芜地溴铵中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种芜地溴铵中间体的制备方法。本发明的方法操作简便，原料便宜易得，反应收率高，且产物纯度高，非常适合工业化生产。

权利要求

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.在催化剂和缩合剂的存在下，使化合物1和化合物2进行反应，反应后脱除氨基保护基，从而得到化合物3；

b.在催化剂碱的存在下，使化合物3和化合物4进行反应，从而得到化合物5；

c.使化合物5与卤化试剂或磺酸酯进行反应，从而得到化合物6；

d.在催化剂碱的存在下，使化合物6转化成化合物7；和e.在苯基金属试剂的存在下，使化合物7转化成式I化合物；

反应式如下：

其中R为‑(CH2)n或‑(CH2)m Ar(CH2)m或Ar；

n选自：2、3、4、5或6；

各m独立地选自：1、2、3、4、5或6；

Ar选自取代或未取代的6‑12元芳基；

P为氨基保护基；

X选自卤素或磺酰氧基；

各Y独立地选自卤素或磺酰氧基；且其中，所述取代指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6卤代烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自下组：‑(CH2)2‑、‑(CH2)3或‑CH2PhCH2‑。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各Y独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、甲基磺酰，氧基、对甲基苯磺酰氧基、1‑咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a具有一个或多个选自下组的特征：所述催化剂选自下组：DMAP、咪唑，或其组合；

所述的缩合剂选自下组：EDCI、DCC、DIC、CDI，或其组合；

所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮，或其组合；

化合物1与化合物2的摩尔比为1：0.30 0.60；

~

化合物1与催化剂的摩尔比为1：1.5 5；

~

化合物1与缩合剂的摩尔比为1：1 3；

~

所述反应的反应温度为‑10 30℃；和/或~

用于分离和/或纯化化合物3的后处理步骤不包括色谱分离。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b具有一个或多个选自下组的特征：所述催化剂碱选自下组：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、咪唑，或其组合；

所述化合物4中X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；

所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合；

化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.5 5；

~

化合物3与催化剂碱的摩尔比为1：3.0‑6.0；

所述反应的反应温度为‑10 80℃；和/或~

用于分离和/或纯化化合物5的后处理步骤不包括色谱分离。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c具有一个或多个选自下组的特征：所述卤化试剂选自下组：二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N‑氯代丁二酰亚胺、N‑溴代丁二酰亚胺、N‑碘代丁二酰亚胺，或其组合；

，

所述磺酸酯选自下组：甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、1‑咪唑磺酸酯、三氟甲磺酸酯，或其组合；

所述化合物6中Y选自氟、氯、溴或碘；

所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合；

化合物5与卤化试剂的摩尔比为1：1.5 5；

~

所述反应的反应温度为‑10 30℃；和/或~

用于分离和/或纯化化合物6的后处理步骤不包括色谱分离。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d具有一个或多个选自下组的特征：所述催化剂碱选自下组：KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA、二(2,2,6,6‑四甲基吡啶)基镁、二氯化镁(2,2,6,6‑四甲基哌啶)钾盐，或其组合；

反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合；

化合物6与催化剂碱的摩尔比为1：1.5 5；

~

所述反应的反应温度为10 80℃；和/或~

用于分离和/或纯化化合物7的后处理步骤不包括色谱分离。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e具有一个或多个选自下组的特征：所述苯基金属试剂选自下组：苯基锂、苯基溴化镁、苯基氯化镁，或其组合；

反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合；

化合物7与苯基金属试剂的摩尔比为1：4 6；

~

所述反应的反应温度为‑10 30℃；和/或~

用于分离和/或纯化式I化合物的后处理步骤不包括色谱分离。

9.一种芜地溴铵的制备方法，其特征在于，所述方法包括通过如权利要求1的方法制备式I化合物的步骤；以及f. 使式I化合物与苄基‑2‑溴乙醚反应生成芜地溴铵；

。

10.一种化合物，其特征在于，所述化合物选自下组:各式中，R、Y的定义独立地如权利要求1所述。

说明书

芜地溴铵中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及芜地溴铵中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 芜地溴铵由葛兰素史克(GSK)研发，2014年4月17日首次获得加拿大卫生部(HealthCanada)批准上市。同年4月28日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，4月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2015年3月26日获日本医药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。

[0003] 芜地溴铵是一种长效、竞争性和可逆性蕈毒碱型胆碱受体拮抗剂(mAChRs)，可维持支气管扩张。该药适用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的气流阻塞。其结构如下：

[0004]

[0005] WO2005104745报道了芜地溴铵的合成路线，如路线1所示：

[0006]

[0007] 路线1

[0008] 路线1的步骤1收率只有38.6%，并且会产生二聚体杂质a(如下图所示)，该二聚体杂质很难通过简单的结晶或萃取方法除去，必须通过柱色谱法才能除去此杂质。步骤2需要使用强碱二异丙基氨基锂(LDA)，且反应温度为‑50℃以下，对生产设备要求高。

[0009]  WO2011029896公开了芜地溴铵的另一种合成方法，如路线2所示：

[0010]

[0011] 路线2

[0012] 该方法并没有解决路线1存在的问题，并且反应步骤更多，收率更低。

[0013] WO2014027045公开了一种改良的合成方法，较好地解决了路线1的弊端，如路线3所示：

[0014]

[0015] 路线3

[0016] 路线3中4‑哌啶甲酸乙酯没有直接与2‑溴氯乙烷反应，而是先与2‑溴乙醇反应得到羟基化产物，再与氯代试剂反应得到氯代产物。这样不仅避免了二聚体杂质a的产生，收率也由38.6%提高到80.0%(以4‑哌啶甲酸乙酯计算)。但发明人在重复此方法时，发现步骤1的反应中由于需要使用碳酸钾，反应后处理过程中又有加水操作，极易发生羟基化产物的酯水解副反应，产生20%左右的杂质b；步骤2的关环反应会产生约20%的分子间结合的杂质c，杂质b、c结构式如下所示：

[0017]

[0018] 后续有CN108558860A、WO2018163212公布了另一种制备芜地溴铵的方法，路线如下：

[0019]

[0020] 该方法不存在中间体酯水解的副反应问题，反应步骤也短，但原料不易得。

[0021] 从上述合成路线可以看出，中间体1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑4‑基(二苯基)甲醇(以下简称式I化合物)是合成芜地溴铵的关键中间体。为解决现有技术存在的问题，主要是需要进一步改良式I化合物的合成方法，从而以高收率、低原料成本获得具有高化学纯度的芜地溴铵。

发明内容

[0022] 本发明的目的是提供一种既能避免杂质a的产生，又能避免酯水解副反应的发生，还能进一步提高反应收率的且适合工业化生产的制备芜地溴铵的关键中间体式I化合物的方法。

[0023] 本发明第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

[0024] a.在催化剂和缩合剂的存在下，使化合物1和化合物2进行反应，反应后脱除氨基保护基，从而得到化合物3；

[0025] b.在催化剂碱的存在下，使化合物3和化合物4进行反应，从而得到化合物5；

[0026] c.使化合物5与卤化试剂或磺酸酯进行反应，从而得到化合物6；

[0027] d.在催化剂碱的存在下，使化合物6转化成化合物7；和

[0028] e.在苯基金属试剂的存在下，使化合物7转化成式I化合物；

[0029] 反应式如下：

[0030] 。

[0031] 其中R为‑(CH2)n或‑(CH2)m Ar(CH2)m或Ar；

[0032] n选自：2、3、4、5或6；

[0033] 各m独立地选自：1、2、3、4、5或6；

[0034] Ar选自取代或未取代的6‑12芳基，或者取代或未取代的5‑6元杂芳基，优选地，Ar为苯基；

[0035] P为氨基保护基，优选地，P选自Boc，Bn或Cbz；

[0036] X选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1，‑咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；

[0037] Y选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1，‑咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；

[0038] 其中，所述取代指基团上的一个或多个(如2、3或4个)氢被选自下组的基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6卤代烷基。

[0039] 在另一优选例中，R选自下组：‑(CH2)2‑、‑(CH2)3或‑CH2PhCH2‑。

[0040] 在另一优选例中，步骤a中，所述催化剂选自下组： DMAP、咪唑，或其组合。

[0041] 在另一优选例中，步骤a中，所述的缩合剂选自下组：EDCI、DCC、DIC、CDI或其组合。

[0042] 在另一优选例中，步骤a中，所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮，或其组合。

[0043] 在另一优选例中，步骤a中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：0.30 0.60；较佳地，~1：0.40 0.55；更佳地，1：0.45 0.50。
~ ~

[0044] 在另一优选例中，步骤a中，化合物1与催化剂的摩尔比为1：1.5 5；较佳地，1:1.1~ ~2.5；更佳地，1：1.15 1.3。
~

[0045] 在另一优选例中，步骤a中，化合物1与缩合剂的摩尔比为1：1 3；较佳地，1：1.1~ ~2.0；更佳地，1：1.4 1.6。
~

[0046] 在另一优选例中，步骤a中，化合物1与所述反应溶剂的重量体积比为1：3 20；较佳~地，为1：3 10，较佳地1:4‑6。
~

[0047] 在另一优选例中，步骤a中，所述反应的反应温度为‑10 30℃，优选15 25℃。~ ~

[0048] 在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物3的后处理步骤不包括色谱分离。

[0049] 在另一优选例中，步骤b中，所述催化剂碱选自下组：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、咪唑，或其组合。

[0050] 在另一优选例中，所述化合物4中X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

[0051] 在另一优选例中，步骤b中，所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合。

[0052] 在另一优选例中，步骤b中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.5 5；较佳地，1：1.8~3；更佳地，1：2.0 2.2。
~ ~

[0053] 在另一优选例中，步骤b中，化合物3与催化剂碱的摩尔比为1：3.0‑6.0；较佳地，1:4.0 5.0；更佳地，1：4.2 4.5。
~ ~

[0054] 在另一优选例中，步骤b中，化合物3与反应溶剂的重量体积比为1：3 20；较佳地，~为1：3 10，较佳地1:4‑6。
~

[0055] 在另一优选例中，步骤b中，所述反应的反应温度为‑10 80℃，优选40 60℃。~ ~

[0056] 在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物5的后处理步骤不包括色谱分离。

[0057] 在另一优选例中，步骤c中，所述卤化试剂选自下组：二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N‑氯代丁二酰亚胺、N‑溴代丁二酰亚胺、N‑碘代丁二酰亚胺，或其组合。

[0058] 在另一优选例中，步骤c中，所述磺酸酯选自下组：甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、，1‑咪唑磺酸酯、三氟甲磺酸酯，或其组合。

[0059] 在另一优选例中，所述化合物6中Y选自氟、氯、溴或碘。

[0060] 在另一优选例中，步骤c中，所述反应的反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合。

[0061] 在另一优选例中，步骤c中，化合物5与卤化试剂的摩尔比为1：1.5 5；较佳地，1：~
1.8 3；更佳地，1：2.0 2.5。
~ ~

[0062] 在另一优选例中，步骤c中，化合物5与所述反应溶剂的重量体积比为1：3 20；较佳~地，为1：3 10，较佳地1:4‑6。
~

[0063] 在另一优选例中，步骤c中，所述反应的反应温度为‑10 30℃，优选15 25℃。~ ~

[0064] 在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物6的后处理步骤不包括色谱分离。

[0065] 在另一优选例中，步骤d中，所述催化剂碱选自下组：KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、LDA、二(2,2,6,6‑四甲基吡啶)基镁、二氯化镁(2,2,6,6‑四甲基哌啶)钾盐，或其组合。

[0066] 在另一优选例中，步骤d中，反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合。

[0067] 在另一优选例中，步骤d中，化合物6与催化剂碱的摩尔比为1：1.5 5；较佳地，1：~
1.8 3；更佳地，1：2.0 2.5。
~ ~

[0068] 在另一优选例中，步骤d中，化合物6与所述反应溶剂的重量体积比为1：3 20；较佳~地，为1：3 10，较佳地1:4‑6。
~

[0069] 在另一优选例中，步骤d中，所述反应的反应温度为10 80℃，优选40 60℃。~ ~

[0070] 在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物7的后处理步骤不包括色谱分离。

[0071] 在另一优选例中，步骤e中，所述苯基金属试剂选自下组：苯基锂、苯基溴化镁、苯基氯化镁，或其组合。

[0072] 在另一优选例中，步骤e中，反应溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈、甲苯，或其组合。

[0073] 在另一优选例中，步骤e中，化合物7与苯基金属试剂的摩尔比为1：4 6；较佳地，1：~
4 5；更佳地，1：4.0 4.5。
~ ~

[0074] 在另一优选例中，步骤e中，化合物7与反应溶剂的重量体积比为1：3 20；较佳地为~1：3 10，或1:4‑6。
~

[0075] 在另一优选例中，步骤e中，所述反应的反应温度为‑10 30℃，优选0 10℃。~ ~

[0076] 在另一优选例中，用于分离和/或纯化化合物8的后处理步骤不包括色谱分离。

[0077] 本发明第二方面，提供了一种芜地溴铵的制备方法，所述方法包括通过如权利要求1的方法制备式I化合物的步骤；以及

[0078] f.使式I化合物与苄基‑2‑溴乙醚反应生成芜地溴铵。

[0079] 。

[0080] 在另一优选例中，步骤f中，所述反应的反应溶剂选自C1‑C6醇，优选地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或其组合。

[0081] 本发明第三方面，提供了如下式所示的化合物：:

[0082]

[0083] 各式中，R和Y的定义如本发明第一方面所述。

[0084] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

[0085] 本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一条全新的芜地溴铵中间体（式I化合物）的制备方法，所述方法既能避免杂质a的产生，又能避免酯水解副反应的发生，还能进一步提高反应收率的且适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。

[0086] 术语

[0087] 除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

[0088] 如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

[0089] 如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4‑40 oC，较佳地，25±5 oC。

[0090] 除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1‑C6表示1‑6个碳，可优选1‑3个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

[0091] 除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。

[0092] 除非另有表述，术语“磺酰氧基”指Ra‑SO2O‑基团，是一种典型的离去基团，其中，Ra可选自下组：C1‑C3烷基，C1‑C3卤代烷基，C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基取代的苯基、咪唑基等。磺酰氧基可通过磺酸酯类化合物产生，优选地，本发明的磺酸酯为容易产生相应磺酰氧，基的那些，典型地，磺酸酯包括但并不限于甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、1 ‑咪唑磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。

[0093] 式I化合物的制备方法

[0094] 式I化合物为芜地溴铵的关键中间体，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤：

[0095] e.在苯基金属试剂的存在下，使化合物7转化成式I化合物；

[0096]

[0097] 其中R为‑(CH2)n或‑(CH2)m Ar(CH2)m或Ar；

[0098] n选自：2、3、4、5或6；

[0099] 各m独立地选自：1、2、3、4、5或6；

[0100] Ar选自取代或未取代的6‑12元芳基，或者取代或未取代的5‑6元杂芳基，优选地，Ar为苯基；

[0101] 其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如2、3或4个)氢被选自下组的基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6卤代烷基。

[0102] 进一步地，所述方法还包括步骤：

[0103] d.在催化剂碱的存在下，使化合物6转化成化合物7；

[0104] ；

[0105] 其中，Y选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧，基、1 ‑咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。

[0106] 进一步地，所述方法还包括步骤：

[0107] c.使化合物5与卤化试剂或磺酸酯进行反应，从而得到化合物6；

[0108] 。

[0109] 在另一优选例中，步骤c中，所述卤化试剂选自下组：二氯亚砜，五氯化磷，溴化亚砜，三溴化磷，四氯化碳，四溴化碳，单质碘，N‑氯代丁二酰亚胺，N‑溴代丁二酰亚胺，N‑碘代丁二酰亚胺，或其组合。

[0110] 在另一优选例中，步骤c中，所述磺酸酯选自下组：甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、，1‑咪唑磺酸酯、三氟甲磺酸酯，或其组合。

[0111] 进一步地，所述方法还包括步骤：

[0112] b.在催化剂碱的存在下，使化合物3和化合物4进行反应，从而得到化合物5；

[0113]

[0114] 其中，X选自卤素或磺酰氧基，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧，基、1‑咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

[0115] 进一步地，所述方法还包括步骤：

[0116] a.在催化剂和缩合剂的存在下，使化合物1和化合物2进行反应，反应后脱除氨基保护基，从而得到化合物3；

[0117] ；

[0118] 其中，R如上所述；

[0119] P为氨基保护基，优选地，P选自Boc，Bn或Cbz等。

[0120] 本发明对脱除氨基保护基的方法没有特别要求，可根据氨基保护基的类型常规选择，典型地，在酸、碱或还原剂条件下脱除氨基保护基。

[0121] 优选地，R为‑(CH2)2‑、‑(CH2)3或‑CH2PhCH2‑。

[0122]  芜地溴铵的制备方法

[0123] 本发明还提供了一种芜地溴铵的制备方法，所述方法包括如上所述的制备式I化合物的步骤；以及

[0124] f.在惰性溶剂中，式I化合物与苄基‑2‑溴乙醚反应生成芜地溴铵。

[0125] 。

[0126] 在另一优选例中，所述惰性溶剂可常规选择，优选地为C1‑C6醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。

[0127] 中间体

[0128] 本发明还提供了可用于制备式I化合物或芜地溴铵的新中间体化合物：:

[0129]

[0130] 各式中，R、Y的定义独立地如上所述。

[0131] 本发明的主要优点包括：

[0132] 1)本发明提供了一种式I化合物的新合成路线。

[0133] 2)本发明的方法反应总收率可达60%以上，得到的式I化合物的化学纯度高达99%以上。

[0134] 3)本发明的方法操作简便，原料便宜易得，反应条件温和，适合工业化生产。

[0135] 下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

[0136] 实施例1 ：化合物3‑1的制备

[0137]

[0138] 反应瓶中加入二氯甲烷500ml,  搅拌下依次加入Boc‑哌啶甲酸(50.0g, 0.22mol)，乙二醇(7.0g, 0.11mol)，DMAP(29.3g, 0.24mol)。降温至0 10℃，加入EDCI~
(46.0 g, 0.24 mol)。升温至15 25℃，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，稀盐酸洗~
涤， 浓缩有机相。残留物中加入50 mL乙酸乙酯和2M氯化氢的乙酸乙酯溶液250mL，室温下搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥后得到37.3g白色固体化合物3‑1盐酸盐，收率+ 1
95%(以乙二醇计)。 (EI‑MS m/z 285.17 [M+1] ,  H‑NMR (300MHz, DMSO) δ(ppm): 4.42(s,4H),3.14‑3.02(m,4H), 2.92‑2.82(m,4H),2.38‑2.52(m,4H), 1.98‑2.10(m,4H), 
1.95‑1.82(m,4H))。

[0139]  实施例2 ：化合物3‑1的制备

[0140]

[0141] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL, Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.19 mol)，乙二醇(6.3 g, 0.095 mol)，DMAP(25.6 g, 0.21 mol)，EDCI(40.3 g,0.21 mol)，室温下搅拌2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，稀盐酸洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇200 mL和10%Pd/C(2.5 g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液浓缩得到26.5g油状液体化合物3‑1，收率98%(以乙二醇计)。

[0142] 实施例3：化合物3‑1的制备

[0143]

[0144] 反应瓶中加入二氯甲烷400 mL，Bn‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.23 mol)，乙二醇(6.4 g, 0.10 mol)，DMAP(30.5 g, 0.25 mol)。降温至15 25℃，加入EDCI(47.9 g, 0.25 mol)，~保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，稀盐酸洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇300 mL和5%Pd/C(2.5 g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼用甲醇50 mL淋洗，滤液浓缩后得到27.4g白色油状液体化合物3‑1，收率96%(以乙二醇计)。

[0145]  实施例4 ：化合物3‑2的制备

[0146]

[0147] 反应瓶中加入二氯甲烷500ml, Boc‑哌啶甲酸(50.0g, 0.22mol)，1,3‑丙二醇(7.9g, 0.10mol)，DMAP(29.31g, 0.24mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(42.2 g, 0.24 ~mol)。升温至15 25℃，保温反应3小时。HPLC监控反应完毕，水洗，浓缩有机相。残留物中加~
入50 mL乙酸乙酯和2M氯化氢的乙酸乙酯溶液300 mL，室温下搅拌过夜。HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼干燥后得到36.0g白色固体化合物3‑2盐酸盐，收率97%(以丙二醇计)。

[0148] (EI‑MS m/z 299.19 [M+1]+, 1H‑NMR (300MHz, DMSO) δ(ppm): 4.20‑4.10(t,4H),3.12‑3.00(m,4H),2.91‑2.79(m,4H),2.59‑2.49(m,2H), 2.30‑2.22(m,2H), 2.10‑
1.98(m,4H), 1.96‑1.83(m,4H))。

[0149] 实施例5：化合物3‑2的制备

[0150]

[0151] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.19 mol)，1,3‑丙二醇(6.8 g, 0.09 mol)，DMAP(25.6g, 0.21 mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(40.3 g, 0.21 ~mol)。升温至15 25℃，保温反应4小时。HPLC监控反应完毕，水洗，浓缩有机相得到白色固~
体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩得到25.2g白色油状液体化合物3‑2，收率94%(以丙二醇计)。

[0152] 实施例6：化合物3‑2的制备

[0153]

[0154] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.23 mol)，1,3‑丙二醇(7.6g, 0.10 mol)，DMAP(30.5 g, 0.25 mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(47.9 g, 0.25 ~mol)，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，分液，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5g, 5%wt)，通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩得到28.2g白色油状液体化合物3‑2，收率94.5%(以丙二醇计)。

[0155] 实施例7：化合物3‑3的制备

[0156]

[0157] 反应瓶中加入二氯甲烷500ml, Boc‑哌啶甲酸(50.0g, 0.22mol)，对苯二甲醇(14.3g, 0.10mol)，DMAP(29.3g, 0.24mol)。降温至5 15℃，加入EDCI(46.0 g, 0.24 ~mol)。升温至30 35℃，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，盐酸洗，浓缩有机相。残留~
物中加入50mL乙酸乙酯和2M氯化氢的乙酸乙酯溶液250mL，室温下搅拌反应过夜。HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼干燥后得到42.0g白色固体化合物3‑3盐酸盐，收率97%(以对苯二甲醇计)。

[0158] (EI‑MS m/z 361.20 [M+1]+, 1H‑NMR (300MHz, DMSO) δ(ppm): 7.33‑7.27(s,4H),5.24‑5.16(s,4H),3.15‑3.02(m,4H),2.93‑2.81(m,4H), 2.56‑2.46(m,2H), 2.29‑
2.20(m,2H),2.11‑1.98(m,4H), 1.96‑1.84(m,4H))。

[0159] 实施例8：化合物3‑3的制备

[0160]

[0161] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.19 mol)，对苯二甲醇(12.4 g, 0.09 mol)，DMAP(25.6 g, 0.21 mol)，EDCI(40.3 g, 0.21mol)，室温下搅拌2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入乙醇400 mL和10%Pd/C(2.5 g, 10%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼用甲醇100 mL淋洗，滤液浓缩后得到31.3g白色油状液体化合物3‑3，收率96.5%(以对苯二甲醇计)。

[0162] 实施例9：化合物3‑3的制备

[0163]

[0164] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，Bn‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.23 mol)，对苯二甲醇(13.8 g, 0.10 mol)，DMAP(30.5 g, 0.25 mol)，EDCI(47.9 g, 0.25 mol)，室温下搅拌2小时。水洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌0.5小时。过滤，滤液浓缩后得到35.1g白色油状液体化合物3‑3，收率97.5%(以对苯二甲醇计)。

[0165] 实施例10：化合物3‑4的制备

[0166]

[0167] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL，Boc‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.22 mol)，1,4‑环己二醇(11.6 g, 0.10 mol)，DMAP(29.3 g, 0.24 mol)。降温至5 15℃，加入EDCI(46.0 g, ~0.24mol)，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，稀盐酸洗，浓缩有机相。残留物中加入50 mL乙酸乙酯和2M氯化氢的乙酸乙酯溶液250mL，室温下搅拌反应过夜。过滤，滤饼干燥后得到
38.9g白色固体化合物3‑4盐酸盐，收率94.5%(以1,4‑环己二醇计)。

[0168] (EI‑MS m/z 339.22 [M+1]+, 1H‑NMR (300MHz, DMSO) δ(ppm): 4.63‑4.50(m,2H),2.80‑2.67(m,8H),2.35‑2.31(m,2H),1.99‑1.53(m,18H))。

[0169] 实施例11：化合物3‑4的制备

[0170]

[0171] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL, Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.19 mol)，1,4‑环己二醇(10.4 g, 0.09 mol)，DMAP(25.6 g, 0.21 mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(40.3 g, ~0.21 mol)。升温至15 25℃，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，浓缩有机相得到白~
色固体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩后得到28.9g白色油状液体化合物3‑4，收率95%(以1,4‑环己二醇计)。

[0172] 实施例12：化合物3‑4的制备

[0173]

[0174] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL, Bn‑哌啶甲酸(50g, 0.23mol)，1,4‑环己二醇(13.8g, 0.11mol)，DMAP(30.5g, 0.25mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(47.9g, 0.25mol)。~
升温至15 25℃，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，盐酸洗，浓缩有机相得到白色固~
体。白色固体中加入甲醇400mL和10%Pd/C(2.5g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩后得到35.6g白色油状液体化合物3‑4，收率95.5%(以1,4‑环己二醇计)。

[0175] 实施例13：化合物3‑5的制备

[0176]

[0177] 反应瓶中加入二氯甲烷500mL, Boc‑哌啶甲酸(50.0g, 0.22mol)，1,4‑丁二醇(9.0g, 0.10mol)，DMAP(29.3g, 0.24mol)。降温至0 10℃，加入EDCI(46.0g, 0.24mol)。升~温至15 25℃，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，盐酸洗，碳酸氢钠水溶液洗，浓缩~
有机相得到白色固体。白色固体中滴加入2M 氯化氢的乙酸乙酯溶液490mL，室温下搅拌10小时。HPLC监控反应完毕，过滤，滤饼干燥得到37.5g白色固体化合物3‑5盐酸盐，收率97%+ 1
(以1,4‑丁二醇计)。 (EI‑MS m/z 313.40 [M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm): 4.13‑
4.03(m,4H),3.13‑ 2.99 (m,4H),2.91‑2.78(m,4H),2.56‑2.44(m,2H),2.29‑2.20(m,2H),
2.10‑1.98(m,4H), 1.96‑1.83(m,4H) 1.79‑1.67 (m,4H))。

[0178] 实施例14：化合物3‑5的制备

[0179]

[0180] 反应瓶中加入二氯甲烷(500 mL, 10 vol), Cbz‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.19 mol)，1,4‑丁二醇(7.6 g, 0.085 mol)，DMAP(25.6 g, 0.21 mol)，EDCI(40.3 g, 0.21 mol)，室温下搅拌2小时。HPLC监控反应完毕，稀盐酸洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5 g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩后得到26.0g白色油状液体化合物3‑5，收率98%(以1,4‑丁二醇计)

[0181] 实施例15：化合物3‑5的制备

[0182]

[0183] 反应瓶中加入二氯甲烷500 mL, Bn‑哌啶甲酸(50.0 g, 0.23 mol)，1,4‑丁二醇(9.3 g, 0.10 mol)，DMAP(30.5 g, 0.25 mol)，EDCI(47.9 g, 0.25 mol)，保温反应2小时。HPLC监控反应完毕，水洗，浓缩有机相得到白色固体。白色固体中加入甲醇400 mL和10%Pd/C(2.5 g, 5%wt),通入氢气，室温搅拌至HPLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩后得到29.4g白色泡沫化合物3‑5，收率94%(以1,4‑丁二醇计)。

[0184]  实施例16：由化合物3‑1 制备式I化合物

[0185]

[0186] 反应瓶中加入乙腈370mL，实施例1制备得到的化合物3‑1盐酸盐(37.0g, 0.10 mol), 三乙胺(45.5 g, 0.45mol), 溴乙醇(28.7g, 0.23 mol)。升温至55 60℃，搅拌至~HPLC监控反应完毕，降温至0 10℃。过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状物(化合物5‑1)。取1g油~ +
状物在少量异丙醚溶剂中结晶析出固体，进行核磁和质谱检测，EI‑MS m/z 373.23 [M+1] , 
1
H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm): 4.41‑4.34(s,4H),4.15‑4.02(t,2H),3.68‑3.58(m,4H),
2.88‑2.75(m,4H),2.68‑2.59(t,4H),2.45‑2.30(m,6H),1.94‑1.77(m,8H)。

[0187] 取上述浅黄色油状物，加入二氯甲烷150mL，DMF 1.5mL。降温至0 10℃，滴加二氯~亚砜(29.7g, 0.25 mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌至HPLC监控反应完毕，降温至0 10~
℃，搅拌至少2小时，过滤，滤饼干燥得36.9g类白色固体化合物6‑1盐酸盐，两步收率76.5%。
+ 1
(EI‑MS m/z 409.16/411.16 [M+1] ,H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.39‑4.33(s,4H),
3.60‑3.53(t,4H),2.96‑2.76(m,8H),2.45‑2.31(m,6H), 1.98‑1.76(m,8H))。

[0188] 室温下，反应瓶中加入上述化合物6‑1盐酸盐(36.5g，0.076mol)，甲苯56mL，三乙胺(15.2g，0.15mol)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到油状物(化合物6‑1)。油状物中加入甲苯320mL，搅拌使溶解。升温至45 50℃，滴加0.5M KHMDS甲苯溶液(340mL，0.17mol)。滴毕，~继续搅拌至HPLC监测反应完毕，调节pH至7。过滤，滤液减压浓缩得粗品黄色油状物(化合物
7‑1)，直接用于下一步。(取1g油状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，EI‑MS m/z 337.20 + 1
[M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.44‑4.39(s,4H),2.94‑2.74(m,12H),2.24‑2.11(m,6H),1.99‑1.86(m,6H))。

[0189] 上述黄色油状物中加入甲苯390mL，搅拌使溶解。降温至0 10℃，滴加1.0M的苯基~锂的乙醚溶液(320mL, 0.32mol)。滴毕，保温继续搅拌至HPLC监测反应完毕，控温0 10℃，~
滴加水60mL。静置分层，有机相水洗后减压浓缩至约70mL，室温下搅拌过夜。过滤，干燥得式I化合物白色固体19.8g，两步收率89%，HPLC检测化学纯度为99.30%。

[0190]  实施例17：由化合物3‑2 制备式I化合物

[0191]

[0192] 反应瓶中加入乙腈200 mL，实施例4制备得到的化合物3‑2盐酸盐(20.0g, 0.054mol), 三乙胺(24.3g, 0.24mol), 溴乙醇(15.0g, 0.12mol)。升温至50 55℃，搅拌~
至HPLC监控反应完毕，降温至0 10℃。过滤，滤饼用乙腈100 mL淋洗，滤液浓缩得到浅黄色~
油状物(化合物5‑2)。取1g油状物在少量异丙醚溶剂中结晶析出固体，进行核磁和质谱检+ 1
测，EI‑MS m/z 387.24 [M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.21‑4.05(m,6H),3.69‑
3.56(q,4H),2.86‑2.75(m,4H),2.67‑2.58(t,4H), 2.21‑2.43(m,6H), 2.00‑1.73(m,
10H)。

[0193] 上述浅黄色油状物中加入二氯甲烷160mL，DMF 10mL。降温至0 10℃，滴加二氯亚~砜(15.5g, 0.13mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌至HPLC监控反应完毕，降温至0 10℃，搅~
拌至少2小时，过滤，滤饼干燥得20.5g类白色固体化合物6‑2盐酸盐，两步收率76.5%。 (EI‑+ 1
MS m/z 423.17/425.17 [M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO) δ(ppm): 4.20‑4.10(t,4H), 
3.52‑3.61(t,4H), 2.93‑2.777(m, 8H),2.46‑2.29(m,6H),1.98‑1.78(m,10H))。

[0194] 室温下，反应瓶中加入化合物6‑2盐酸盐(20.0g，0.040mol)，甲苯36mL，三乙胺(8.1g，0.08mol)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到油状物(化合物6‑2)。油状物中加入甲苯169mL，搅拌使溶解。升温至40 45℃，滴加0.5M KHMDS甲苯溶液(176mL，0.088mol)。滴毕，继~
续搅拌至HPLC监测反应完毕，调节pH至7。过滤，滤液减压浓缩得粗品黄色油状物(化合物7‑
2)，直接用于下一步。(取1g油状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，EI‑MS m/z 351.22 + 1
[M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.19‑4.11(t,4H),2.90‑2.67(m,12H),2.20‑2.06(m,6H),2.04‑1.94(m,2H), 1.83‑1.72(m,6H))。

[0195] 上述黄色油状物中加入甲苯135mL，搅拌使溶解。降温至0 10℃，滴加1.0M的苯基~锂的乙醚溶液(168mL, 0.17mol)。滴毕，保温继续搅拌至HPLC监测反应完毕，控温0 10℃，~
滴加水40.5mL。静置分层，有机相水洗后减压浓缩至约40mL，室温下搅拌过夜。过滤，干燥得式I化合物白色固体10.7g，两步收率91%，HPLC检测化学纯度为99.23%。

[0196]  实施例18：由化合物3‑3 制备式I化合物

[0197]

[0198] 反应瓶中加入乙腈330mL，实施例7制备得到的化合物3‑3盐酸盐(40.0g, 0.092mol), 三乙胺(41.5g, 0.41mol), 溴乙醇(25.0g, 0.20 mol)。升温至55 60℃，搅拌~
至HPLC监控反应完毕，降温至20 30℃。过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状化合物5‑3。取1g油~
状物在少量异丙醚溶剂中结晶析出固体，进行核磁和质谱检测，EI‑MS m/z 449.26 [M+1+ 1
] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm): 7.32‑7.26(s,4H), 5.22‑5.16(s,4H), 4.31‑4.20(t,
2H), 3.67‑3.58(q,4H), 2.87‑2.76(m,4H), 2.76‑2.66(m, 4H), 2.48‑2.31(m,6H), 
1.98‑1.77(m,8H)。

[0199] 上述浅黄色油状物中加入甲苯183mL，DMF 20mL。降温至0 10℃，滴加二氯亚砜~(27.4g, 0.23mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌至HPLC监控反应完毕，加入乙酸乙酯搅拌析晶。过滤，滤饼干燥得37.4g类白色固体化合物6‑3盐酸盐，两步收率72.9%。(EI‑MS m/z + 1
485.19/487.19 [M+1] ,  H‑NMR (300MHz,DMSO)δ(ppm):7.32‑7.26(s,4H),5.21‑5.15(s,
4H),3.60‑3.52(t,4H),2.94‑2.77(m,8H), 2.46‑2.32(m,6H), 1.91‑1.77(m,8H))。

[0200] 室温下，反应瓶中加入化合物6‑3的盐酸盐固体(28.0g，0.050mol)，甲苯42mL，三乙胺(10.1g，0.10mol)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到油状物(化合物6‑3)。油状物中加入甲苯240mL，搅拌使溶解。升温至40 45℃，滴加0.5M KHMDS甲苯溶液(220mL，0.11mol)。滴~毕，继续搅拌至HPLC监测反应完毕，调节pH至7。过滤，滤液减压浓缩得粗品黄色油状物(化合物7‑3)，直接用于下一步。(取1g油状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，EI‑MS m/z + 1
413.24 [M+1] ,H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):7.25‑7.32(s,4H),5.21‑5.12(s,4H),2.93‑
2.68(m,12H),2.20‑2.06(m,6H), 1.85‑1.70(m,6H)。

[0201] 上述黄色油状物中加入甲苯220mL，搅拌使溶解。降温至0 10℃，滴加1.0M的苯基~锂的乙醚溶液(210mL, 0.21mol)。滴毕，保温继续搅拌至HPLC监测反应完毕，控温0 10℃，~
滴加水50mL。静置分层，有机相水洗后减压浓缩至约56mL，室温下搅拌过夜。过滤，干燥得式I化合物白色固体13.8 g，两步收率94%，HPLC检测化学纯度为99.25%。

[0202]  实施例19：由化合物3‑4 制备式I化合物

[0203]

[0204] 反应瓶中加入乙腈200 mL，实施例10制备得到的化合物3‑4盐酸盐(20.0 g, 0.049 mol), 三乙胺(22.3 g, 0.22 mol), 溴乙醇(13.7 g, 0.11 mol)。升温至60 65℃~
下，搅拌至HPLC监控反应完毕，降温至0 10℃.过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状化合物5‑4。
~
取1g油状物在少量异丙醚溶剂中结晶析出固体，进行核磁和质谱检测，EI‑MS m/z 427.27 + 1
[M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm): 4.50‑4.65(m,2H),4.10‑4.18(s,2H),3.45‑3.39,(t,4H),2.40 2.61(m,14H),1.99‑1.53(m,16H)。
~

[0205] 上述浅黄色油状物，加入甲苯160mL，DMF 10mL。降温至0 10℃，滴加二氯亚砜~(14.3g, 0.12mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌至HPLC监控反应完毕，加入乙酸乙酯搅拌析晶。过滤，滤饼干燥得18.7g类白色固体化合物6‑4盐酸盐，两步收率71.1% 。(EI‑MS m/z + 1
463.24/465.21 [M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.61‑4.50(m,2H),3.52‑3.44(t,
4H),2.65‑2.62(t,4H),2.53‑2.30(m,10H),1.99‑1.53(m,16H))。

[0206] 室温下，反应瓶中加入化合物6‑4的盐酸盐固体(17.0g，0.032mol)，甲苯25.5mL，三乙胺(8.1g，0.080mol)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到油状物(化合物6‑4)。油状物中加入甲苯148mL，搅拌使溶解。升温至45 50℃，滴加0.5M KHMDS甲苯溶液(140mL，0.070mol)。~
滴毕，继续搅拌至HPLC监测反应完毕，调节pH至7。过滤，滤液减压浓缩得粗品黄色油状物(化合物7‑4)，直接用于下一步。(取1g油状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，EI‑MS m/z + 1
391.25 [M+1] ,  H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.61‑4.50(m,2H),2.39‑2.25(m,12H),
1.55‑1.93(m,20H)。

[0207] 上述黄色油状物中加入甲苯105mL，搅拌使溶解。降温至0 10℃，滴加1.0M的苯基~锂的乙醚溶液(130mL, 0.13mol)。滴毕，保温继续搅拌2小时。HPLC监测反应完毕，控温0 10~
℃，滴加水32mL。静置分层，有机相水洗后减压浓缩至34mL，室温下搅拌过夜。过滤，干燥得式I化合物白色固体8.6g，两步收率92%，HPLC检测化学纯度为99.20%。

[0208]  实施例20：由化合物3‑5 制备式I化合物

[0209]

[0210] 反应瓶中加入乙腈200mL，实施例13制备得到的化合物3‑5盐酸盐(20.0g, 0.052mol), 三乙胺(23.3g, 0.23mol), 溴乙醇(15.0g, 0.12mol)。升温至45 50℃下，搅~
拌至HPLC监控反应完毕，降温至0 10℃。过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状化合物5‑5。取1g油~
+ 1
状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，EI‑MS m/z 401.26[M+1] ,  H‑NMR(300MHz, DMSO), δ(ppm): 4.31‑4.20(t, 2H), 4.14‑4.01(m, 4H), 3.69‑3.57(q, 4H), 2.90‑
2.78(m, 4H), 2.73‑2.64(t, 4H), 2.45‑2.33(m, 4H), 2.31‑2.20(m, 2H), 1.93‑1.66(m, 12H)。

[0211] 取上述浅黄色油状物，加入甲苯160mL，DMF 10mL。降温至0 10℃，滴加二氯亚砜~(15.5g, 0.13mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌5小时。HPLC监控反应完毕，加入乙酸异丙酯搅拌析晶。过滤，滤饼干燥得19.2g类白色固体化合物6‑5盐酸盐，两步收率72.5%。 (EI‑+ 1
MS m/z 437.19/439.19 [M+1] ,H‑NMR (300MHz,DMSO)δ(ppm):4.14‑4.02(m,4H),3.60‑
3.53(t,4H),2.94‑2.76(m,8H),2.46‑2.35(m,4H),2.30‑2.19(m,2H), 2.00‑1.79(m,8H) , 
1.78‑1.67(m,4H))。

[0212] 室温下，反应瓶中加入化合物6‑5的盐酸盐固体(17.0g，0.033mol)，甲苯25.5mL，三乙胺(6.7g，0.066mol)，搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到油状物(化合物6‑5)。油状物中加入甲苯144mL，搅拌使溶解。升温至45 50℃，滴加0.5M KHMDS甲苯溶液(148mL，0.074mol)。~
滴毕，继续搅拌至HPLC监测反应完毕，调节pH至7。过滤，滤液减压浓缩得粗品黄色油状物(化合物7‑5)，直接用于下一步。(取1g油状物，经柱层析纯化后得到低熔点固体，(EI‑MS m/z 365.24 [M+1]+,1H‑NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):4.17‑4.03(m,4H),2.91‑2.67(m,12H),
2.19‑2.03(m,6H),1.83‑1.67(m,10H)。

[0213] 上述黄色油状物中加入甲苯100mL，搅拌使溶解。降温至0 10℃，滴加1.0M的苯基~锂的乙醚溶液(140mL, 0.14mol)。滴毕，5 15℃搅拌2小时。HPLC监测反应完毕，控温5 15~ ~
℃，滴加水30mL。静置分层，有机相水洗后减压浓缩至34mL，室温下搅拌过夜。过滤，干燥得式I化合物白色固体9.0g，两步收率93%，HPLC检测化学纯度为99.35%。

[0214]  实施例21: 芜地溴铵的制备

[0215]

[0216] 反应瓶中加入实施例16制备得到的式I化合物(5.0g，0.017mol)，正丙醇50mL，苄基‑2‑溴乙醚(4.28g，0.020mmol)，搅拌使溶解。升温至回流4小时。冷却至室温析晶，过滤得粗品，粗品经乙腈和水混合溶剂重结晶得芜地溴铵7.8g，收率90%，HPLC检测化学纯度为99.70%。

[0217]  对比例1: 式I化合物的制备(按照WO2014027045实施例3的方法)

[0218]

[0219] 反应瓶中加入甲苯90 mL，搅拌下依次加入哌啶甲酸乙酯(3.0 g, 0.019 mol), 碳酸钾(2.76 g, 0.02 mol)和2‑溴乙醇(2.6 g, 0.02 mol)。升温至回流，回流4小时。HPLC监控反应完毕，冷却至室温。加入水30 mL，搅拌10分钟。分层，水相用甲苯15 mL萃取。合并有机相，减压浓缩至90mL。(取5mL浓缩液进一步浓缩至干，进行LCMS测试，显示有22%杂质b)。

[0220] 将浓缩液转移至反应瓶，加热至55‑60℃，滴加氯化亚砜1.5 mL，控温搅拌1.5小时。冷却至室温，搅拌30分钟后，加入甲苯20mL，水10mL和26%w/w碳酸钾水溶液20mL。分层，水相用甲苯75mL分3次萃取。合并有机相，水10mL洗涤，有机相浓缩至约100 mL后再加入甲苯30 mL，继续减压浓缩至50mL。

[0221] 将浓缩液转移至反应瓶中，加热至40‑45℃，加入0.5M的KHMDS甲苯溶液42 mL，控温搅拌1.5小时。加入乙醇1.9mL和乙酸4.3mL，继续保温搅拌1小时。加入26%w/w碳酸钾水溶液39mL，分层，水相用甲苯25mL萃取。合并有机相，加入水10mL洗涤，有机相减压浓缩至45mL。HPLC检测显示含20.1%杂质c。

[0222] 将浓缩液转移至反应瓶，冷却至0‑5℃，加入1.9M的苯基锂正丁醚溶液20mL，保温搅拌1小时。加入水15mL和正丁醇16.8mL，加热至70‑80℃。分去水层，有机相用水15mL洗涤。有机相减压浓缩至约30mL，浓缩液冷却至室温后有固体析出，搅拌过夜。过滤，甲苯6 mL洗涤，真空干燥得到式I化合物2.2g，收率40%，HPLC检测化学纯度为82.3%。

[0223]  对比例2: 芜地溴铵的制备(按照WO2014027045实施例6和实施例8的方法)[0224]

[0225] 反应瓶中加入对比例1制备得到的式I化合物(1.0g，0.003mol)，正丙醇(10 mL，10vol)和苄基‑2‑溴乙醚(0.71 g，0.003 mol)。升温至回流，回流3小时。缓慢冷却至0‑5℃，老化1小时。过滤得粗品，粗品经正丙醇5mL和水10mL混合溶剂重结晶得芜地溴铵1.1g，收率
70%，HPLC检测化学纯度为95.2%。

[0226] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。