一种克立硼罗软膏及其制备方法

摘要

本发明公开了一种克立硼罗软膏及其制备方法。本发明克立硼罗软膏由克立硼罗、脂肪醇、金属螯合剂、油脂抗氧化剂、白凡士林、蜡类硬化剂和表面活性剂组成；所述白凡士林的锥入度160～240单位，优选180～200单位，290nm波长下的杂质吸光度≤0.07。本发明克立硼罗软膏原料相液滴更小，更易被皮肤吸收；屈服应力更小，在使用中更易挤出及涂抹，且在涂抹后能够恢复结构，保持软膏原来的性质；可以更好的保证克立硼罗的化学稳定性；本发明根据原料性质进一步优化了制备工艺，在保证均质的前提下液滴能够稳定保持分散后的粒径和均匀分布，从而保证软膏的物理稳定性。

权利要求

1.一种克立硼罗软膏，由克立硼罗、脂肪醇、金属螯合剂、油脂抗氧化剂、白凡士林、蜡类硬化剂和表面活性剂组成；所述白凡士林的锥入度为181单位，290nm波长下的杂质吸光度为0.07；

所述克立硼罗与所述金属螯合剂溶于所述脂肪醇中，并以液滴的形式存在于由所述白凡士林、所述蜡类硬化剂、所述表面活性剂和所述油脂抗氧剂组成的油相基质中；所述液滴的粒径小于16μm，90%及以上的液滴的粒径小于12μm；

所述脂肪醇为丙二醇；

所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸钙二钠；

所述油脂抗氧化剂为二丁基羟基甲苯；

所述蜡类硬化剂为石蜡；

所述表面活性剂为单双硬脂酸甘油酯；

以质量百分比计，所述克立硼罗软膏由2.03%克立硼罗、76.8665%白凡士林、9%丙二醇、

7%单双硬脂酸甘油酯、5%石蜡、0.1%二丁基羟基甲苯和0.0035%乙二胺四乙酸钙二钠组成；

所述的克立硼罗软膏的制备方法，包括如下步骤：（1）将所述白凡士林、所述蜡类硬化剂和所述表面活性剂加热，搅拌使混合均匀后加入所述油脂抗氧化剂，溶解并搅拌，得到油相；

（2）将所述金属螯合剂和所述克立硼罗称加入所述脂肪醇中，加热搅拌混合，得到原料相；

（3）将所述油相冷却后与所述原料相混合分散，得到混合相；

（4）将所述混合相冷却，得到所述克立硼罗软膏；

步骤（1）中，所述加热的温度为75℃；

步骤（2）中，所述加热的温度为46℃；

步骤（3）中，所述油相冷却至46℃；

所述混合分散为15000rpm下均质10min；

步骤（4）中，所述混合相先在0.5℃ 1℃/min下冷却至32℃，再保温或直接灌装后自然~冷却。

2.权利要求1所述的克立硼罗软膏的制备方法，包括如下步骤：（1）将所述白凡士林、所述蜡类硬化剂和所述表面活性剂加热，搅拌使混合均匀后加入所述油脂抗氧化剂，溶解并搅拌，得到油相；

（2）将所述金属螯合剂和所述克立硼罗称加入所述脂肪醇中，加热搅拌混合，得到原料相；

（3）将所述油相冷却后与所述原料相混合分散，得到混合相；

（4）将所述混合相冷却，得到所述克立硼罗软膏；

步骤（1）中，所述加热的温度为75℃；

步骤（2）中，所述加热的温度为46℃；

步骤（3）中，所述油相冷却至46℃；

所述混合分散为15000rpm下均质10min；

步骤（4）中，所述混合相先在0.5℃ 1℃/min下冷却至32℃，再保温或直接灌装后自然~冷却。

说明书

一种克立硼罗软膏及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及了药物制剂领域，具体涉及一种克立硼罗软膏及其制备方法。

背景技术

[0002] 克立硼罗，化学名称5‑（4‑氰基苯氧基）‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑[2,1]‑苯并氧杂硼杂环戊烯。克立硼罗是一种磷酸二酯酶 4（PDE‑4）抑制剂。PDE‑4受抑制可导致细胞内环腺苷酸（cAMP）水平升高。克立硼罗治疗特应性皮炎的具体作用机制尚不明确。

[0003] 克立硼罗在水中不稳定，将其溶于非水溶剂如多元醇的溶剂中，并用金属螯合剂加以保护，有利于降低水对克立硼罗稳定性的影响；克立硼罗的在强光照射下易分解，将原料溶液分散于由矿酯、蜡类硬化剂、表面活性剂、油脂抗氧剂组成的油相基质中，制成软膏，并灌装于铝塑复合软膏管中，充分保证了克立硼罗软膏的化学稳定性。

[0004] 但白凡士林为矿酯混合物，其成分复杂，对于不稳定的原料来说，化学稳定性有风险；另其性状性质也参差不齐，使用此辅料很难做出稳定的产品。但若换成其他软膏基质如羊毛脂、聚乙二醇类等，其具有吸湿性，很难避免水分原料的化学稳定性的影响。

发明内容

[0005] 为了解决这一问题，本发明的目的是提供一种克立硼罗软膏及其制备方法，该克立硼罗软膏采用特定的稳定性质的白凡士林，以保证软膏的物理稳定性及化学稳定性。

[0006] 第一方面，本发明保护一种克立硼罗软膏，由克立硼罗、脂肪醇、金属螯合剂、油脂抗氧化剂、白凡士林、蜡类硬化剂和表面活性剂组成；所述白凡士林的锥入度为160 240单~位，290nm波长下的杂质吸光度≤0.07。

[0007] 所述白凡士林的锥入度和290nm波长下的杂质吸光度可参照《中国药典2020年版四部》中的药用辅料白凡士林中公开的测试方法进行测试，具体如下：

[0008] 锥入度：取本品适量，在85℃士2℃熔融，照锥入度测定法（通则0983）测定。

[0009] 杂质吸光度：取本品，加三甲基戊烷制成每1ml中含0.50mg的溶液，照紫外‑可见分光光度法（通则0401），在290nm的波长处测定。

[0010] 优选地，所述白凡士林的锥入度为180 200单位，290nm波长下的杂质吸光度≤~0.07。

[0011] 在本发明的具体实例中，所述白凡士林的锥入度为181单位，290nm波长下的杂质吸光度为0.07。

[0012] 上述的克立硼罗软膏中，所述克立硼罗与所述金属螯合剂溶于所述脂肪醇中，并以液滴的形式存在于由所述白凡士林、所述蜡类硬化剂、所述表面活性剂和所述油脂抗氧剂组成的油相基质中；所述液滴的粒径小于16μm，如6 16μm。进一步地，90%及以上的液滴的~粒径小于12μm。

[0013] 上述的克立硼罗软膏中，所述脂肪醇可为丙二醇、乙醇、丙三醇或油醇。

[0014] 上述的克立硼罗软膏中，所述金属螯合剂可为氨基羧酸类金属螯合剂、羟基羧酸类金属螯合剂或羟基氨基羧酸类金属螯合剂；

[0015] 所述氨基羧酸类金属螯合剂可为乙二胺四乙酸或其盐、氨基三乙酸或其盐、二亚乙基三胺五乙酸或其盐；

[0016] 所述羟基羧酸类金属螯合剂可为柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸或其盐；

[0017] 所述羟基氨基羧酸类金属螯合剂可为羟乙基乙二胺三乙酸或二羟乙基甘氨酸。

[0018] 上述的克立硼罗软膏中，所述油脂抗氧化剂可为酚型抗氧化剂或含硫抗氧化剂；

[0019] 所述酚型抗氧化剂可为叔丁基‑4‑羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）、没食子酸丙酯（PG）、叔丁基对苯二酚（TBHQ）、茶多酚（TP）或维生素E；

[0020] 所述含硫抗氧剂可为硫代二丙酸二月桂酯（DLTP）或硫代二丙酸（TDPA）。

[0021] 上述的克立硼罗软膏中，所述蜡类硬化剂可为石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡中的一种或多种。

[0022] 上述的克立硼罗软膏中，所述表面活性剂可为非离子表面活性剂；所述非离子表面活性剂优选为单双硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、吐温或司盘。

[0023] 第二方面，本发明保护所述的克立硼罗软膏的制备方法，包括如下步骤：

[0024] （1）将所述白凡士林、所述蜡类硬化剂和所述表面活性剂加热，搅拌使混合均匀后加入所述油脂抗氧化剂，溶解并搅拌，得到油相；

[0025] （2）将所述金属螯合剂和所述克立硼罗称加入所述脂肪醇中，加热搅拌混合，得到原料相；

[0026] （3）将所述油相冷却后与所述原料相混合分散，得到混合相；

[0027] （4）将所述混合相冷却，得到所述克立硼罗软膏。

[0028] 上述的制备方法中，步骤（1）中，所述加热的温度可为70 80℃，如75℃；~

[0029] 步骤（2）中，所述加热的温度可为44 48℃，优选44 46℃，如46℃；~ ~

[0030] 步骤（3）中，所述油相可冷却至44 48℃，优选44 46℃，如46℃；~ ~

[0031] 所述混合分散为10000 20000rpm均质8 12min，如15000rpm均质10min；~ ~

[0032] 步骤（4）中，所述混合相可先在0.5℃ 1℃/min下冷却至34 28℃（如32℃），再保温~ ~或直接灌装后自然冷却。

[0033] 本发明以锥入度为180 200单位，杂质吸光度（290nm）≤0.07的白凡士林为矿脂制~备克立硼罗软膏，具有如下特点：

[0034] （1）原料相液滴更小，更易被皮肤吸收；

[0035] （2）屈服应力更小，在使用中更易挤出及涂抹，且在涂抹后能够恢复结构，保持软膏原来的性质；

[0036] （3）可以更好的保证克立硼罗的化学稳定性。

[0037] 本发明根据原料性质进一步优化了制备工艺，在保证均质的前提下液滴能够稳定保持分散后的粒径和均匀分布，从而保证软膏的物理稳定性。

附图说明

[0038] 图1为实施例1制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

[0039] 图2为对比例1制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

[0040] 图3为对比例2制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

[0041] 图4为实施例1与对比例1、对比例2克立硼罗软膏流动曲线比较结果。

[0042] 图5为实施例1与对比例1、对比例2克立硼罗软膏触变曲线比较结果。

[0043] 图6为对比例3制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

[0044] 图7为对比例4制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

[0045] 图8为对比例5制备得到的克立硼罗软膏显微放大100倍观察图像。

具体实施方式

[0046] 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。

[0047] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。

[0048] 实施例1、制备克立硼罗软膏

[0049] 使用在本申请范围内的白凡士林制备2%克立硼罗软膏。

[0050] 一、白凡士林质量检测

[0051] 本实施例白凡士林购自天津市宏发双盛白凡士林有限公司，经鉴定，各质量检测结果符合《中国药典2020年版四部》中的各项规定，具体检测结果如表1所示。

[0052] 表1、实施例1白凡士林质量检测结果

[0053] 二、克立硼罗软膏处方

[0054] 表2、实施例1处方

[0055]原辅料名称 百分比/% 单剂量处方/g
克立硼罗原料 2.03 1.218
白凡士林 76.8665 46.1199
丙二醇 9 5.4
单双硬脂酸甘油酯 7 4.2
石蜡 5 3.0
二丁基羟基甲苯 0.1 0.06
乙二胺四乙酸钙二钠 0.0035 0.0021
总计 100 60

[0056] 三、制备工艺

[0057] 按照如下步骤制备克立硼罗软膏：

[0058] （1）油相配制：白凡士林、石蜡、单双硬脂酸甘油酯称取后依次加入容器中，置于75℃水浴加热，搅拌使混合均匀后加入二丁基羟基甲苯（BHT），溶解并搅拌；

[0059] （2）原料相配制：乙二胺四乙酸钙二钠（依地酸钙钠）、克立硼罗原料称取后加入处方量丙二醇中，置于46℃水浴中搅拌混合。

[0060] （3）油相的冷却：冷却油相至46℃，保证罐内负压状态，暂定为‑0.04 ‑0.08MPa。~

[0061] （4）混合分散：边搅拌，将原料溶液加入，搅拌10min后，并15000rpm均质10min，温度控制在46℃。

[0062] （5）冷却灌装：边搅拌使混合相冷却至32℃，冷却速率为0.5℃ 1℃/min，并在此温~度下保温或直接灌装至铝塑复合软膏管中，室温自然冷却得到克立硼罗软膏。

[0063] 对比例1

[0064] 使用未在本申请范围内的白凡士林制备2%克立硼罗软膏。

[0065] 一、白凡士林质量检测

[0066] 经鉴定，本实施例白凡士林的各质量检测结果符合《中国药典2020年版四部》中的各项规定，具体结果如表3所示。

[0067] 表3、对比例1白凡士林质量检测结果

[0068] 二、克立硼罗软膏处方

[0069] 表4、对比例1处方

[0070]原辅料名称 百分比/% 单剂量处方/g
克立硼罗原料 2.03 1.218
白凡士林 76.8665 46.1199
丙二醇 9 5.4
单双硬脂酸甘油酯 7 4.2
石蜡 5 3.0
二丁基羟基甲苯 0.1 0.06
乙二胺四乙酸钙二钠 0.0035 0.0021
总计 100 60

[0071] 三、制备工艺

[0072] （1）油相配制：白凡士林、石蜡、单双硬脂酸甘油酯称取后依次加入容器中，置于75℃水浴加热，搅拌使混合均匀后加入二丁基羟基甲苯（BHT），溶解并搅拌；

[0073] （2）原料相配制：乙二胺四乙酸钙二钠（依地酸钙钠）、克立硼罗原料称取后加入处方量丙二醇中，置于46℃水浴中搅拌混合。

[0074] （3）油相的冷却：冷却油相至46℃，保证罐内负压状态，暂定为‑0.04 ‑0.08MPa。~

[0075] （4）混合分散：边搅拌，将原料溶液加入，搅拌10min后，并15000rpm均质10min，温度控制在46℃，负压控制在‑0.04 ‑0.08MPa。~

[0076] （5）冷却灌装：边搅拌使混合相冷却至32℃，冷却速率为0.5℃ 1℃/min，并在此温~度下保温或直接灌装至铝塑复合软膏管中，室温自然冷却得到克立硼罗软膏。

[0077] 对比例2

[0078] 使用锥入度未在本申请范围内的白凡士林制备2%克立硼罗软膏。

[0079] 一、白凡士林质量检测

[0080] 本实施例白凡士林购自天津市宏发双盛白凡士林有限公司，经鉴定，各质量检测结果符合《中国药典2020年版四部》中的各项规定，具体检测结果如表5所示。

[0081] 使用未在本申请范围内的白凡士林制备2%克立硼罗软膏。

[0082] 表5、实施例1白凡士林质量检测结果

[0083] 二、克立硼罗软膏处方

[0084] 表6、对比例2处方

[0085] 原辅料名称 百分比/% 单剂量处方/g克立硼罗原料 2.03 1.218
白凡士林 76.8665 46.1199
丙二醇 9 5.4
单双硬脂酸甘油酯 7 4.2
石蜡 5 3.0
二丁基羟基甲苯 0.1 0.06
乙二胺四乙酸钙二钠 0.0035 0.0021
总计 100 60

[0086] 三、制备工艺

[0087] 按照如下步骤制备克立硼罗软膏：

[0088] （1）油相配制：白凡士林、石蜡、单双硬脂酸甘油酯称取后依次加入容器中，置于75℃水浴加热，搅拌使混合均匀后加入二丁基羟基甲苯（BHT），溶解并搅拌；

[0089] （2）原料相配制：乙二胺四乙酸钙二钠（依地酸钙钠）、克立硼罗原料称取后加入处方量丙二醇中，置于46℃水浴中搅拌混合。

[0090] （3）油相的冷却：冷却油相至46℃，保证罐内负压状态，暂定为‑0.04 ‑0.08MPa。~

[0091] （4）混合分散：边搅拌，将原料溶液加入，搅拌10min后，并15000rpm均质10min，温度控制在46℃。

[0092] （5）冷却灌装：边搅拌使混合相冷却至32℃，冷却速率为0.5℃ 1℃/min，并在此温~度下保温或直接灌装至铝塑复合软膏管中，室温自然冷却得到克立硼罗软膏。

[0093] 实施例3、液滴粒径显微观察

[0094] 使用显微镜对实施例1、对比例1和对比例2制备得到的软膏中液滴的粒径进行观察，实施例1显微放大100倍观察图像见图1，对比例1显微放大100倍观察图像见图2，对比例2显微放大100倍观察图像见图3。

[0095] 由图1‑3可知，实施例1中粒径均小于16μm，大部分（90%）在12μm以下，对比例1粒径在25μm以下，大部分分布在12 23μm，对比例2显微放大100倍观察图像显示液滴有重新聚凝~的现象，存在粒径分布在30 70μm的较大液滴，最大可达64.08μm，实施例1的液滴更小，更易~
被皮肤吸收；同时此分散相液也更加稳定，利于长期保存。

[0096] 实施例4、流动曲线对比

[0097] 使用安东帕MCR92分别对实施例1、对比例1和对比例2克立硼罗软膏进行检测，检测参数见表7。

[0098] 表7、流动曲线检测条件

[0099]参数 设定条件
测试模式 旋转模式；对数扫描；线性坐标
转子 pp25
温度（℃） 25
保温时间（s） 60
预剪切时间（s） 0
剪切速率 0.1→100s‑1
数据点数 21
取点时间点变化 10s 1s
~
样品间隙 1.0mm
加样方式 刮刀涂抹
数据处理模型 Herschel‑Bulkley

[0100] 表8、屈服应力及粘度比较

[0101]样品名称 屈服应力（Pa） 初始粘度（mPa.s） 50（1/s）粘度（mPa.s）
对比例1 715.68 5088000 34893
实施例1 292.39 1808000 20403
对比例2 46.492 530500 3722.6

[0102] 由表8数据以及图4可知，对比例1的样品屈服应力大于500Pa，在实际操作及实验检测中不容易流动，在挤出时，需要费力挤出；对比例2的样品，初始粘度大于500000mPa.s，可以维持在软管中的性状，屈服应力小于50Pa，易流动但也易发生性质变化，性状上观察如乳膏，50（1/s）粘度（mPa.s）小于10000mPa.s，在挤压后，无法维持性状；实施例1屈服应力在50Pa 500Pa之内，初始粘度在500000mPa.s 5000000mPa之内，符合一般软膏的粘度要求，屈~ ~
服应力在50 500Pa，在挤压下可以顺利挤出且维持性状稳定。
~

[0103] 实施例5、触变曲线对比

[0104] 使用安东帕MCR92分别对实施例1、对比例1和对比例2克立硼罗软膏进行检测，模拟软膏涂抹时的触变情况，检测条件见表9。

[0105] 表9、触变曲线检测条件

[0106]参数 设定条件
测试模式 振荡‑旋转‑振荡
转子 pp25/S
温度（℃） 32
保温时间（s） 60
预剪切时间（s） 无
振荡条件 应变0.1%，角频率1rad
高剪切条件 500 1/s
样品间隙 0.5mm
加样方式 刮刀涂抹

[0107] 表10、复数粘度及恢复率比较

[0108]样品 静置阶段复数粘度（Pa.s） 恢复阶段复数粘度(Pa.s) 恢复率（%）
对比例1 48844 9768.6 19.7
实施例1 2853.7 2120.5 64.3
对比例2 85.4 85.92 98.7

[0109] 实验结果如表10和图5所示，比较可知对比例1样品在涂抹时需要的更大的力，且恢复率为19.7%，小于50%，在涂抹后不能完全恢复原来的结构；实施例1样品在涂抹时需要的较小的力，且恢复率为64.3%＞50%，在涂抹后能够恢复大部分结构，保持软膏原来的性质；对比例2，在涂抹时，易涂抹，结构也不发生改变，但是本身的复数粘度过小，小于100Pa.s在实际使用时，粘附力弱，很容易被衣服蹭去，失去药效。

[0110] 实施例6、有关物质及稳定性对比

[0111] 制备得样品检测0天及影响因素40℃有关物质如下：

[0112] 表11、对比例1 影响因素（40℃）有关物质

[0113]

[0114] 表12、实施例1 影响因素（40℃）有关物质

[0115]

[0116] 由表11和表12可以看出，凡士林严格控制杂质≤0.07%后，可以更好的保证克立硼罗的化学稳定性。

[0117] 对比例3

[0118] 仅将实施例1制备工艺中步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中的温度替换为50±2℃，其余与实施例1相同。如图6所示，所制得灌装成品有液滴重新聚凝的现象，成品中有较大液滴。

[0119] 对比例4

[0120] 仅将实施例1制备工艺中步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）中的温度替换为42℃±2℃，其余与实施例1相同。如图7所示，均质后，液滴依然有很多未分散开的，存在粒径为133.43μm的大的液滴。

[0121] 对比例5

[0122] 仅将实施例1制备工艺中步骤（4）中的均质条件替换为3500r/min，7min，其余与实施例1相同。如图8所示，所制得成品有较大液滴，液滴粒径大都在17μm以上，最大可达30μm。

[0123] 以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。