本发明公开了一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。该5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式I所示。实验结果表明，该5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞、人前列腺癌细胞、人宫颈癌细胞在内的多种癌细胞均具有抑制作用，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。本发明首次提出以5‑碘‑1,2,3‑三氮唑和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑的方法。本发明的制备方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
1.一种制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：在反应装置中加入式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体和反应溶剂，反应，即得式B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物；
所述二氟化试剂为二氟氯乙酸甲酯，所述氟化盐为KF，所述碱为Cs2CO3，所述铜催化剂为CuI，所述配体为1,10‑菲罗啉，所述反应溶剂为DMF；
其中，R1选自 L1OCORa、L1ORaCORb、
L1选自1～2个亚烷基，Ra为苯基，Rb选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；
所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基；
或者式B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体的当量比为1：1～2：1～2：1～2：1～2：1～2；
式C所示化合物和式D所示化合物反应，得到式A所示化合物；所述反应是在CuI、N‑溴代丁二酰亚胺和N,N‑二异丙基乙胺的作用下进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体的当量比为1：2：2：1：1：1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：制备式B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的反应中，反应的温度为100‑120℃；反应的时间为15‑45分钟；
制备式A所示化合物的反应中，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：1.0～
1.5，所述反应的溶剂为有机溶剂，式C所示化合物与CuI、N‑溴代丁二酰亚胺、N,N‑二异丙基乙胺的当量比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：制备式B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的反应中，反应的温度为110℃；反应的时间为25分钟；
制备式A所示化合物的反应中，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：1.1，所述有机溶剂为四氢呋喃，式C所示化合物与CuI、N‑溴代丁二酰亚胺、N,N‑二异丙基乙胺的当量比为1：1.1：1.2：1.1。
6.根据权利要求1‑5任一项所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式II所示：其中，R3选自氢、C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、C2～4烷基、卤素取代的C1～4烷基、C2～4烷氧基、卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；
所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式III‑1、式III‑2所示：其中，R5a选自未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、硝基、NR6R7；R6、R7各自独立的选自氢；
R5b选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，R5c选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，且R5b、R5c不同时为氢；R8选自C1～3烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述R5a选自OCF3、C1～4烷基、醛基、硝基、CF3、NH2；
R5b选自卤素、CF3、COOCH3，R5c选自氢、卤素、CF3、COOCH3，且R5b、R5c不同时为氢。
9.根据权利要求1‑5任一项所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式IV所示：其中，R11选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式V所示：其中，m为1，R5选自氢、叔丁基、CF3、COOR8，R8选自C1～3烷基；
或者m为2，2个R5连接成环，所述环选自6元饱和硫杂环或苯环，所述环未被取代或被1～
11.根据权利要求1‑5任一项所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构为 Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
12.根据权利要求1‑5任一项所述的方法，其特征在于：所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构选自：
一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
[0002] 三氮唑作为一类非常重要的含氮杂环化合物，在基础化学和应用研究领域都受到了人们的广泛关注。在三氮唑类化合物中，1,2,3‑三氮唑是许多生物活性的骨架结构，广泛存在于抗菌、抗病毒、抗氧化和抗肿瘤等药物分子中，成为药物开发的重要骨架。
[0003] 由于氟烷基具有较强的吸电子性和特殊的亲疏水性，将其引入到1,2,3‑ 三氮唑体系中，可以有效地调节药物分子的代谢、结合亲和力和电子性能，使5‑氟烷基化1,2,3‑三氮唑类化合物表现出独特的应用前景。研究发现，将三氟甲基引入有机分子中能够改变有机分子的特性，如改变其代谢稳定性、脂溶性以及其穿透血脑屏障的能力。通过引入三氟甲基可以得到各种性能优异的医药、农药、染料和功能材料，很多三氟甲基化的化合物已经实现了商品化，例如：氟西汀、甲氟喹、来氟米特、尼鲁米特、度他雄胺、比卡鲁胺、阿瑞匹坦、塞来昔布、氟虫腈、氟啶胺、吡噻菌胺、啶氧菌酯、氟啶草酮、氟草敏、氟乐灵等。
[0004] 但是，目前将1,2,3‑三氮唑进行三氟甲基化的方法还鲜有报道。申请号为CN201910400247.5的中国专利申请公开了一种制备5‑三氟甲基化三氮唑类化合物的方法，该方法在无水DMF溶剂中，以氯化亚铜为催化剂，以空气为氧化剂，以 为配体，以1,10‑邻菲咯啉和焦磷酸钠为促进剂，以三氟甲基化试剂、端基炔类化合物和有机叠氮类化合物为反应原料，于室温经一锅反应合成5‑氟烷基化1,2,3‑三氮唑类化合物。但是，该方法获得的5‑三氟甲基化三氮唑类化合物的种类有限。研究出一种新的方法合成出更多的三氟甲基化1,2,3‑三氮唑类化合物具有重要意义。
[0005] 另外，上述中国专利申请虽然公开了一种制备5‑三氟甲基化三氮唑类化合物的方法，但是它没有公开其所得5‑三氟甲基化三氮唑类化合物的用途。本发明的发明人在研究中发现，上述中国专利申请制得的5‑氟烷基化1 ,2 ,3‑三氮唑类化合物对癌症细胞没有抑制作用。为了满足临床抗癌药物的需求，需要
开发出更多新的抗癌小分子。
发明内容
[0006] 本发明的一个目的在于提供一种结构新颖的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制药用途，本发明的另一个目的在于提供一种制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的新方法。
[0007] 本发明提供了一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式I所示：
[0008]
[0009] 其中，R1选自 L1OCORa、L1ORaCORb、CORb、CORaORb；
[0010] L1选自1～2个亚烷基，Ra为苯基，Rb选自C1～4烷基；
[0011] m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、 R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
[0012] 或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自 C1～3烷基；
[0013] R2选自
[0014] L2选自1～2个亚烷基，Rc为氢、卤素；
[0015] R11选自C1～4烷基；
[0016] R3选自氢、C1～4烷基；
[0017] 所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物不为： Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
[0018] 进一步地，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式II所示：
[0019]
[0020] 其中，R3选自氢、C1～4烷基；
[0021] m选自1或2；R5各自独立的选自氢、C2～4烷基、卤素取代的C1～4烷基、 C2～4烷氧基、卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8， R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
[0022] 或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自 C1～3烷基。
[0023] 进一步地，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式III‑1、式III‑2 所示：
[0024]
[0025] 其中，R5a选自未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、硝基、NR6R7；R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团；
[0026] R5b选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，R5c选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，且R5b、R5c不同时为氢；R8选自C1～3烷基。
[0027] 进一步地，所述R5a选自OCF3、C1～4烷基、醛基、硝基、CF3、NH2；
[0028] R5b选自卤素、CF3、COOCH3，R5c选自氢、卤素、CF3、COOCH3，且 R5b、R5c不同时为氢。
[0029] 进一步地，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式IV所示：
[0030]
[0031] 其中，R11选自C1～4烷基；
[0032] m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
[0033] 或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自 C1～3烷基。
[0034] 进一步地，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式V所示：
[0035]
[0036] 其中，m为1，R5选自氢、叔丁基、CF3、COOR8，R8选自C1～3烷基；
[0037] 或者m为2，2个R5连接成环，所述环选自6元饱和硫杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
[0038] 进一步地，所述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构选自：
[0039]
[0040]
[0041] 本发明还提供了上述5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0042] 进一步地，所述癌症为卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌。
[0043] 本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的药物，它是以上述5‑CF3‑1,2,3‑ 三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0044] 本发明还提供了一种制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0045]
[0046] 在反应装置中加入式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体和反应溶剂，反应，即得式B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物；
[0047] 其中，R1、R2如上所述；或者B所示5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物为Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
[0048] 进一步地，所述二氟化试剂为二氟氯乙酸甲酯，所述氟化盐为KF，所述碱为Cs2CO3，所述铜催化剂为CuI，所述配体为1,10‑菲罗啉，所述反应溶剂为DMF；
[0049] 和/或，所述式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体的当量比为1：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)，优选为1：2：2： 1：1：1。
[0050] 进一步地，所述反应的温度为100‑120℃，优选为110℃；反应的时间为 15‑45分钟，优选为25分钟。
[0051] 进一步地，式A所示化合物是按照以下方法制得的：
[0052]
[0053] 式C所示化合物和式D所示化合物反应，得到式A所示化合物。
[0054] 进一步地，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：(1.0～1.5)，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应是在铜催化剂、N‑溴代丁二酰亚胺和 N,N‑二异丙基乙胺的作用下进行的。
[0055] 进一步地，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：1.1，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述铜催化剂为CuI，式C所示化合物与铜催化剂、 N‑溴代丁二酰亚胺、N,N‑二异丙基乙胺的当量比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)： (1.0～1.5)，优选为1：1.1：1.2：1.1。
[0056] 现有技术报道的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物 对人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA都没有抑制作用。但是，本发明提供的结构新颖的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA在内的多种癌症细胞均具有抑制作用。本发明提供的结构新颖的5‑CF3‑
1,2,3‑三氮唑类化合物能够用于制备预防和/或治疗卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症的药物，应用前景广阔。
[0057] 本发明首次提出以5‑碘‑1,2,3‑三氮唑类化合物和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑的方法。本发明的方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
[0058] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0059] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0060] 图1：部分5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构和收率。
具体实施方式
[0061] 本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0062] 实施例1：制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物
[0063] (1)制备5‑碘代三氮唑类化合物
[0064] 按照以下路线制备本发明的中间体5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物：
[0065]
[0066] 将反应底物炔(式C，1当量)和叠氮化物(式D，1.1当量)溶解在四氢呋喃中，控制其中反应底物炔的浓度为0.1M，加入碘化亚铜(1.1当量)、 N‑溴代丁二酰亚胺(NBS，1.2当量)和N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA，1.1当量)，室温下反应6小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。用硅胶柱柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝ 10:1)得到中间体5‑碘代三氮唑类化合物(式A)。
[0067] 所得各5‑碘代三氮唑类化合物的结构、表征、收率和纯度如表1所示。
[0068] (2)制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物
[0069] 按照以下路线制备本发明的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物：
[0070]
[0071] 在反应装置中加入原料5‑碘代三氮唑类化合物(式A，1当量)、氯二氟乙酸甲酯(ClCF2COOMe，2当量)、氟化钾(简称KF，2当量)、碳酸铯(简称Cs2CO3，1当量)、碘化亚铜(简称CuI，1当量)和1,10‑菲罗啉(简称 Phen，1当量)，然后加入N,N‑二甲基甲酰胺(简称DMF)混合均匀，控制5‑碘代三氮唑类化合物与DMF的比例为0.06mmol/mL，在110℃下反应25 分钟，反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。用硅胶柱柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到产物5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物(式B)。
[0072] 利用表1中不同结构的5‑碘代三氮唑类化合物，分别制得表2所示不同结构的产物5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物。例如，当5‑碘代三氮唑类化合物的结构为
时，所得产物5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构为
[0073] 本实施例所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构、收率和纯度如表2和图1所示。
[0074] 表1. 5‑碘代三氮唑类化合物的结构、收率和纯度
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086] 表2. 5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构、收率和纯度
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097] 以下通过实验例证明本发明的有益效果。
[0098] 实验例1：5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的抗癌效果
[0099] 1、实验方法
[0100] 将癌症细胞(约每孔3×103个)接种在96孔板中，孵育24小时。空白对照组加入不含药的培养基，给药组加入不同的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物，每个化合物做三个复孔，再孵育48小时。吸出培养基后，加入含CCK‑8 的培养基，孵育2小时。利用酶标仪检测吸光度(波长为450nm)，计算化合物对癌症细胞的抑制率。重复三次实验区平均值。
[0101] 2、实验结果
[0102] 表3. 5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物在20μM浓度下的癌症细胞抑制率[0103]
[0104]
[0105] 注：表中“‑”表示未测试。
[0106] 实验结果如表3所示。可以看出，已知的5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA都没有抑制作用。但是，本发明提供的新5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA 在内的多种癌症细胞均具有抑制作用。
[0107] 上述实验结果表明，本发明提供的新5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物能够用于制备预防和/或治疗卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症的药物。
[0108] 实验例2：制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的筛选实验
[0109] 1、碱的筛选实验
[0110] 参照实施例1的制备方法制备5‑CF3‑1 ,2 ,3‑三氮唑类化合物区别仅在于将碱从碳酸铯替换为表4所示的碱。反应结束后，加
入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得 5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率如表4所示。
[0111] 表4.在不同碱下所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率
[0112]碱 K2CO3 Et3N t‑BuOK DIPEA DBU Cs2CO3
产率 10％ 36％ 20％ 32％ 11％ 61％
[0113] 可以看出，当以碳酸铯作为碱时，所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的产率最高。
[0114] 2、铜催化剂的筛选实验
[0115] 参照实施例1的制备方法制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物，区别仅在于将铜催化剂从碘化亚铜替换为表5所示的铜催化剂。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率如表5所示。
[0116] 表5.在不同铜催化剂下所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率[0117] 铜 CuCl CuOAc Cu(MeCN)4BF4 CuBr CuI产率 57％ 35％ 60％ 52％ 61％
[0118] 可以看出，当以碘化亚铜作为铜催化剂时，所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的产率最高。
[0119] 3、反应溶剂的筛选实验
[0120] 参照实施例1的制备方法制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物，区别仅在于将反应溶剂从DMF替换为表6所示的反应溶剂，将反应温度从110℃替换为表6所示的反应温度。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率如表6所示。
[0121] 表6.在不同反应溶剂和反应温度下所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率
[0122]
[0123] 可以看出，当以DMF作为反应溶剂，在110℃的反应温度下，所得 5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的产率最高。
[0124] 4、配体的筛选实验
[0125] 参照实施例1的制备方法制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物，区别仅在于将配体从1,10‑菲罗啉替换为表7所示的配体。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率如表7所示。
[0126] 表7.在不同配体下所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率
[0127]
[0128] 可以看出，当以1,10‑菲罗啉作为配体时，所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的产率最高。
[0129] 5、二氟化试剂的筛选实验
[0130] 参照实施例1的制备方法制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物，区别仅在于将二氟化试剂从二氟氯乙酸甲酯替换为表8所示的二氟化试剂。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率如表8所示。
[0131] 表8.在不同二氟化试剂下所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的核磁产率[0132]
[0133] 可以看出，当以二氟氯乙酸甲酯作为二氟化试剂时，所得5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的产率最高。
[0134] 综上，本发明提供了一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和用途。实验结果表明，该5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞、人前列腺癌细胞、人宫颈癌细胞在内的多种癌细胞均具有抑制作用，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。本发明首次提出以5‑碘 ‑1,2,3‑三氮唑和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备 5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑的方法。本发明的制备方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
