一种赖诺普利缓释片剂的制备方法

摘要

一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，属于药物制剂领域，包括原药乳液制备、原药粉末制备、载药粒料制备、压片4个步骤；本发明通过喷雾干燥工艺，用羟丙基‑β‑环糊精、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸对赖诺普利进行了包覆，这有效延长了赖诺普利的释放时间，极大的改善了缓释效果；用硬脂酸、氢化蓖麻油作为骨架材料，并结合邻苯二甲酸醋酸纤维素、辛烯基琥珀酸淀粉钠的粘接作用，在单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯的乳化分散作用下，使赖诺普利原药粉末均匀分散在骨架材料之中，最终制备出了具有良好缓释作用的赖诺普利片剂。

权利要求

1.一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，其特征在于：包括原药乳液制备、原药粉末制备、载药粒料制备、压片4个步骤；

所述原药乳液制备，其方法为将赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水混合，搅拌溶解完全后得到原药水相；将乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到油相，在35000 55000转/分剪切速率下，将油相缓慢加入原药水~相中，剪切分散30 50分钟后得到原药乳液；

~

所述原药水相中赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水的质量比为5 15:1 8:2 4.5:90 130；

~ ~ ~ ~

所述油相中乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、二氯甲烷的质量比为1 6:4 10:50~ ~

90；

~

所述聚乳酸的分子量为11000 18000g/mol；

~

所述原药乳液中油相与原药水相的质量比为1 4:10；

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所述原药粉末制备，其方法为将原药乳液进行喷雾造粒，控制进风温度110 145℃，雾~化压力80 120kPa，得到粒径20 60微米粉末，将粉末于75 90℃下干燥1.5 4小时，得到原药~ ~ ~ ~粉末；

所述载药粒料制备，其方法为将硬脂酸、氢化蓖麻油混合，加热至80 95℃，熔化成液~体，5000 8000转/分搅拌速度下，向其中缓慢加入原药粉末，然后再依次加入硬脂酸镁、柠~檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素，加料完毕后持续搅拌2 4小时，降至室温，得到块状固体，将块状固体放于‑40 ‑15℃下冷冻2 6小时，然~ ~ ~后在‑13 ‑5℃下粉碎成粒径50 90微米的载药粒料；

~ ~

所述硬脂酸、氢化蓖麻油、原药粉末、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯的质量比为5 10:13 20:25 35:1 5:5 10:2 8:1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

5:6 12。

~

2.根据权利要求1所述的一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，其特征在于：所述压片，其方法为将载药粒料压制成片剂，得到硬度为9 10.5Kg的赖诺普利片剂。

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说明书

一种赖诺普利缓释片剂的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 赖诺普利为依那普利拉的赖氨酸衍生物，属于第三代血管紧张素转换酶抑制剂，赖诺普利可抑制血管紧张素转换酶的活性，使血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度降低，升高血浆肾素活性，导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生降压效应，主要适用于治疗原发性高血压。

[0003] 高血压疾病的发作具有昼夜节律的特点，人体的血压在24小时内呈现节律变化，在清晨醒后数小时内迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值，晨峰现象是血压的两个重要特征之一。认识人体血压的节律变化规律，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。因此，理想的降压药物，除具有较好的依从性外，应能在24小时内平稳降压，显著降低高血压患者清晨血压，使其安全度过心脑血管事件的高发时段，有效保护心、脑及肾等靶器官功能。针对人体的血压节律变化，选择合适的药物以及在合理给药时间，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到最佳的治疗效果和降低药物不良反应的目的。

[0004] 中国专利CN107281461A公开了一种赖诺普利缓释片及其制备方法，所述赖诺普利缓释片，由含有赖诺普利的片芯和包裹在片芯外的包衣层组成，所述包衣层由非水溶性包衣材料制成，所述片芯包括以下重量份的物质：赖诺普利5～10份、多孔碳材料40～70份。该专利得到的赖诺普利缓释片，难以在24小时内保持较好的缓释效果。

[0005] 中国专利CN105055358A公开的一种赖诺普利缓释片的制备，由赖诺普利1% 4%、骨~架材料54% 66%、预胶化淀粉18% 24%、微晶纤维素14.2% 17.6%、硬脂酸镁0.4% 0.8%；骨架~ ~ ~ ~
材料为卡波姆。该专利得到的赖诺普利缓释片，药物释放较快，难以在24小时全时段内保持平稳释药浓度。

[0006] 以上可以看到，目前赖诺普利缓释片仍存在缓释效果差，难以保证24小时内释药速度的平稳性。

发明内容

[0007] 针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，实现以下发明目的：制备出缓释效果好，能在24小时内平稳释药的赖诺普利缓释片剂。

[0008] 为实现上述发明目的，本发明采取以下技术方案：

[0009] 一种赖诺普利缓释片剂的制备方法，包括原药乳液制备、原药粉末制备、载药粒料制备、压片4个步骤。

[0010] 以下是对上述技术方案的进一步改进：

[0011] 步骤1、原药乳液制备

[0012] 将赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水混合，搅拌溶解完全后得到原药水相；将乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到油相，在35000 55000转/分剪切速率下，将油相缓慢加入原药水相中，剪切分散30 50分~ ~钟后得到原药乳液；

[0013] 所述原药水相中赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水的质量比为5 15:1 8:2 4.5:90 130；~ ~ ~ ~

[0014] 所述油相中乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、二氯甲烷的质量比为1 6:4~ ~10:50 90；
~

[0015] 所述聚乳酸的分子量为11000 18000g/mol；~

[0016] 所述原药乳液中油相与原药水相的质量比为1 4:10。~

[0017] 步骤2、原药粉末制备

[0018] 将原药乳液进行喷雾造粒，控制进风温度110 145℃，雾化压力80 120kPa，得到粒~ ~径20 60微米粉末，将粉末于75 90℃下干燥1.5 4小时，得到原药粉末。
~ ~ ~

[0019] 步骤3、载药粒料制备

[0020] 将硬脂酸、氢化蓖麻油混合，加热至80 95℃，熔化成液体，5000 8000转/分搅拌速~ ~度下，向其中缓慢加入原药粉末，然后再依次加入硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素，加料完毕后持续搅拌2 4小时，降至室~
温，得到块状固体，将块状固体放于‑40 ‑15℃下冷冻2 6小时，然后在‑13 ‑5℃下粉碎成粒~ ~ ~
径50 90微米的载药粒料；
~

[0021] 所述硬脂酸、氢化蓖麻油、原药粉末、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯的质量比为5 10:13 20:25 35:1 5:5 10:2~ ~ ~ ~ ~ ~8:1 5:6 12。
~ ~

[0022] 步骤4、压片

[0023] 将载药粒料压制成片剂，得到硬度为9 10.5Kg的赖诺普利片剂。~

[0024] 与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：

[0025] 1、 本发明制备出了缓释效果好，能在24小时内平稳释药的赖诺普利缓释片剂，在水中1h、5h、9h、13h、17h、21h、25h时赖诺普利平均累计释放量分别为4.3 5.2%、9.4 10.9%、~ ~22.9 23.6%、34.5 36.1%、52.7 54.9%、78.2 79.5%、88.1 90.9%，在人工胃液中1h、5h、9h、~ ~ ~ ~ ~
13h、17h、21h、25h时赖诺普利平均累计释放量分别为8.6 10.6%、13.1 15.2%、28.9 32.7%、~ ~ ~
45.9 47.9%、68.3 71.6%、85.9 88.9%、97.4 99.4%，在人工肠液中1h、5h、9h、13h、17h、21h、~ ~ ~ ~
25h时赖诺普利平均累计释放量分别为7.2 8.1%、11.9 13.5%、24.8 28.6%、41.3 42.8%、~ ~ ~ ~
58.3 60.7%、80.3 83.7%、94.5 98.2%；
~ ~ ~

[0026] 2、本发明通过喷雾干燥工艺，用羟丙基‑β‑环糊精、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸对赖诺普利进行了包覆，这有效延长了赖诺普利的释放时间，极大的改善了缓释效果；

[0027] 3、本发明用硬脂酸、氢化蓖麻油作为骨架材料，并结合邻苯二甲酸醋酸纤维素、辛烯基琥珀酸淀粉钠的粘接作用，在单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯的乳化分散作用下，使赖诺普利原药粉末均匀分散在骨架材料之中，最终制备出了具有良好缓释作用的赖诺普利片剂。

具体实施方式

[0028] 以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

[0029] 实施例1：一种赖诺普利缓释片剂的制备方法

[0030] 包括以下步骤：

[0031] 1、原药乳液制备

[0032] 将赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水混合，搅拌溶解完全后得到原药水相；将乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到油相，在45000转/分剪切速率下，将油相缓慢加入原药水相中，剪切分散40分钟后得到原药乳液；

[0033] 所述原药水相中赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水的质量比为10:5:3:110；

[0034] 所述油相中乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、二氯甲烷的质量比为3:7:75；

[0035] 所述聚乳酸的分子量为16000g/mol；

[0036] 所述原药乳液中油相与原药水相的质量比为2:10。

[0037] 2、原药粉末制备

[0038] 将原药乳液进行喷雾造粒，控制进风温度130℃，雾化压力100kPa，得到粒径40微米粉末，将粉末于85℃下干燥3小时，得到原药粉末。

[0039] 3、载药粒料制备

[0040] 将硬脂酸、氢化蓖麻油混合，加热至85℃，熔化成液体，7000转/分搅拌速度下，向其中缓慢加入原药粉末，然后再依次加入硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素，加料完毕后持续搅拌3小时，降至室温，得到块状固体，将块状固体放于‑30℃下冷冻4小时，然后在‑10℃下粉碎成粒径80微米的载药粒料；

[0041] 所述硬脂酸、氢化蓖麻油、原药粉末、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯的质量比为8:18:30:4:8:5:3:10。

[0042] 4、压片

[0043] 将载药粒料压制成片剂，得到硬度为9.5Kg的赖诺普利片剂。

[0044] 实施例2：一种赖诺普利缓释片剂的制备方法

[0045] 包括以下步骤：

[0046] 1、原药乳液制备

[0047] 将赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水混合，搅拌溶解完全后得到原药水相；将乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到油相，在35000转/分剪切速率下，将油相缓慢加入原药水相中，剪切分散30分钟后得到原药乳液；

[0048] 所述原药水相中赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水的质量比为5:1:2:90；

[0049] 所述油相中乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、二氯甲烷的质量比为1:4:50；

[0050] 所述聚乳酸的分子量为11000g/mol；

[0051] 所述原药乳液中油相与原药水相的质量比为1:10。

[0052] 2、原药粉末制备

[0053] 将原药乳液进行喷雾造粒，控制进风温度110℃，雾化压力80kPa，得到粒径20微米粉末，将粉末于75℃下干燥1.5小时，得到原药粉末。

[0054] 3、载药粒料制备

[0055] 将硬脂酸、氢化蓖麻油混合，加热至80℃，熔化成液体，5000转/分搅拌速度下，向其中缓慢加入原药粉末，然后再依次加入硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素，加料完毕后持续搅拌2小时，降至室温，得到块状固体，将块状固体放于‑40℃下冷冻2小时，然后在‑13℃下粉碎成粒径50微米的载药粒料；

[0056] 所述硬脂酸、氢化蓖麻油、原药粉末、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯的质量比为5:13:25:1:5:2:1:6。

[0057] 4、压片

[0058] 将载药粒料压制成片剂，得到硬度为9Kg的赖诺普利片剂。

[0059] 实施例3：一种赖诺普利缓释片剂的制备方法

[0060] 包括以下步骤：

[0061] 1、原药乳液制备

[0062] 将赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水混合，搅拌溶解完全后得到原药水相；将乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到油相，在55000转/分剪切速率下，将油相缓慢加入原药水相中，剪切分散50分钟后得到原药乳液；

[0063] 所述原药水相中赖诺普利、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基‑β‑环糊精、去离子水的质量比为15:8:4.5:130；

[0064] 所述油相中乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、二氯甲烷的质量比为6:10:90；

[0065] 所述聚乳酸的分子量为18000g/mol；

[0066] 所述原药乳液中油相与原药水相的质量比为4:10。

[0067] 2、原药粉末制备

[0068] 将原药乳液进行喷雾造粒，控制进风温度145℃，雾化压力120kPa，得到粒径60微米粉末，将粉末于90℃下干燥4小时，得到原药粉末。

[0069] 3、载药粒料制备

[0070] 将硬脂酸、氢化蓖麻油混合，加热至95℃，熔化成液体，8000转/分搅拌速度下，向其中缓慢加入原药粉末，然后再依次加入硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素，加料完毕后持续搅拌2 4小时，降至室温，得到块~状固体，将块状固体放于‑15℃下冷冻6小时，然后在‑5℃下粉碎成粒径90微米的载药粒料；

[0071] 所述硬脂酸、氢化蓖麻油、原药粉末、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯的质量比为10:20:35:5:10:8:5:12。

[0072] 4、压片

[0073] 将载药粒料压制成片剂，得到硬度为10.5Kg的赖诺普利片剂。

[0074] 对比例1：实施例1基础上，不进行原药乳液制备和原药粉末制备两个步骤[0075] 实施例1基础上，不进行步骤1和步骤2；

[0076] 步骤3中，实施例1基础上将30份原药粉末替换成30份粒径40微米的赖诺普利粉末，其它操作同于实施例1；

[0077] 步骤4操作同于实施例1。

[0078] 对比例2：实施例1基础上，将辛烯基琥珀酸淀粉钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素等量替换为羟丙基甲基纤维素

[0079] 步骤1、2操作同于实施例1；

[0080] 步骤3中，实施例1基础上将5份辛烯基琥珀酸淀粉钠和3份邻苯二甲酸醋酸纤维素替换为8份羟丙基甲基纤维素，其它操作同于实施例1；

[0081] 步骤4操作同于实施例1。

[0082] 释放度测试

[0083] 按《中国药典》2010中规定的方法，对实施例1、2、3和对比例1、2中得到的赖诺普利片剂进行释放度测试，结果见下表：

[0084]