制备过程的步骤（1）和步骤（2）与实施例1相同；仅将实施例1中的甲硫氨酸更换为相同物质的量的表2中组合物1、2、4、6、8、9
对应的原料。

[0208] 步骤（3）分别如下。

[0209] 组合物1：取 1A 860g、1B 132g、碳酸钾8g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物1。

[0210] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物1A的氢谱和碳谱如下。

[0211] Ms（ES+,[M+Na]+）414;

[0212] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 5.00 (d, 1H), 4.90(d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m,1H), 4.01 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (m,1H), 3.72 3.68 (m, 1H),
~
3.60 3.55(m, 1H), 3.50 3.42(m, 1H), 3.53 (q, 1H).
~ ~

[0213] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 213.73, 170.59, 81.10, 71.12, 71.01,69.31, 69.53, 62.76, 61.14, 51.09.

[0214] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物1B的氢谱和碳谱如下。

[0215] Ms（ES+,[M+H]+）294;

[0216] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.55 (d,2H), 3.82 (t, 1H), 3.88(m, 3H),3.53 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.63(t, 2H).

[0217] 13C NMR (125 MHz, D2O) 175.12, 82.47, 75.20, 74.07, 71.22, 70.76,65.76, 64.97, 47.39

[0218] 组合物2：取 2A 900g、2B 90g、氨水10g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物2。

[0219] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物2A的氢谱和碳谱如下。

[0220] Ms（ES+,[M+Na]+）424;

[0221] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.91 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18(m, 1H),4.04 3.93 (m, 2H), 3.80 3.73 (m, 1H), 3.71 3.58 (m, 3H), 2.76 2.63
~ ~ ~ ~
(m, 1H), 0.96 (m, 6H).

[0222] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 205.08, 173.50, 73.12, 72.95, 72.31,70.47, 67.97, 64.76, 53.25, 29.26, 18.31.

[0223] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物2B的氢谱和碳谱如下。

[0224] Ms（ES+,[M+Na]+）326;

[0225] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 3.85 ~ 3.76 (m, 2H), 3.80 ~ 3.73 (m,1H), 3.68 3.62 (m, 1H), 3.62 3.54 (m, 2H), 3.51 (d, J1H), 2.95 2.87 (m,
~ ~ ~
1H), 2.83 2.74 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
~

[0226] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 174.20, 73.20, 73.07, 72.22, 71.70,65.76, 64.76, 49.62, 29.61, 18.79.

[0227] 组合物4：取4A 920g、4B 60g、磷酸氢二钾20g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物4。

[0228] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物4A的氢谱和碳谱如下。

[0229] Ms（ES+,[M+Na]+）472;

[0230] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 4.32 (t,1H), 4.22~3.94 (m,5H), 3.88~3.75(m,2H), 3.68 3.51 (m, 3H), 2.88 2.74 (m, 2H), 2.07 (m,2H).
~ ~

[0231] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 206.05, 173.65, 138.61, 127.33, 126.57,125.74, 73.12, 72.95, 72.31, 70.48, 64.76, 63.59, 53.03, 32.10.

[0232] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物4B的氢谱和碳谱如下。

[0233] Ms（ES+,[M+H]+）352;

[0234] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 4.20 (d, 2H), 3.85~3.74 (m, 3H), 3.68~3.49(m, 4H), 2.99 2.67 (m, 4H), 1.89 (m, 2H).

[0235] 13C NM~R (125 MHz, D2O) δ(ppm) 171.15, 138.89, 126.86, 125.77, 73.20,73.07, 72.22, 71.71, 64.76, 61.85, 49.39, 32.89.

[0236] 组合物6：6A 910g、6B 75g、乙酸钠15g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物6。

[0237] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物6A的氢谱和碳谱如下。

[0238] Ms（ES+,[M+Na]+）478;

[0239] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.18~4.06 (m, 3H), 3.63~3.44 (m, 3H),3.29 3.01 (m, 3H), 2.10 1.83 (m, 3H), 1.59 1.15 (m, 10H)
~ ~ ~

[0240] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 204.23, 171.80, 73.12, 72.95, 72.31,70.36, 64.76, 62.10, 52.95, 34.38, 34.12, 32.76, 26.16, 25.99.

[0241] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物6B的氢谱和碳谱如下。

[0242] Ms（ES+,[M+H]+）358;

[0243] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 4.20 (d, 2H), 3.84 ~ 3.72 (m, 3H), 3.68 ~3.62 (m, 4H), 2.98 2 .68(m,3H), 1.89 1.56 (mm, 10H).
~ ~

[0244] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 172.04, 73.14, 72.22, 71.71, 64.76,59.63, 49.51, 35.56, 33.61, 33.11, 26.16, 25.99.

[0245] 组合物8：取 8A 900g、8B 85g、碳酸氢钠 15g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物8。

[0246] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物8A的氢谱和碳谱如下。

[0247] Ms（ES+,[M+Na]+）478;

[0248] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 7.26 (m,1H), 6.92 (m,1H), 6.75 (m,1H),4.64 (t,1H), 4.18 3.94 (m, 3H), 3.89 3.76 (m, 2H), 3.67 3.51 (m, 3H), 3.43
~ ~ ~ ~
3.27 (m, 2H).

[0249] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 211.05, 178.68, 152.88, 142.18, 133.53,73.12, 72.95, 72.31, 70.48, 64.76, 64.29, 53.03, 28.99.

[0250] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物8B的氢谱和碳谱如下。

[0251] Ms（ES+,[M+H]+）358;

[0252] 1H NMR (500 MHz,D2O) δ(ppm) 7.26 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H),3.86 3.56 (m, 7H), 3.13 2.87 (m, 4H).
~ ~

[0253] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 176.22, 152.92, 142.59, 133.81, 73.20,73.07, 72.22, 71.70, 64.76, 61.48, 49.39, 30.68.

[0254] 组合物9：取 9A 910g、9B 85g、碳酸氢钠5g溶于10L水中，然后冻干，得到组合物9。

[0255] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物9A的氢谱和碳谱如下。

[0256] Ms（ES+,[M+H]+）479;

[0257] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 8.57 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.64 (t, ,1H), 4.19 3.94 (m, 3H), 3.90 3.75 (m, 2H), 3.69 3.41 (m, 4H), 3.29 (m, 1H).

[0258] 13~C NMR (125 MHz, D2O~) δ(ppm) 206.05, 17~0.68, 152.88, 142.18, 133.53,73.12, 72.95, 72.31, 70.48, 64.76, 64.29, 53.03, 28.99.

[0259] 使用Bruker AV500MHz核磁共振谱仪测定化合物9B的氢谱和碳谱如下。

[0260] Ms（ES+,[M+H]+）359;

[0261] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) 8.58 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.91~3.73 (m,4H), 3.72 3.53 (m, 3H), 3.24 2.85 (m, 4H).
~ ~

[0262] 13C NMR (125 MHz, D2O) δ(ppm) 171.22, 152.92, 142.59, 133.81, 73.20, 73.07, 72.22, 71.70, 64.76, 61.48, 49.39, 30.68.

[0263] 实施例7

[0264] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备粉针剂。

[0265] 取组合物1250g、ETDA 5g、甘露醇400g、氨水400g在氮气氛围中溶于15L冰水中，搅拌均匀，并自动分装至20ml西林瓶中，每瓶7.5ml，预冷至‑40℃，然后冻干，得到含有3A 
500mg/支的组合物3粉针剂。

[0266] 实施例8

[0267] 本实施例以实施例2制备的组合物5为主要成分，制备粉针剂。

[0268] 取组合物5 1111g、ETDA 10g、海藻糖300g、碳酸氢钠50g在氮气氛围中溶于15L冰水中，搅拌均匀，并自动分装至20ml西林瓶中，每瓶7.5ml，预冷至‑40℃，然后冻干，得到含
有5A 500mg/支的组合物5制剂。

[0269] 实施例9

[0270] 本实施例以实施例3制备的组合物7为主要成分，制备粉针剂。

[0271] 取组合物7 1100g、BAL 1g、甘露醇200g、乙酸铵85g在氮气氛围中溶于15L冰水中，搅拌均匀，并自动分装至20ml西林瓶中，每瓶7.5ml，预冷至‑40℃，然后冻干，得到含有7A 
500mg/支的组合物7制剂。

[0272] 实施例10

[0273] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备肠溶颗粒（片）。

[0274] 取组合物 300 g、EDTA 1g、微晶纤维素（PH102）287 g、胶态二氧化硅 6g、硬脂酸镁MF‑2‑V 6g、薄膜包衣预混剂（胃溶型）17g、薄膜包衣预混剂（肠溶型）480 g分别过40目筛
网进行预处理，然后将微晶纤维素、组合物、EDTA、胶态二氧化硅、硬脂酸镁一起过40目筛
网，然后混合，加入干法制粒机中，收集14‑30目颗粒，经流化床按照5%浓度进行配制胃溶型
包衣液进行隔离层包衣，然后20%浓度进行配制肠溶性包衣液，进行肠溶包衣，得到肠溶颗
粒。压片后再进行肠溶包衣得到肠溶片。

[0275] 实施例11

[0276] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备肠溶胶囊。

[0277] 取组合物 300 g、EDTA 3g、微晶纤维素（PH102）285 g、胶态二氧化硅 6g、硬脂酸镁MF‑2‑V 6g、分别过40目筛网进行预处理，然后将微晶纤维素、组合物、EDTA、胶态二氧化
硅、硬脂酸镁一起过40目筛网，然后混合，加入干法制粒机中，收集14‑30目颗粒，采用2号肠
溶胶囊填充，300mg/颗，得到肠溶胶囊。

[0278] 实施例12

[0279] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备肠溶缓释颗粒（片）。

[0280] 取组合物 300 g、EDTA 6g、微晶纤维素（PH102）200 g、羟丙甲纤维素84g 、胶态二氧化硅 5g、硬脂酸镁MF‑2‑V 5g、薄膜包衣预混剂（胃溶型）17g、薄膜包衣预混剂（肠溶型）
480 g分别过40目筛网进行预处理，然后将微晶纤维素、组合物、EDTA、胶态二氧化硅、硬脂
酸镁一起过40目筛网，然后混合，加入干法制粒机中，收集14‑30目颗粒，经流化床按照5%浓
度进行配制胃溶型包衣液进行隔离层包衣，然后20%浓度进行配制肠溶性包衣液，进行肠溶
包衣，得到肠溶缓释颗粒。压片后再进行肠溶包衣得到肠溶缓释片。

[0281] 实施例13

[0282] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备肠溶缓释胶囊。

[0283] 取组合物 300 g、EDTA 5g、微晶纤维素（PH102）200 g、羟丙甲纤维素88g 、胶态二氧化硅 6g、硬脂酸镁MF‑2‑V 6g、分别过40目筛网进行预处理，然后将微晶纤维素、组合物、
EDTA、胶态二氧化硅、硬脂酸镁一起过40目筛网，然后混合，加入干法制粒机中，收集14‑30
目颗粒，采用2号肠溶胶囊填充，300mg/颗，得到肠溶缓释胶囊。

[0284] 实施例14

[0285] 本实施例以实施例1制备的组合物3为主要成分，制备透皮制剂。

[0286] 取组合物 200 g、EDTA 10g、羟丙纤维素钠80g 、月桂氮卓酮 100g、薄荷油200g、硬脂酸镁80g、聚乙二醇400 40g、水290g混合，搅拌成凝胶状，均匀涂抹在背衬材料上，面积 
2
10000cm，按要求分割成所需大小，即得到以组合物3为主要成分的透皮制剂。

[0287] 实施例15

[0288] 本实施例研究对比化合物3A、实施例1制备的组合物3、以80wt%3A和20wt%3B形成的组合物3‑1、以80wt%3A和20wt%碳酸钠形成的组合物3‑2、实施例7制备的以组合物3为主
要成分的粉针剂（以下简称组合物3制剂）的固体和配伍稳定性。

[0289] 本发明中化合物3A，即中国专利2005100353771中的D3，也就是背景技术部分的GMDTC，在本实施例及后续实施例中均以D3表示，以示同中国专利2005100353771联系比较。

[0290] 将D3与组合物3‑1、组合物3‑2、组合物3、组合物3制剂分别在‑25℃、5±3℃、25±2℃/60±5%RH、40±2°C/75±5%RH环境中放置0d、5d、10d、30d和180d（d指day，天），测量主成
分含量变化（0d主成分含量折算为100%），如表3所示。

[0291] 表3：不同组别在不同条件下主成分含量随时间的变化

[0292]

[0293] 表格中含量超过100%的数据，为积分误差所致（下同）。

[0294] 将D3与组合物3‑1、组合物3‑2、组合物3、组合物3制剂均按照主成分浓度为2mg/ml配置成溶液，溶媒为生理盐水和5%葡萄糖注射液，检测pH，并在室温条件下放置8小时，检测
主成分含量变化（0h含量折算为100%计），如表4所示。

[0295] 表4：不同组别在溶液中的主成分含量随时间的变化

[0296]

[0297] 由表3可知，组合物3和组合物3制剂在5±3℃条件下180d均稳定，组合物3‑1、组合物3‑2在此条件下180d主成分含量约有9%左右的下降，而D3 180d则有18.8%的下降，当温度
升高到25±2℃时组合物3‑1、组合物3‑2稳定性下降，主成分180d下降17%左右，组合物3主
成分下降5.8%，组合物3制剂则相对稳定。由此可见组合物3制剂、组合物3稳定性明显优于
组合物3‑1、组合物3‑2和D3，可以有效降低运输和储存成本，延长有效期。

[0298] 由表4可知，组合物3制剂、组合物3在测试阶段稳定性比较好，基本没有变化，D3稳定性较差，8小时水解30% 50%，组合物3‑1、组合物3‑2则有10% 20的水解。由此可见组合物3
~ ~
制剂、组合物3的配伍稳定性明显优于组合物3‑1、组合物3‑2和D3，可用于临床。

[0299] 实施例16

[0300] 本实施例研究实施例1制备的组合物3，实施例7制备的组合物3粉针剂，实施例10、11、13制备的组合物3口服制剂的急性毒性。

[0301] 采用SPF级SD大鼠，180 220g，雌雄各半，均为70只，分7组，每组雌雄10只，组别1按~
照3g/kg静脉注射D3，组别2按照3g/kg静脉注射组合物3，组别3按照3g/kg静脉注射组合物3
粉针剂，组别4按照5g/kg口服给药组合物3肠溶颗粒，组别5按照5g/kg口服组合物3肠溶胶
囊，组别6按照5g/kg口服组合物3肠溶缓释胶囊，组别7为空白组。给药后每天观察中毒情
况，未发现明显中毒反应。于第0、3、7、14天测量动物体重，结果显示，动物体重正常，未见明
显毒性，解剖后各脏器无异样。因此D3注射用时，大鼠MTD大于3g/kg；口服时，大鼠MTD大于
5g/kg；各组毒性与D3相当，毒性极低。

[0302] 采用普通级比格犬8 10kg，雌雄各半，均为10只，分7组，组别1按照2g/kg静脉注射~
D3，组别2按照2g/kg静脉注射组合物3，组别3按照2g/kg静脉注射组合物3粉针剂，组别4按
照5g/kg口服给药组合物3肠溶颗粒，组别5按照5g/kg口服组合物3肠溶胶囊，组别6按照5g/
kg口服组合物3肠溶缓释胶囊，组别7为空白组。给药后每天观察中毒情况，未发现明显中毒
反应。于第0、3、7、14天测量动物体重，结果显示，动物体重正常，未见明显毒性。因此D3注射
用时，犬MTD大于2g/kg；口服时，犬MTD大于5g/kg，各组毒性与D3相当，毒性极低。

[0303] 实施例17

[0304] 本实施例研究实施例1制备的组合物3、实施例7制备的组合物3粉针剂的长期毒性。

[0305] SPF级SD大鼠，180 220g，雌雄各半，均为105只，分7组，每组雌雄各15只，组别1按~
照200mg/kg静脉注射组合物3粉针剂，组别2按照500mg/kg静脉注射组合物3粉针剂，组别3
按照1000mg/kg静脉注射组合物3粉针剂，连续给药28天；组别5按照200mg/kg静脉注射组合
物3，组别6按照500mg/kg静脉注射组合物3，组别7按照1000mg/kg静脉注射组合物3，连续给
药28天；组别4为空白组。每天观察中毒情况，给药结束后检测血生化，组合物3和组合物3制
剂无明显区别，高剂量组均出现HGB略有下降，尾巴注射部位有轻微红肿和溃烂。于第0、7、
14、21、28天测量动物体重，结果显示，动物体重正常；其中每组雌雄各10只于第28天给药后
24h处死，并解剖，大体观察各脏器，均无异常，脏器系数正常，镜检后各脏器均无异常；剩余
每组雌雄5只恢复28天，检测血生化，各项功能正常，解剖后，大体观察各脏器，均无异常，脏
器系数正常，镜检后各脏器均无异常。组合物3和组合物3粉针剂，大鼠NOAEL值均为500mg/
kg。

[0306] 实施例18

[0307] 本实施例研究D3、化合物3B、实施例1制备的组合物3、实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）的驱镉效果。

[0308] 取雄性新西兰兔 205只，1.8 2.2kg/只，随机分为空白对照组25只，慢性镉中毒模~
型组180只。模型兔耳缘静脉注射含有1.5 μmol/kg CdCl2与30μmol/kg巯基乙醇(ME)混合
液体重，1次/d，连续 5 d，观察35 d。35天后将合格的兔子按体重挑选，其中空白组18只，模
型组162只，将模型组兔随机分为模型对照组18只、D3高剂量组18只，D3低剂量组18只，化合
物3B高剂量组18只、化合物3B低剂量组18只、组合物3高剂量组18只，组合物3低剂量组18
只，组合物3粉针剂高剂量组18只，组合物3粉针剂低剂量组18只，空白组、模型组使用生理
盐水同体积静脉滴注给药，30滴/min，滴注时间约 2h，1次/d，5d/周，分组和给药剂量如表5
所示。1周、2周、4周的最后一天给药后，分别收集计划中兔子的 0 6 h 和 7 24 h 的尿液，
~ ~
测定血、尿、肾中镉的含量，血镉和肾镉中的驱镉率，结果如表6所示。

[0309] 表5：实施例18新西兰兔分组和给药剂量

[0310]

[0311] 表6：GMDTC组合物不同剂型对兔子模型中血镉和肾镉中的驱镉率( ±s)

[0312]

[0313] 本表格及后续表格中，*表示与同一治疗时间的模型组对比p＜0.05；**表示与同一治疗时间的模型组对比p＜0.01。

[0314] 通过肾镉含量的测定可以看出：与同一治疗时间的模型组相比，给药第 1 周时，D3低剂量、D3高剂量、组合物3低剂量组、组合物3高剂量组、组合物3制剂低剂量组、组合物
制剂3高剂量组肾镉与模型组相比，肾镉含量均显著降低，均具有统计学差异，D3、组合物和
组合物制剂各组高剂量肾驱镉率分别为 47.8%、49.4%、51.4%；给药第 2 周肾驱镉率分别
为77.0%、77.6%、78.8%；给药第 4 周时，各组肾镉驱镉率为 91.7%、94.0%、95.1%。组合物和
组合物制剂剂量为专利CN200510035377.1中化合物D3剂量的1/4，但驱镉率相当。而化合物
3B与模型组相比无显著性差异，说明化合物3B没有驱镉效果。

[0315] D3、组合物和组合物制剂在108mg/kg相同剂量下，组合物和组合物制剂四周驱镉率明显高于化合物D3。

[0316] 同时我们还检测了给药四周D3低剂量、D3高剂量、化合物3B低剂量组、化合物3B高剂量组、组合物3低剂量组、组合物3高剂量组、组合物3制剂低剂量组、组合物3制剂高剂量
组尿β2‑微球蛋白数据，如表7所示。

[0317] 表7：四周给药各组尿β2‑微球蛋白值( ±s)

[0318]

[0319] 通过对肾损伤标记物β2‑微球蛋白的检测，组合物3和组合物3制剂高剂量组均能有效降低β2‑微球蛋白含量，提示肾损伤得到修复。

[0320] 因此，组合物3和组合物3制剂可在不影响疗效的情况下，降低药物的使用量，从而降低了药物在人体的暴露量，减低药物的使用风险，并且修复肾损伤。其次由于药物使用量
的降低，可有效地降低药物使用成本，减轻患者的负担。

[0321] 实施例19

[0322] 本实施例研究组合物3口服制剂的驱镉效果。

[0323] 按照实施例10、11、13中的制备方法制备一批口服制剂，并通过动物实验检测其驱镉效果。

[0324] 取雄性新西兰兔48只，随机分为空白对照组6只，慢性镉中毒模型组42只。模型组兔耳缘静脉注射含有1.5 μmol/kg CdCl2与30μmol/kg巯基乙醇(ME)体重混合液，1 次/天，
连续 5 天，观察35 天。造模成功后，将模型组兔随机分为模型对照组18只、肠溶颗粒、肠溶
胶囊、肠溶缓释胶囊高低剂量组各6只，肠溶颗粒、肠溶胶囊、肠溶缓释胶囊分别按照低剂量
300mg/天，高剂量900mg/天，连续给药14天。肠溶颗粒/肠溶胶囊/肠溶缓释胶囊高剂量两周
治疗分别为45.0%、53.6%、66.0%，实验结果如表8所示。

[0325] 表8：口服制剂连续服用14天的肾镉驱除率( ±s)

[0326]

[0327] 从表8可以看出：组合物3口服制剂均有一定的驱镉作用，且缓释胶囊效果优于肠溶颗粒和肠溶胶囊。说明药物作用时间越长对驱镉效果越好。

[0328] 实施例20

[0329] 本实施例研究实施例14制备的组合物3透皮制剂的驱镉效果。

[0330] 取雄性新西兰兔24只，随机分为空白组6只，模型组18只。模型组兔耳缘静脉注射含有1.5 μmol/kg CdCl2与30μmol/kg巯基乙醇(ME)体重混合液，1 次/天，连续 5 天，观察
49 天。造模成功后，模型组18只分为对照组、低剂量组和高剂量组，每组6只。所有兔子剔除
腹部毛发，空白组和对照组贴不载组合物3的透皮制剂，规格4cm×4cm，低剂量组贴组合物3
透皮制剂，规格4cm×4cm，高剂量组贴组合物3透皮制剂，规格8cm×8cm，每天早晚各更换1
次，连续28天。收集第28天尿液检测尿镉和β2‑微球蛋白，并于第29天处死，取肾脏，检测肾
镉，如表9所示。

[0331] 表9：组合物3透皮制剂连续治疗28天的治疗效果( ±s)

[0332]

[0333] 从表9可以看出：组合物3透皮制剂高、低剂量组与模型组对比尿镉有显著上升，肾镉显著下降，说明组合物3透皮制剂有明显的驱镉效果，且有剂量依赖关系。而且高剂量组
β2‑微球蛋白与模型组对比有显著下降，说明肾损伤得以恢复。

[0334] 实施例21

[0335] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对汞中毒的治疗作用。

[0336] 取30只体重1.5～2.0 kg 家兔, 雌雄各半，每天皮下注射1 %氯化汞, 每只0.8 mL , 连续3 d ，β2‑微球蛋白显著性增加，提示形成肾脏损害症状，造模成功。

[0337] 造模成功后，其中空白组6只，模型组24只，将模型组兔随机分为模型对照组6只、组合物3制剂低剂量组6只，组合物3制剂中剂量组6只，组合物3制剂高剂量6只，空白组、模
型组使用生理盐水静脉滴注给药，给药组给对应药物的生理盐水溶液，所有组别给药体积
相同，滴速为30滴/min，滴注时间约 2h，1次/天，5天/周，共计4周。分组及给药剂量如表10
所示，分别于第0、1、5、12、19、26天采集血液和尿液，检测血汞浓度和尿汞浓度，并计算尿汞
含量，检测尿β2‑微球蛋。血汞浓度如表11所示，尿汞含量如表12所示，尿β2‑微球蛋如表13所
示。

[0338] 表10：实施例21新西兰兔分组和给药剂量

[0339]

[0340] 表11：不同组别血汞浓度检测（ng/ml）( ±s)

[0341]

[0342] 表12：不同组别24小时尿汞总量检测（ng）( ±s)

[0343]

[0344] 表13：四周给药不同组别尿β2‑微球蛋白值( ±s)

[0345]

[0346] 从上述实验结果可以看出：与模型组对比，中、高剂量组血汞浓度显著降低，尿汞排出显著增加，说明组合物3制剂可以增加汞的排出，同时β2‑微球蛋白含量显著下降，说明
组合物3制剂可治疗由汞造成的肾损伤。

[0347] 实施例22

[0348] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对铅中毒的治疗作用。

[0349] 取30只SD大鼠，体重为180～200 g , 对照组自由饮用含12.5μL·醋酸的去离子水3周。铅中毒组自由饮用2.5g/L醋酸铅水溶液（含12.5μL /L醋酸）3周造成大鼠实验性铅
中毒。对照组大鼠全血中铅含量为（35.16 ±0.78）μg/L。大鼠染毒3周血铅含量（2459.12±
38.27）ug/L（P＜0.01），表明经肠道吸收的铅已经使大鼠造成铅中毒。

[0350] 造模成功后，选取空白组6只，模型组30只。所有组别每天给药一次，5天/周，共计4周。空白组、模型组使用生理盐水静脉滴注给药，给药组给对应药物的生理盐水溶液，所有
组别给药体积相同，滴速为30滴/min，滴注时间约 1h，1次/天，5天/周，SD大鼠分组和给药
剂量如表14所示。

[0351] 最后一天给药后24h处死大鼠，取血、肾、脑和肝，并ICP‑MS检测这些脏器的铅含量，检测结果如表15所示，同时检测血中钙、镁、铁、铜、锌的浓度，检测结果如表16所示。

[0352] 表14：实施例22SD大鼠分组和给药剂量

[0353]

[0354] 表15：不同组别血液以及脏器中铅含量( ±s)

[0355]

[0356] △表示与同一治疗时间的EDTA组对比p＜0.05；△△表示与同一治疗时间的EDTA组对比p＜0.01。

[0357] 表16：不同组别血液中钙、镁、铁、铜、锌的浓度( ±s)

[0358]

[0359] △表示与同一治疗时间的空白组对比p＜0.05；△△表示与同一治疗时间的空白组对比p＜0.01。

[0360] 从上述实验结果可以看出：与模型组对比，EDTA、组合物3制剂中、高剂量组血铅浓度显著降低，说明EDTA、组合物3制剂均能降低血铅含量，但组合物3制剂高剂量组明显优于
EDTA；与模型组和EDTA组对比，组合物3制剂中、高剂量肾铅显著性降低，说明组合物3制剂
可以增加肾铅的排出。同时在此剂量下，组合物3制剂治疗组与空白组和模型组相比均无显
著性差异，说明该实验剂量下组合物3制剂对血中钙、镁、铁、铜、锌无影响。

[0361] 实施例23

[0362] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对砷中毒的治疗作用。

[0363] 取60只Wistar大鼠，体重为180～200 g , 空白组自由饮用去离子水3个月。砷中毒组自由饮用100mg/L·As2O3水溶液，每天饮水约20ml，相当于口服剂量10mg/kg，持续喂养
3个月，造成大鼠饮水型砷中毒。

[0364] 造模成功后，选取空白组10只，模型组50只。所有组别每天给药一次，5天/周，共计4周。空白组、模型组使用生理盐水静脉滴注给药，给药组给对应药物的生理盐水溶液，所有
组别给药体积相同，滴速为30滴/min，滴注时间约 1h，1次/d，5d/周，共计四周，Wistar大鼠
分组和给药剂量如表17所示。

[0365] 收集第一天和第26天尿液，检测砷排出量，给药第26天24小时后取大鼠的血和肾，用ICPMS检测血砷和肾砷浓度，结果如表18所示。

[0366] 表17：实施例23Wistar大鼠分组和给药剂量

[0367]

[0368] 表18：不同组别血砷和肾砷的浓度以及尿砷的含量( ±s)

[0369]

[0370] 从上述实验结果可以看出：与模型组相比，组合物3制剂中、高剂量均能显著性的降低血砷和肾砷的浓度，第一天尿砷含量显著性增高，说明组合物3制剂对砷的排出有明显
的促进作用。

[0371] 实施例24

[0372] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对铊中毒的治疗作用。

[0373] 取60只Wistar大鼠，体重为180～200 g  , 空白组自由饮用去离子水1个月。铊中毒组自由饮用40mg/L·Tl2SO4水溶液，每天饮水约20ml，相当于口服剂量4mg/kg，持续喂养1
个月，造成大鼠饮水型铊中毒。

[0374] 造模成功后，选取空白组10只，模型组50只，分组与给药剂量如表19所示，所有组别每天给药一次，5天/周，共计4周。空白组、模型组使用生理盐水静脉滴注给药，给药组给
对应药物的生理盐水溶液，所有组别给药体积相同，滴速为30滴/min，滴注时间约 1h，1次/
天，5天/周，共计四周。

[0375] 最后一天给药后24h处死大鼠，取血、肾、脑和肝，并ICP‑MS检测这些脏器的铊含量，检测结果如表20所示。

[0376] 表19：实施例24Wistar大鼠分组和给药剂量

[0377]

[0378] 表20：不同组别血液以及脏器中铊含量( ±s)

[0379]

[0380] 从上述实验结果可以看出：与模型组相比，组合物3制剂中、高剂量均能显著性的降低血铊、肾铊、肝铊的浓度，而EDTA则不能降低肾铊、肝铊的浓度。说明组合物3制剂对铊
的排出有明显的促进作用。

[0381] 实施例25

[0382] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对铜中毒的治疗作用。

[0383] 取30只SD大鼠，体重为80～100 g  , 分为A、B、C三组。A组为空白组，自由饮食。B、C组为铜中毒组，饲料中添加1.60g/kg的CuSO4。每天在SPF环境中自由饮食，持续喂养2个月，
造成大鼠铜中毒模型。

[0384] 造模成功后，所有组别每天给药一次，5天/周，共计4周。A组、B组使用生理盐水腹腔注射给药；C组给433mg/kg组合物3制剂的生理盐水溶液，腹腔注射给药，所有组别给药体
积相同，1次/d，给药5天，每天收集给药后24小时尿液，ICP‑MS检测尿铜的浓度，计算排出
量，如图2所示。

[0385] 从图2可以看出：组合物3制剂在433mg/kg的给药剂量，可显著提高铜离子的排出。

[0386] 实施例26

[0387] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对铬、钴、镍、锰混合中毒的治疗作用。

[0388] 取40只新西兰兔，体重为1.5 2.0kg , 空白组耳缘静脉注射生理盐水5天。中毒组~
耳缘静脉注射5mg/ml CrCl3、3mg/ml CoCl2、1mg/ml NiCl2、2mg/ml MnCl2混合溶液，给药剂
量为2ml/kg，持续5天，观察25天后造成新西兰兔铬、钴、镍、锰混合中毒模型。

[0389] 造模成功后，选取空白组8只，模型组24只。所有组别每天给药一次，共计3天。空白组、模型组使用生理盐水静脉滴注给药，给药组给对应药物的生理盐水溶液，所有组别给药
体积相同，滴速为30滴/min，滴注时间约 2h，1次/天，共计3天，新西兰兔分组和给药剂量如
表21所示。每天收集24h尿液，共计3天，计算3天经尿液排出铬、钴、镍、锰总量，如表22所示。

[0390] 表21：实施例26新西兰兔分组和给药剂量

[0391]

[0392] 表22：新西兰兔治疗3天经尿液排出铬、钴、镍、锰总量( ±s)

[0393]

[0394] △表示与同一治疗时间的EDTA组对比p＜0.05；△△表示与同一治疗时间的EDTA组对比p＜0.01。

[0395] 从上述实验结果可以看出：与模型组和EDTA组相比，组合物3制剂组经尿排出铬、钴、镍、锰总量均显著性增加，说明组合物3制剂对铬、钴、镍、锰的排出有促进作用，且优于
EDTA。

[0396] 实施例27

[0397] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对锡驱除作用以及对锡类化合物引起的氧化损伤的保护作用。

[0398] 将ICR小鼠36只，随机分成三组，每组12只，空白组腹腔注射生理盐水，模型组和给药组腹腔注射三甲基氯化锡 0.5mg/kg，染毒三天后，空白组和模型组给予生理盐水，给药
组给予252.2mg/kg的组合物3制剂生理盐水溶液，均采用腹腔注射，给药3天。收集三天尿
液，检测尿锡总量，三天后处死小鼠，取小鼠肝脏，置于液氮中保存，检测活性氧（ROS）和丙
二醛（MDA）含量，检测结果如表23所示。

[0399] 表23：不同组别小鼠尿锡含量以及（ROS）和（MDA）含量( ±s)

[0400]

[0401] 从上述实验结果可以看出：治疗组与模型组对比，尿锡排出显著增加，说明组合物3制剂能够有效促进锡的排出，同时ROS和MDA显著下降体内的氧化应激反应的已恢复，因此
组合物3制剂对锡的排出有促进作用以及对锡类化合物引起的氧化损伤的保护作用。

[0402] 实施例28

[0403] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对自由基的清除作用。

[0404] Wistar 大鼠 40 只，体质量200 ～ 230 g，雌雄各半。置于清洁级动物室中，大鼠进行称重、编号，随机分为 A、B、C、D 组各 40 只。 D‑半乳糖用生理盐水配成浓度为 5% 的
注射液，B、C、D组大鼠腹部皮下注射 D‑半乳糖 500 mg /( kg·d) 制备衰老模型，A组空白
组大鼠腹部注射相同剂量的生理盐水，连续注射 56天。造模成功后第 1 天，C、D组治疗组
分别腹腔给予 108、216 mg / kg 组合物3制剂，A、B 组给予10 mL / kg 生理盐水，自由进
食水，连续 30天。最后一次给药8 h后，以 3% 戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，暴露腹部，下腔静
‑
脉取血，离心后取上清液作为待测血清，检测血清羟自由基 ( OH·)清除率 、超氧化物歧
化酶( SOD) 、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH‑PX) 和丙二醛( MDA)，如表24所示。
‑

[0405] 表24：不同组别大鼠( OH·)清除率、SOD、GSH‑PX、MDA的含量( ±s)

[0406]

[0407] 从上述实验结果可以看出：与模型B组相比，治疗组SOD、GSH‑PX活性均显著提高，MDA含量显著，说明组合物3制剂对体内自由基有明显的清除作用。

[0408] 实施例29

[0409] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）对铋的清除作用。

[0410] 取40只Wistar大鼠，体重为180～200 g  , 空白组自由饮用去离子水1个月。铋中毒组自由饮用100mg/L·枸橼酸铋钾水溶液，每天饮水约20ml，持续喂养3个月，造成大鼠铋
中毒。

[0411] 造模成功后，选取空白组10只，模型组30只，模型组分成对照组、低剂量组、高剂量组，每组10只，所有组别每天给药一次，连续5天。空白组、对照组腹腔注射生理盐水，给药组
低剂量组给予27mg/kg组合物3制剂的生理盐水溶液，给药组低剂量组给予108mg/kg组合物
3制剂的生理盐水溶液，所有组别给药体积相同，腹腔注射，1次/天，5天/周，收集每天尿液
检测铋浓度，计算每天排出铋含量。如图3所示。

[0412] 从图3可以看出，与对照组相比，组合物3制剂高低剂量组均可显著提高尿铋的排出，且有剂量反应关系。

[0413] 实施例30

[0414] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）降低由顺铂引起的耳毒性。

[0415] 选取60 只SPF级NIH小鼠，经过3天的检疫后，随机分为6组，分组及给药情况于表25所示，所有组别给药体积相同，腹腔注射，1次/天，5天/周，共计2周。给药时间如表26所
示。小鼠腹腔注射给药前后利用“智能EP”听觉诱发电位诊断系统进行听脑干反应(ABR)试
验，评价听力功能。

[0416] 表25：实施例30NIH小鼠分组及给药剂量情况

[0417]

[0418] 表26：实施例30不同组别小鼠给药时间表

[0419]

[0420] 小鼠给药前和给药12天结束后，通过腹膜内注射用氯胺酮（90mg/kg）麻醉小鼠，在受控声学室内测试，其中接地电极位于后侧，正电极直接插于颅骨顶部的两耳之间，负电极
位于耳郭下方，使用高频探头在8、16和32KHz频率上声刺激强度从80dB SPL开始，以5dB依
次降低。给药前后相同刺激频率的反应阈差记录为ABR阈值偏移。结果如图4所示。

[0421] 从图4可以看出，组合物3制剂组和空白组比较无显著性差异，说明组合物3制剂本身并不会引起耳毒性，联合治疗组与顺铂组对比呈显著差异，说明联合治疗组能够显著降
低顺铂引起的耳毒性，且与剂量成明显的依赖关系。

[0422] 实施例31

[0423] 本实施例研究实施例1制备的组合物3对顺铂的减毒作用。

[0424] 选用SPF级新西兰兔，4‑8周龄，1.8‑2.2kg，40只，标准饮食，随意饮水，随机分为A、B、C、D四组。A组为空白组，耳静脉注射0.9％氯化钠注射液；B组为顺铂组，耳静脉注射4mg/
kg 顺铂注射液，每周两次，剩余3天注射生理盐水。C组为顺铂‑D3组，耳静脉注射4mg/kg，每
周两次，每天耳静脉滴注433mg/kg D3；D组为顺铂‑组合物3组，耳静脉注射4mg/kg 顺铂注
射液，每周两次，耳静脉滴注433mg/kg 组合物3，每周5次，所有新西兰兔均给药3周，每周5
天，观察兔子的行为活动。分组及给药剂量如表27所示，给药时间表如表28所示。

[0425] 表27：实施例31分组及给药剂量情况

[0426]

[0427] 表28：实施例31给药时间表

[0428]

[0429] 实验结果：B组在1周后，体重减轻，脱毛，稀便；所有兔子两周期间，体重减轻超过20%，明显消瘦，萎靡不振，脱毛，稀便、鼻腔出血，口腔出血，呼吸微弱，达到伦理终点，进行
安乐死。C组1周后，体重减轻，脱毛，稀便，鼻腔出血，口腔出血，在第二周和第三周期间所有
兔子体重减轻超过20%，明显消瘦，萎靡不振，呼吸微弱，达到伦理终点，进行安乐死。D组在
给药三周，体重减轻5%‑15%，轻微消瘦，停止给药后，体重开始恢复。

[0430] 上述实验结果表明，在同等剂量下，组合物3对顺铂的减毒作用优于D3。

[0431] 实施例32

[0432] 本实施例研究实施例1制备的组合物3降低放射性元素对裸鼠胰腺癌模型副作用。

[0433] 选用胰腺癌模型裸鼠，4周龄，16‑20g，将动物麻醉，分为四组，监测裸鼠14天，检测肿瘤大小，根据肿瘤大小和体重随机分成A、B、C、D、E 5组，A组自由饮食，B、C植入碘‑125，D、E 组植入钯‑103，B组和D组每天给予108mg/kg组合物3，连续14天，分别在D0、7、14天检测肿
瘤的大小，如表29所示，第14天收集尿液和血液，采用液体闪烁计数仪测定放射强度。

[0434] 液体闪烁计数结果：与C组相比，B组血液放射强度小于C组，p＜0.05；尿液放射性B组放射强度大于C组，与E组相比，E组血液放射性强度小于D组，p＜0.05；尿液放射性E组放
射强度大于D组。

[0435] 表29：裸鼠肿瘤体积的大小cm3（x±s)

[0436]

[0437] 从上述结果可以看出：使用组合物3并不会影响碘‑125和钯‑103的抗肿瘤作用。且组合物3能与碘‑125和钯‑103络合，并排出体外。

[0438] 实施例33

[0439] 本实施例研究实施例1制备的组合物3对Tc的排出作用。

[0440] 取16只体重1.5～2.0 kg 新西兰兔，分为A、B两组，A组静脉推注高锝[99mTc]酸钠注射液，3小时给予生理盐水；B组脉推注高锝[99mTc]酸钠注射液，3小时后给予433mg/kg组
合物3。所有组别给药体积相同，滴速为15滴/min，每次滴注时间约 3h。收集前12h尿液，
ICP‑MS检测尿Tc浓度，计算Tc总排出量。

[0441] 实验结果：A组锝经尿排出量为注射剂量的42.3%，B组锝经尿排出量为注射剂量的74.5%，说明使用组合物3可显著增加锝的排出，与A组相比，锝经尿排出量提高了76.1%。

[0442] 实施例34

[0443] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）与顺铂组成的抗肿瘤药物对兔子VX2肝肿瘤动物模型治疗作用。

[0444] 选用SPF级新西兰兔，4‑8周龄，1.8‑2.2kg，标准饮食，随意饮水，将动物维持在 12 小时光/暗循环中，恒温（23±2℃）和湿度（55±15％）。将动物麻醉，通过超声引导，将VX2肝
癌细胞微创导入肝脏，监测新西兰兔14天后，用B超监测肿瘤大小，根据肿瘤大小和体重随
机分成 4 组，每组10只动物，药物治疗在第 15 天开始。对照组耳静脉注射0.9％氯化钠注
射液。顺铂治疗组耳静脉注射，每周1次，使用 4mg/kg 顺铂。治疗组A（药物组合中顺铂∶组
合物3制剂=1∶20）每周1次注射 4mg/kg 顺铂，耳静脉注射顺铂 2小时后注射60 mg/kg 组
合物3制剂；治疗组B（药物组合中顺铂∶组合物制剂=1∶100）每周1次注射 4mg/kg 顺铂耳静
脉注射顺铂 2小时后注射400 mg/kg组合物3制剂，所有新西兰兔均治疗4周。

[0445] 使用公式 V=π(a×b2)/6 估计肿瘤体积，其中 a 和 b 是使用卡尺测量的肿瘤的最长和最短直径。在实验期间每 3‑4 天监测新西兰兔体重，并在治疗结束时处死新西兰
兔，收集血液，检测AST、ALT、CREA，结果如表30所示。使用舒泰50+速眠新各0.1ml/kg麻醉兔
子后，颈动脉放血作为终止程序。此外，在处死后立即取肿瘤记录体积，如图5所示。

[0446] 表30：不同组别兔子AST、ALT、CREA检测值（x±s)

[0447]

[0448] 从上述实验结果可以看出：顺铂、组合物3制剂与顺铂组成的抗肿瘤药物对肿瘤的抑制作用无明显区别，均能有效抑制肿瘤细胞的生长并杀死肿瘤细胞。与单独使用顺铂相
比，联合用药组可明显降低由顺铂带来的肝毒性和肾毒性，且该抗肿瘤药物中治疗组B降低
由顺铂带来的肝毒性和肾毒性优于治疗组A。

[0449] 实施例35

[0450] 本实施例研究实施例7制备的组合物3粉针剂（简称组合物3制剂）和PENAO(结构式如下)组成的抗肿瘤药物对肿瘤的抑制作用。

[0451] PENAO

[0452] 其中组别A抗肿瘤药物为PENAO∶组合物3制剂=1∶20，

[0453] 组别B抗肿瘤药物为PENAO∶组合物3制剂=1∶50，

[0454] 组别C抗肿瘤药物为PENAO∶组合物3制剂=1∶125，

[0455] 组别D抗肿瘤药物为PENAO∶组合物3制剂=1∶312。

[0456] 取U87恶性胶质瘤细胞，分别测试PENAO、组合物3制剂以及PENAO与组合物3组合成的抗肿瘤药物的IC50，不同组别使用的药物原始浓度相同。结果如图6所示。

[0457] 从图6可以看出：组合物3制剂对U87恶性胶质瘤细胞无明显抑制作用；PENAO对U87恶性胶质瘤细胞抑制作用比较明显；PENAO与组合物3组合成的抗肿瘤药物对胶质瘤细胞的
抑制作用明显加强，优于PENAO单独用药。

[0458] 实施例36

[0459] 本实施例研究组合物1‑11的驱镉效果。

[0460] 取雄性新西兰兔 150只，1.8 2.2kg/只，随机分为空白对照组15只，慢性镉中毒模~
型组135只。模型兔耳缘静脉注射含有1.5 μmol/kg CdCl2与30μmol/kg巯基乙醇(ME)混合
液体重，1次/d，连续 5 d，观察35 d。35天后将合格的兔子按体重挑选，其中空白组10只，模
型组110只，将模型组兔随机分为模型对照组10只、组合物1 11制剂组每组10只，空白组、模
~
型组使用生理盐水同体积静脉滴注给药，30滴/min，滴注时间约 2h，1次/d，5d/周，共2周；
给药组给药剂量为0.25mmol/kg，30滴/min，滴注时间约 2h，1次/d，5d/周，共2周。2周后检
测肾中镉的含量，结果如表31所示。

[0461] 表31：组合物1 11相同给药浓度的对肾镉的驱除能力~

[0462]

[0463] 通过肾镉含量的测定可以看出：与同一治疗时间的模型组相比，给药 2周时，组合物1 11对兔子肾脏中的镉均有良好的驱除作用，组合物3驱镉效率高于其他10组化合物。
~

[0464] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施方式，可以理解的是，上述实施方式是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和
宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施方式进行变化、修改、替换和变型。本发明
的保护范围由权利要求书及其等同技术方案限定。