大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途

摘要

一种大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途。公开的大环TLR7激动剂如式(I)所示，具有良好的TLR7激动活性，可用于治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染。

权利要求

1.一种如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐：其中，X为N或CH；

4 4

A为O、S、S(＝O)2、或NR；R为H或C1～C6烷基；

1‑1 1‑1

B为C2～C10亚烷基、C2～C10不饱和亚烃基、R 取代的C2～C10亚烷基、R 取代的C2～C10

5 4

不饱和亚烃基、或‑(CH2)n‑L‑(CH2)r‑L‑；

4

L各自独立地为O；

5

L为C3～C6亚环烷基、卤素取代的C3～C6亚环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”或卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”；n和r独立地为1、2或3；

1‑1

R 为卤素、C1～C6烷基；

5

R为H；

9

R为H；

13

R 为H；

1 2 3

R、R和R的定义选自以下方案A或方案B：

1 2

方案A：R、R 和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂

1‑4

原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂

1‑5 3

原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、C4～C7亚环烷基、或R 取代的C4～C7亚环烷基；R 为H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；其中，所述的4～7元亚杂环烷基中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚甲基被羰基替换；

1 2 3

方案B：R 为H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、

1‑4

R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、

1‑5

C4～C7亚环烷基、或R 取代的C4～C7亚环烷基；其中，所述的4～7元亚杂环烷基中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚甲基被羰基替换；

1‑4 1‑5 1‑6

方案A或方案B中，R 和R 独立地为卤素、C1～C6烷基、R 取代的C1～C6烷基、‑S(＝O)

1‑7 1‑8 1‑12 1‑19

2R 、‑C(＝O)R 、COOR 、C3～C7环烷基、R 取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中

1‑20

的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多

1‑21

种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”、或R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；

1‑6 1‑17 1‑31

R 为卤素、OH、COOR 、S(＝O)2R 、C1～C3烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；

1‑7 1‑8

R 和R 独立地为C1～C3烷基、C6～C10芳基；

1‑12 1‑17 1‑31

R 、R 独立地为H或C1～C3烷基；R 为C1～C3烷基；

1‑19 1‑20 1‑21

R 、R 、R 各自独立地为卤素、C1～C6烷基。

2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，当B为C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C4～C6亚烷基；

和/或，当B为C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C4～C6不饱和亚烃基；

1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C4～C6亚烷基；

1‑1 1‑1 1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10亚烷基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的

1‑1

个数为多个时，所述R 相同或不同；

1‑1 1‑1 1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10亚烷基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C4～C6不饱和亚烃基；

1‑1 1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述

1‑1 1‑1

R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

1‑1 1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述

1‑1

R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

5

和/或，当L为C3～C6亚环烷基时，所述C3～C6亚环烷基为C3～C5亚环烷基；

1‑1

和/或，当R 为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

1‑1

和/或，当R 为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基；

1 2

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O；

1 2

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

1 2

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基；

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O；

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基；

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所

1‑4 1‑4

述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所

1‑4

述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

2 3

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O；

2 3

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

2 3

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基；

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O；

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个；

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基；

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所

1‑4 1‑4

述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所

1‑4

述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基；

1‑4 1‑5 1‑6

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基；

1‑4 1‑5 1‑6 1‑6

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C1～C6烷基时，所述R 的个数为一个或多个，当

1‑6 1‑6

所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

1‑4 1‑5 1‑6 1‑6

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C1～C6烷基时，所述R 的个数为一个或多个，当

1‑6

所述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基；

1‑4 1‑5 1‑19

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基；

1‑4 1‑5 1‑19 1‑19和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C3～C7环烷基时，所述R 的个数为一个或多

1‑19 1‑19

个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

1‑4 1‑5 1‑19 1‑19和/或，当R 和R 独立地为R 取代的C3～C7环烷基时，所述R 的个数为一个或多

1‑19

个，当所述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～

7元杂环烷基”中所述杂原子为N或O；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～

7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～

7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

1‑4 1‑5 1‑20

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～

3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N或O；

1‑4 1‑5 1‑20

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～

3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个；

1‑4 1‑5 1‑20

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～

3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

1‑4 1‑5 1‑20

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数

1‑20 1‑20

为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个

1‑20

时，所述R 相同或不同；

1‑4 1‑5 1‑20

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数

1‑20 1‑20

为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个；

1‑4 1‑5

和/或，当R 和R 独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基；

1‑4 1‑5 1‑21

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O；

1‑4 1‑5 1‑21

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个；

1‑4 1‑5 1‑21

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基；

1‑4 1‑5 1‑21

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数

1‑21 1‑21

为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，

1‑21

所述R 相同或不同；

1‑4 1‑5 1‑21

和/或，当R 和R 独立地为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数

1‑21 1‑21

为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述的多个为2个或3个；

1‑6

和/或，当R 为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

1‑6

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，中所述杂原子为N；

1‑6

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个；

1‑6

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基；

1‑12 1‑17

和/或，当R 和R 独立地为C1～C3烷基时，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

1‑19 1‑20 1‑21

和/或，当R 、R 、R 各自独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

1‑19 1‑20 1‑21

和/或，当R 、R 、R 各自独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基。

3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，当B为C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为‑(CH2)v‑，v为4、5或6；

和/或，当B为C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为为Z构型烯烃 和/或E构型烯烃

p为1、2或3；

1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为‑(CH2)v‑，v为4、5或6；

1‑1

和/或，当B为R 取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为为Z构型烯烃 和/或E构型烯烃

p为1、2或3；

5

和/或，当L为C3～C6亚环烷基时，所述C3～C6亚环烷基为亚环丙基、亚环丁基、或亚环戊基；

1‑1

和/或，当R 为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

1 2

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂

1 2

原子数为1 ～3个的4～7 元亚杂环烷基”与R 、R 结 合的苯环一起 为

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种

1 2

或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

2 3

和/或，当R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂

2 3

原子数为1 ～3个的4～7 元亚杂环烷基”与R 、R 结 合的苯环一起 为

2 3 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 取代的“杂原子选自N、O和S

2 3

中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

1‑4 1‑4 1‑4

R 的个数为1个或多个，当R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

2 3

和/或，当R 、R 和与它们相连的碳原子共同形成C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为亚环戊基或亚环己基；

1‑4 1‑6

和/或，当R 为R 取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、异丙基或异丁基；

1‑4

和/或，当R 为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为环丙基或环丁基；

1‑4 1‑19

和/或，当R 为R 取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为环丙基或环丁基；

1‑4

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为哌啶基或四氢吡喃；

1‑4 1‑20

和/或，当R 为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为哌啶基或四氢吡喃；

1‑4

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为嘧啶基、吡啶基或噁唑基；

1‑4 1‑21

和/或，当R 为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为嘧啶基、吡啶基或噁唑基；

1‑6

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为四氢吡咯基；

1‑19 1‑20 1‑21

和/或，当R 、R 、R 各自独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，当5

L为C3～C6亚环烷基时，所述C3～C6亚环烷基为亚环丙基、5

和/或，当L 为卤素取代的C3～C6亚环烷基时，所述的C3～C6亚环烷基为亚环丙基、

1 2

和/或，当R 、R 和与它们相连的碳原子共同形成C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为

1 2 1‑5

和/或，当R 、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为

2 3

和/或，当R 、R 和与它们相连的碳原子共同形成C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为

1 2 1‑4

和/或，当R、R 和与它们相连的碳原子共同形成R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一

1‑4

种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 取代的“杂原子选自N、O和S

1 2

中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

1‑4

R 的个数为1个或多

1‑4 1‑4

个，当R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；

1‑4

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为

1‑4 1‑20

和/或，当R 为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为

1‑4

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为

1‑4 1‑21

和/或，当R 为R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为

1‑6

和/或，当R 为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为

5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，X为N；

和/或，A为O、S、S(＝O)2、NH或NCH3；

1‑4 1‑6 1‑12

和/或，R 为C1～C6烷基、R 取代的C1～C6烷基、COOR 、C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一

1‑21

种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”或R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；

1‑6 1‑17 1‑31

和/或，R 为卤素、OH、COOR 、S(＝O)2R 、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”；

1‑21

和/或，R 为C1～C3烷基；

1 2

和/或，方案A中，R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N和/或O，杂原子数

1‑4

为1或2个的5～6元亚杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1或2个的5～

6元亚杂环烷基”；

2 3

和/或，方案B中，R 、R和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N和/或O，杂原子数

1‑4

为1或2个的5～6元亚杂环烷基”或R 取代的“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷基”；

9

和/或，R为H。

6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，A为O、S或S(＝O)2；

5 4

和/或，B为C4～C6亚烷基、C4～C6不饱和亚烃基、或‑(CH2)n‑L‑(CH2)r‑L‑。

7.如权利要求5所述的如式I所示的化合物，其特征在于，A为O或S(＝O)2；

5

和/或，B为 ‑(CH2)v‑、 ‑(CH2)w‑O‑或‑CH2‑L‑CH2‑O‑；p为1、25

或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3、4或5；L为C3～C5亚环烷基；

1‑4 1‑6 1‑6

和/或，R 为COOH、C1～C4烷基、R 取代的C1～C4烷基、 或环丁基；R 为

1‑17

COOR 、C1～C3烷氧基、

和/或， 为

1‑4

R 的个

1‑4 1‑4 1‑5 1‑5

数为1个或多个，当R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；R 的个数为1个或2个，当R

1‑5

的个数为2个时，所述R 相同或不同。

8.如权利要求5所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，‑A‑B‑为 ‑O‑(CH2)v‑、 ‑S‑(CH2)v‑、 ‑S(＝O)2‑(CH2)v‑、 ‑NH‑(CH2)v‑、 ‑N(CH3)‑(CH2)v‑、 ‑O‑

5 5

(CH2)w‑O‑或‑O‑CH2‑L‑CH2‑O‑；p为1、2或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3、4或5；L为C3～C5亚环烷基。

9.如权利要求5所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，‑A‑B‑为 ‑O‑(CH2)v‑、 ‑S‑(CH2)v‑、 ‑S(＝O)2‑(CH2)v‑、 ‑O‑(CH2)w‑O‑、 p为

1、2或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3或4。

10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

11.一种如式II示的化合物：

A B A B 1 2 3 5

其中，R 和R独立地为H或氨基保护基，且R和R 不同时为H；X、A、B、R 、R、R 和R的定义如权利要求1～10任一项所述。

12.如权利要求11所述如式II示的化合物，其特征在于，所述的如式II示的化合物为如下任一化合物：

13.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下方法一：方法一包括以下步骤：将如式II所示的化合物进行如下脱保护反应，得如式I所示的化合物；

A B 9 13 1 2 3 5

方法一中，R 和R 的定义如权利要求11或12所述，R和R 为H，A、B、R、R 、R 和R的定义如权利要求1～10任一项所述。

14.一种药物组合物，其包括如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料。

15.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐、或如权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染。

16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述病毒为HBV、HCV、HIV和流感病毒中的一种或多种。

17.如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物、或它们药学上可接受的盐、或如权利要求14所述的药物组合物在制备TLR7激动剂的中的应用。

说明书

大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途

[0001] 本申请要求申请日为2020年9月27日的中国专利申请2020110355000的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

[0002] 本发明涉及大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途。

背景技术

[0003] Toll样受体(toll‑like receptors，TLRs)是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式(pathogen‑associated 
molecular patterns，PAMPs)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死
亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而导致促炎性细胞因子的产生。炎症过程
对多种疾病的发生和发展至关重要，例如I型糖尿病，败血症，癌症，病毒感染性疾病等。因此，通过小分子TLRs调节剂操纵炎症反应治疗相关疾病的策略是很有前景的。

[0004] 人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白介素‑1受体(Toll/interleukin(IL)‑1receptor，TIR)结构
域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3，TLR7，TLR8和TLR9位于内涵体隔室。(Vijay K.，Int 
Immunopharmacol.，2018，59，391‑412)

[0005] TLR7可识别单链RNA(ssRNA)片段。TLR7主要在浆细胞样树突状细胞和B细胞内表达。TLR7刺激主要诱导I型干扰素的产生，包括干扰素‑α(IFN‑α)，并引起干扰素刺激基因(ISGs)的转录。(Gorden KB.，J Immunol.，2005，174，1259‑1268；Shah M.，Expert Opin Investig Drugs，2016，25，437‑453)干扰素α是治疗慢性乙型或丙型肝炎的主要药物之一。
因此，开发TLR7激动剂来治疗病毒感染性疾病具有重要临床意义。

[0006] 研究还报道了用TLR7激动剂治疗癌症。WO201772662报道了用TLR7激动剂‑抗HER2偶联物治疗HER2阳性癌症。Yosuke Ota等人发现静脉注射TLR7激动剂DSP‑0509与抗PD‑1抗
体具有抗肿瘤免疫应笞的协同作用(AACR 2018会议录：摘要4726)。

[0007] 当前有几种相关的TLR7激动剂专利申请，但仍然需要继续开发高活性、更安全和治疗高度有效的TLR7激动剂。

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题是针对现有TLR7激动剂结构较为单一的缺陷，提供了一种大环TLR7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途，本发明化合物结构新颖，活性和
选择性较好。

[0009] 本发明提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们(指前述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药或其代谢产物)药学上可接受的盐：

[0010]

[0011] 其中，X为N或CH；

[0012] A为O、S、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)、NR4或CR6R7；R4、R6和R7独立地为H或C1～C6烷基；

[0013] B为C2～C10亚烷基、C2～C10不饱和亚烃基、R1‑1取代的C2～C10亚烷基、R1‑1取代的C21 2 3 4 1 5 2 6 7 8
～C10不饱和亚烃基、‑Z‑NH‑C(＝O)‑Z‑、‑Z‑NH‑C(＝O)‑Z‑L ‑、‑Z‑L‑、‑Z‑O‑Z‑、‑Z ‑O‑
9 3 5 4
Z‑L‑或‑(CH2)n‑L‑(CH2)r‑L‑；

[0014] L1、L2、L3和L4独立地为O、S、S(＝O)2、NR8，R8为H或C1～C6烷基；

[0015] L5为C3～C6亚环烷基、卤素取代的C3～C6亚环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”或卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”；n和r独立地为1、2或3；

[0016] Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为C1～C6亚烷基、C1～C6不饱和亚烃基、R1‑2取代的1‑2
C1～C6亚烷基或R 取代的C1～C6不饱和亚烃基；

[0017] Z5为C2～C10亚烷基、C2～C10不饱和亚烃基、R1‑3取代的C2～C10亚烷基或R1‑3取代的C2～C10不饱和亚烃基；

[0018] R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为OH、CN、NH2、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或COOR1‑1‑1；R1‑1‑1为H或C1～C3烷基；

[0019] R5为H、CN、卤素、C3～C5环烷基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；

[0020] R9为H、CONR10R11或C(＝O)R12，R10和R12独立地为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的11 1‑30 10 11
C1～C6烷基；R 为C1～C6烷基或R 取代的C1～C6烷基；或者R 和R 与它们相连的氮原子共
同形成“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷基”；

[0021] R13为H、CONR14R15、C(＝O)R16或COOR17，R14、R15、R16和R17独立地为C1～C6烷基或R13‑113‑1 13‑2 13‑2
取代的C1～C6烷基；R 为CN、卤素、C1～C6烷氧基或‑(CH2CH2O)q‑R ，R 为C1～C6烷基，q为0～460的整数；

[0022] R1‑30为C1～C6烷氧基、‑C(＝O)‑O‑R1‑30‑1、苯基、NR1‑30‑2R1‑30‑3、‑O‑C(＝O)‑R1‑30‑5；

[0023] R1‑30‑1和R1‑30‑2独立地为C1～C6烷基；

[0024] R1‑30‑3为C1～C6烷基或C(＝O)R1‑30‑4，R1‑30‑4为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；

[0025] R1‑30‑5为C1～C6烷氧基或NR1‑30‑6R1‑30‑7，R1‑30‑6和R1‑30‑7独立地为C1～C6烷基，或者R1‑30‑6 1‑30‑7和R 与它们相连的氮原子共同形成“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷
基”；

[0026] R1、R2和R3的定义选自以下方案A或方案B：

[0027] 方案A：R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多1‑4
种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多
1‑5
种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”、C4～C7亚环烷基或R 取代的C4～C7亚环烷
1 2
基；或者，R 、R 和与它们相连的碳原子共同形成的所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多
1‑4
种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”或所述R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一
种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中的1个或2个以上任意的亚甲基独立地被羰基
或S(＝O)2替换；R3为H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；

[0028] 方案B：R1为H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷1‑4
基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷
1‑5 2 3
基”、C4～C7亚环烷基或R 取代的C4～C7亚环烷基；或者，R、R 和与它们相连的碳原子共同形成的所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”
1‑4
或所述R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环
烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的1个或2个以上任意的亚甲基独立地被羰基或S(＝O)2替换；

[0029] 方案A或方案B中，R1‑4和R1‑5独立地为OH、卤素、CN、C1～C6烷基、R1‑6取代的C1～C6烷1‑9 1‑7 1‑8 1‑10 1‑11 1‑12
基、C1～C6烷氧基、R 取代的C1～C6烷氧基、‑S(＝O)2R 、‑C(＝O)R 、NR R 、COOR 、
1‑13 1‑19
SR 、C3～C7环烷基、R 取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原
1‑20
子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原
子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4
1‑21
个的C1～C10杂芳基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个
1‑14 1‑15 1‑16
的C1～C10杂芳基”或‑Y‑(CR R )u‑COOR ；Y为O、S、S(＝O)2或NH；u为1、2或3；

[0030] R1‑6和R1‑9独立地为卤素、氨基、CN、OH、COOR1‑17、S(＝O)2R1‑31、‑C(＝O)NH2、‑S(＝O)1‑18
2NH2、C1～C3烷氧基、C3～C7环烷基、COOR 取代的C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一
1‑22
种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一
种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂
1‑23
原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”或R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原
子数为1～4个的C1～C10杂芳基”；

[0031] R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基、C3～C7环烷基、R1‑24取代的C3～C7环烷基、“杂原子1‑25
选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、R 取代的“杂原子
选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S
1‑26
中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”、R 取代的“杂原子选自N、O和S中
1‑27
的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”、C6～C10芳基、R 取代的C6～C10芳基
1‑28 1‑29
或NR R ；

[0032] R1‑10、R1‑11、R1‑12、R1‑16、R1‑17、R1‑18、R1‑28和R1‑29独立地为H或C1～C3烷基；R1‑31为C1～C3烷基；

[0033] R1‑13为H、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；

[0034] R1‑14和R1‑15独立地为H、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；

[0035] R1‑19、R1‑20、R1‑21、R1‑22、R1‑23和R1‑24独立地为OH、卤素、氨基、CN、C1～C6烷基。

[0036] 在一些方案中，所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所
述(本段内容以下简称为“在一些方案中”)：

[0037] 当R4、R6和R7独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基。

[0038] 在一些方案中，当R8为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基。

[0039] 在一些方案中，当B为C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C4～C6亚烷基，较佳地为‑(CH2)v‑，v为4、5或6。

[0040] 在一些方案中，当B为C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C4～C6不饱和亚烃基，较佳地为 “ ”为Z构型烯烃 和/或E构
型烯烃 p为1、2或3。

[0041] 在一些方案中，当B为R1‑1取代的C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C4～C6亚烷基，较佳地为‑(CH2)v‑，v为4、5或6。

[0042] 在一些方案中，当B为R1‑1取代的C2～C10亚烷基时，所述R1‑1的个数为一个或多个，1‑1 1‑1
当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0043] 在一些方案中，当B为R1‑1取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C4～C6不饱和亚烃基，较佳地为 “ ”为Z构型烯烃和/或E构型烯烃 p为1、2或3。

[0044] 在一些方案中，当B为R1‑1取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述R1‑1的个数为一个或1‑1 1‑1
多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0045] 在一些方案中，当L5为C3～C6亚环烷基时，所述C3～C6亚环烷基为C3～C5亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基(例如 )、或亚环戊基(例如 )。

[0046] 在一些方案中，当L5为卤素取代的C3～C6亚环烷基时，所述C3～C6亚环烷基为C3～C5亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基(例如 )、或亚环戊基(例如 )。

[0047] 在一些方案中，当L5为卤素取代的C3～C6亚环烷基时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3个。

[0048] 在一些方案中，当L5为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～
6元亚杂环烷基”中所述杂原子为O。

[0049] 在一些方案中，当L5为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～
6元亚杂环烷基”中所述杂原子的个数为1个或2个。

[0050] 在一些方案中，当L5为卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”中所述杂原子为O。

[0051] 在一些方案中，当L5为卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”中所述杂原子的个数为1个或2个。

[0052] 在一些方案中，当L5为卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的3～6元亚杂环烷基”时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3
个。

[0053] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为C1～C6亚烷基时，所述C1～C6亚烷基为C1～C4亚烷基。

[0054] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为C1～C6不饱和亚烃基时，所述C1～C6不饱和亚烃基为C1～C4不饱和亚烃基。

[0055] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为R1‑2取代的C1～C6亚烷基时，所述C1～C6亚烷基为C1～C4亚烷基。

[0056] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为R1‑2取代的C1～C6亚烷基时，1‑2 1‑2 1‑2
所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多
个可为2个或3个。

[0057] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为R1‑2取代的C1～C6不饱和亚烃基时，所述C1～C6不饱和亚烃基为C1～C4不饱和亚烃基。

[0058] 在一些方案中，当Z1、Z2、Z3、Z4、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为R1‑2取代的C1～C6不饱和亚烃1‑2 1‑2 1‑2
基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述
的多个可为2个或3个。

[0059] 在一些方案中，当Z5为C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C3～C5亚烷基，较佳地为‑(CH2)w‑；w为3、4或5。

[0060] 在一些方案中，当Z5为C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C3～C5不饱和亚烃基，较佳地为 “ ”为Z构型烯烃 和/或E构型烯烃 s为1或2。

[0061] 在一些方案中，当Z5为R1‑3取代的C2～C10亚烷基时，所述C2～C10亚烷基为C3～C5亚烷基，较佳地为‑(CH2)w‑；w为3、4或5。

[0062] 在一些方案中，当Z5为R1‑3取代的C2～C10亚烷基时，所述R1‑3的个数为一个或多个，1‑3 1‑3
当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0063] 在一些方案中，当Z5为R1‑3取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述C2～C10不饱和亚烃基为C3～C5不饱和亚烃基，较佳地为 “ ”为Z构型烯烃和/或E构型烯烃 s为1或2。

[0064] 在一些方案中，当Z5为R1‑3取代的C2～C10不饱和亚烃基时，所述R1‑3的个数为一个1‑3 1‑3
或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0065] 在一些方案中，当R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0066] 在一些方案中，当R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0067] 在一些方案中，当R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0068] 在一些方案中，当R1‑1‑1为C1～C3烷基时，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0069] 在一些方案中，当R5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0070] 在一些方案中，当R5为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0071] 在一些方案中，当R10和R12独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0072] 在一些方案中，当R10和R12独立地为C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0073] 在一些方案中，当R10和R12独立地为C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0074] 在一些方案中，当R11为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0075] 在一些方案中，当R11为R1‑30取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0076] 在一些方案中，当R11为R1‑30取代的C1～C6烷基时，所述R1‑30的个数为一个或多个，1‑30 1‑30
当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0077] 在一些方案中，当R1‑30为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0078] 在一些方案中，当R10和R11与它们相连的氮原子共同形成“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷基”时，所述“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷基”为吡咯烷基或哌啶基。

[0079] 在一些方案中，当R14、R15、R16和R17独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

[0080] 在一些方案中，当R14、R15、R16和R17独立地为R13‑1取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0081] 在一些方案中，当R14、R15、R16和R17独立地为R13‑1取代的C1～C6烷基时，所述R13‑1的13‑1 13‑1
个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个
或3个。

[0082] 在一些方案中，当R13‑1为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0083] 在一些方案中，所述R13‑2为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0084] 在一些方案中，当R1‑30‑1和R1‑30‑2独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0085] 在一些方案中，当R1‑30‑3为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0086] 在一些方案中，当R1‑30‑4为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0087] 在一些方案中，当R1‑30‑4为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0088] 在一些方案中，当R1‑30‑5为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0089] 在一些方案中，当R1‑30‑6和R1‑30‑7独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0090] 在一些方案中，当R1‑30‑6和R1‑30‑7与它们相连的氮原子共同形成“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷基”时，所述“杂原子为N，杂原子数为1～2个的5～7元杂环烷基”为吡咯烷基或哌啶基。

[0091] 在一些方案中，当R5为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0092] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0093] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0094] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚
杂环烷基。

[0095] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚
甲基被羰基替换。

[0096] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一
1 2
种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

[0097] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0098] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0099] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基。

[0100] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚甲基被羰基替换。

[0101] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、1‑4
O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个
1‑4 1‑4
或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0102] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和1 2
S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

[0103] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、1‑4
O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 取代的“杂原子
1 2
选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R结合的苯环
一起为
1‑4 1‑4
R 的个数为1个或多个，当R 的个数为多个
1‑4
时，所述R 相同或不同。

[0104] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为C5～C6亚环烷基，例如亚环戊基(例如 )或亚环己基(例如 )。

[0105] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑5取代的C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为C5～C6亚环烷基，例如亚环戊基(例如 )或亚环己基
(例如 )。

[0106] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑5取代的C4～C7亚环烷1‑5 1‑5 1‑5
基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述
的多个可为2个或3个。

[0107] 在一些方案中，当R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成R1‑5取代的C4～C7亚环烷1‑5 1 2 1‑5
基时，所述R 取代的C4～C7亚环烷基与R 、R 结合的苯环一起为 R 的个数为1
1‑5 1‑5
个或2个，当R 的个数为2个时，所述R 相同或不同。

[0108] 在一些方案中，方案A中，当R3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0109] 在一些方案中，方案A中，当R3为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0110] 在一些方案中，方案A中，当R3为卤素取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0111] 在一些方案中，方案A中，当R3为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0112] 在一些方案中，方案A中，当R3为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3个。

[0113] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0114] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0115] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚
杂环烷基。

[0116] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚
甲基被羰基替换。

[0117] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一
2 3
种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R 结合的苯环一起为

[0118] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0119] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0120] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中所述4～7元亚杂环烷基为5～6元亚杂环烷基。

[0121] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚甲基被羰基替换。

[0122] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、1‑4
O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 的个数为一个
1‑4 1‑4
或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0123] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑4取代的“杂原子选自N、1‑4
O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”时，所述R 取代的“杂原子
2 3
选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元亚杂环烷基”与R 、R结合的苯环
1‑4 1‑4 1‑4
一起为 R 的个数为1个或多个，当R 的个数为多个时，所述R 相同或不
同。

[0124] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为C5～C6亚环烷基，例如亚环戊基或亚环己基。

[0125] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑5取代的C4～C7亚环烷基时，所述C4～C7亚环烷基为C5～C6亚环烷基，例如亚环戊基(例如 )或亚环己基
(例如 )。

[0126] 在一些方案中，当R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成R1‑5取代的C4～C7亚环烷1‑5 1‑5 1‑5
基时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述
的多个可为2个或3个。

[0127] 在一些方案中，方案B中，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0128] 在一些方案中，方案B中，当R1为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0129] 在一些方案中，方案B中，当R1为卤素取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0130] 在一些方案中，方案B中，当R1为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0131] 在一些方案中，方案B中，当R1为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3个。

[0132] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0133] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

[0134] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑6取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。

[0135] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑6取代的C1～C6烷基时，所述R1‑6的个数为一1‑6 1‑6
个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0136] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0137] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑9取代的C1～C6烷氧基时，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

[0138] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑9取代的C1～C6烷氧基时，所述R1‑9的个数为1‑9 1‑9
一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0139] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0140] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑19取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0141] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑19取代的C3～C7环烷基时，所述R1‑19的个数1‑19 1‑6
为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3
个。

[0142] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N或O。

[0143] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

[0144] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0145] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为哌啶基(例如 )或四氢吡喃(例如 )。

[0146] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑20取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N或O。

[0147] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑20取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

[0148] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑20取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0149] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑20取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为哌啶基(例如 )或四氢吡喃(例如 )。

[0150] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑20取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或1‑20 1‑20
多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R
1‑20
的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0151] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O。

[0152] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0153] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0154] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为嘧啶基(例如 )、吡啶基(例如 )或噁唑基(例如
)。

[0155] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑21取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O。

[0156] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑21取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0157] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑21取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0158] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑21取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为嘧啶基(例如 )、吡啶基(例如 )或噁唑基(例如 )。

[0159] 在一些方案中，当R1‑4和R1‑5独立地为R1‑21取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或1‑21 1‑21
多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的
1‑21
个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0160] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0161] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为C1～C3烷氧基时，所述C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。

[0162] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为C3～C7环烷基，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0163] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为COOR1‑18取代的C3～C7环烷基，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0164] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为COOR1‑18取代的C3～C7环烷基，所述COOR1‑18的1‑18 1‑18
个数为一个或多个，当所述COOR 的个数为多个时，所述COOR 相同或不同；所述的多个
可为2个或3个。

[0165] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，中所述杂原子为N。

[0166] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

[0167] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0168] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为四氢吡咯基(例如 )。

[0169] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑22取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N。

[0170] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑22取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个。

[0171] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑22取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0172] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑22取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”为四氢吡咯基(例如 )。

[0173] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑22取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或1‑22 1‑22
多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R
1‑22
的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0174] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N。

[0175] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个。

[0176] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0177] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为吡啶基(例如 )。

[0178] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑23取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N。

[0179] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑23取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个。

[0180] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑23取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0181] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑23取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”为吡啶基(例如 )。

[0182] 在一些方案中，当R1‑6和R1‑9独立地为R1‑23取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或1‑23 1‑23
多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R 的
1‑23
个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0183] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基时，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

[0184] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0185] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑24取代的C3～C7环烷基时，所述C3～C7环烷基为C3～C5环烷基，例如环丙基或环丁基。

[0186] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑24取代的C3～C7环烷基时，所述R1‑24的个数1‑24 1‑24
为一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3
个。

[0187] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0188] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0189] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0190] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑25取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子为N和/或O。

[0191] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑25取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0192] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑25取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”中所述4～7元杂环烷基为5～6元杂环烷基。

[0193] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑25取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或1‑25 1‑25
多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”时，所述R 的个数为一个或多个，当所述R
1‑25
的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0194] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O。

[0195] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0196] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0197] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑26取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子为N和/或O。

[0198] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑26取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述杂原子数为1个或2个。

[0199] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑26取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”中所述C1～C10杂芳基为C3～C5杂芳基。

[0200] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为C6～C10芳基时，所述C6～C10芳基为苯基。

[0201] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑27取代的C6～C10芳基时，所述C6～C10芳基为苯基。

[0202] 在一些方案中，当R1‑7和R1‑8独立地为R1‑27取代的C6～C10芳基时，所述R1‑27的个数为1‑27 1‑27
一个或多个，当所述R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；所述的多个可为2个或3个。

[0203] 在一些方案中，当R1‑10、R1‑11、R1‑12、R1‑16、R1‑17、R1‑18、R1‑28和R1‑29独立地为C1～C3烷基时，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0204] 在一些方案中，当R1‑13为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0205] 在一些方案中，当R1‑13为卤素取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0206] 在一些方案中，当R1‑13为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0207] 在一些方案中，当R1‑13为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3个。

[0208] 在一些方案中，当R1‑14和R1‑15独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0209] 在一些方案中，当R1‑14和R1‑15独立地为卤素取代的C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0210] 在一些方案中，当R1‑14和R1‑15独立地为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0211] 在一些方案中，当R1‑14和R1‑15独立地为卤素取代的C1～C6烷基时，所述卤素的个数为一个或多个，所述的多个可为2个或3个。

[0212] 在一些方案中，当R1‑19、R1‑20、R1‑21、R1‑22、R1‑23和R1‑24独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

[0213] 在一些方案中，当R1‑19、R1‑20、R1‑21、R1‑22、R1‑23和R1‑24独立地为C1～C6烷基时，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0214] 在一些方案中，X为N。

[0215] 在一些方案中，A为O、S、S(＝O)2、NH或NCH3。

[0216] 在一些方案中，A为O、S或S(＝O)2。

[0217] 在一些方案中，A为O或S(＝O)2。

[0218] 在一些方案中，n和r为1。

[0219] 在一些方案中，L5为C3～C6亚环烷基。

[0220] 在一些方案中，L2和L4独立地为O。

[0221] 在一些方案中，Z5为C2～C10亚烷基或C2～C10不饱和亚烃基。

[0222] 在一些方案中，B为C2～C10亚烷基、C2～C10不饱和亚烃基、‑Z5‑L2‑或‑(CH2)n‑L5‑4
(CH2)r‑L‑。

[0223] 在一些方案中，B为C4～C6亚烷基、C4～C6不饱和亚烃基、‑Z5‑L2‑或‑(CH2)n‑L5‑4 5
(CH2)r‑L‑，Z为C3～C5亚烷基或C3～C5不饱和亚烃基。

[0224] 在一些方案中，B为 ( 和/或 )、‑5
(CH2)v‑、 ( 和/或 )、‑(CH2)w‑O‑或‑CH2‑L ‑
5
CH2‑O‑；p为1、2或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3、4或5；L为C3～C5亚环烷基。

[0225] 在一些方案中，p为2；v为5；s为1；w为4；L5为亚环丙基或亚环丁基。

[0226] 在一些方案中，R1‑4为C1～C6烷基、R1‑6取代的C1～C6烷基、‑S(＝O)2R1‑7、‑C(＝O)R1‑8 1‑12、COOR 、C3～C7环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7
元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”或
1‑21
R 取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”。

[0227] 在一些方案中，R1‑6为卤素、OH、COOR1‑17、S(＝O)2R1‑31、C1～C3烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4～7元杂环烷基”(例如 )或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个的C1～C10杂芳基”(例如 )。

[0228] 在一些方案中，R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基(例如甲基)或C6～C10芳基(例如苯基)。

[0229] 在一些方案中，R1‑7和R1‑8独立地为C1～C3烷基(例如甲基)。

[0230] 在一些方案中，R1‑21为C1～C3烷基。

[0231] 在一些方案中，R1‑5为C1～C4烷基或COOH。

[0232] 在一些方案中，R1‑4为COOH、C1～C4烷基、R1‑6取代的C1～C4烷基、‑C(＝O)R1‑8、‑S(＝1‑7 1‑6 1‑17 1‑7
O)2R 、 或环丁基；R 为COOR 、C1～C3烷氧基、 R 为
1‑8
甲基；R 为甲基。

[0233] 在一些方案中，方案A中，R3为H。

[0234] 在一些方案中，方案A中，R1、R2和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N和/1‑4
或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷基”、R 取代的“杂原子选自N和/或O，杂原子数
1‑5
为1或2个的5～6元亚杂环烷基”、C5～C6亚环烷基或R 取代的C5～C6亚环烷基；所述“杂原
1‑4
子选自N和/或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷基”和所述R 取代的“杂原子选自N
和/或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷基”中的亚甲基不被替代，或其中的1个亚甲
基被羰基替换。

[0235] 在一些方案中，方案B中，R1为H。

[0236] 在一些方案中，方案B中，R2、R3和与它们相连的碳原子共同形成“杂原子选自N和/1‑4
或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷基”或R 取代的“杂原子选自N和/或O，杂原子数
为1或2个的5～6元亚杂环烷基”；所述“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚
1‑4
杂环烷基”和所述R 取代的“杂原子选自N和/或O，杂原子数为1或2个的5～6元亚杂环烷
基”中的亚甲基不被替代。

[0237] 在一些方案中，R5为H。

[0238] 在一些方案中，R10为C1～C6烷基，R11为C1～C6烷基。

[0239] 在一些方案中，R12为C1～C6烷基。

[0240] 在一些方案中，R9为H。

[0241] 在一些方案中，R13为H或COOR17。

[0242] 在一些方案中，R17为C1～C6烷基。

[0243] 在一些方案中，R13为H。

[0244] 在一些方案中，‑A‑B‑为 ‑O‑(CH2)v‑、 ‑S‑(CH2)v‑、‑S(＝O)2‑(CH2)v‑、 ‑NH‑(CH2)v‑、 ‑N(CH3)‑
5
(CH2)v‑、 ‑O‑(CH2)w‑O‑或‑O‑CH2‑L ‑CH2‑O‑(例如 m为1、2或3)；p为
5
1、2或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3、4或5；L为C3～C5亚环烷基。

[0245] 在一些方案中，‑A‑B‑为 ( 和/或)、‑O‑(CH2)v‑、 ( 和/或
)、‑S‑(CH2)v‑、 ( 和/或
)、‑S(＝O)2‑(CH2)v‑、 ( 和/或
)、‑O‑(CH2)w‑O‑、
p为1、2或3；v为4、5或6；s为1或2；w为3或4。

[0246] 在一些方案中， 为1‑4
R 的个数
1‑4 1‑4 1‑5 1‑5
为1个或多个，当R 的个数为多个时，所述R 相同或不同；R 的个数为1个或2个，当R 的
1‑5
个数为2个时，所述R 相同或不同。

[0247] 在一些方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：

[0248]

[0249]

[0250]

[0251]

[0252]

[0253]

[0254] 本发明还提供了一种如式II示的化合物：

[0255]

[0256] 其中，RA和RB独立地为H或氨基保护基，且RA和RB不同时为H；X、A、B、R1、R2、R3和R5的定义如前所述。

[0257] 式II中，所述氨基保护基可为本领域常见的氨基保护基，例如对甲氧基苄基(PMB)。

[0258] 所述的如式II示的化合物为如下任一化合物：

[0259]

[0260]

[0261]

[0262]

[0263] 本发明还提供了上述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下方法一、方法二或方法三：

[0264] 方法一包括以下步骤：将如式II所示的化合物进行如下脱保护反应，得如式I所示的化合物；

[0265]

[0266] 方法一中，R9和R13为H，RA、RB、A、B、R1、R2、R3和R5的定义如前所述；

[0267] 方法二包括以下步骤：如I‑A所示的化合物与如式III‑A所示的化合物进行酰化反应得如式I所示的化合物；

[0268]

[0269] 方法二中，R9为CONR10R11或C(＝O)R12，R10、R11、R12、A、B、R1、R2、R3、R5和R13的定义如前所述；

[0270] 方法三包括以下步骤：如式I‑B所示的化合物与如式III‑B所示的化合物进行酰化反应得如式I所示的化合物；

[0271]

[0272] 方法三中，R13为CONR14R15、C(＝O)R16或COOR17，R14、R15、R16、R17、A、B、R1、R2、R3、R5和R9的定义如前所述。

[0273] 方法一中，所述的脱保护反应的操作和条件可为本领域常规，例如在三氟乙酸中加热。

[0274] 方法二或方法三中，所述酰化反应的操作和条件可为本领域常规，例如在碱(例如吡啶和三乙胺、吡啶和DIPEA、DMAP和三乙胺或DMAP和DIPEA)的作用下进行。

[0275] 所述如式I所示的化合物的制备方法中，还可包括以下步骤：如式IV所示的化合物进行如下分子内成环反应，得如式II所示的化合物，即可；

[0276]

[0277] RC为C1‑C3烷基，RA、RB、A、B、R1、R2、R3、R5和R9的定义如前所述。

[0278] 所述分子内成环反应的操作和条件可为本领域常规，例如在醋酸和金属(例如锌和/或铁)的作用下进行。

[0279] 本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料。

[0280] 本发明还提供了上述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物用于治疗或
预防肿瘤或由病毒引起的感染，所述病毒优选为HBV、HCV、HIV和流感病毒中的一种或多种。

[0281] 本发明还提供了上述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其前药、其代谢产物、或它们药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备TLR7激动剂的中的应用。

[0282] 在所述的应用中，所述的TLR7激动剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成
试剂盒，为TLR7抑制效果提供快速检测。

[0283] 如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

[0284] 本文中，与烯键相连的 表示该烯烃为Z构型、E构型或二者的混合，例如为Z构型烯烃 和/或E构型烯烃

[0285] 本文中，所使用的术语前面和/或后面可以加单破折号“‑”，或双破折号“＝”，表明被命名取代基与母体部分之间键的键序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号时，可以认为在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，取代基是被
5 2 5 2
“从左到右”或“从上到下”阅读，除非另有指示。例如，“‑Z ‑L‑”表示Z 与A相连，L与B相连；
表述“(CH2)p”与A相连。

[0286] 术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

[0287] 术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

[0288] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或
合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获
得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接
触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：
盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4，4’‑亚甲基‑双(3‑羟基‑2‑萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可
以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，
Journal of Pharmaceutical Science 66：1‑19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，
ed.，Wiley‑VCH，2002)。

[0289] 术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限
于：水、甲醇、乙醇等。

[0290] 术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，当对恒温动物(例如人)施用该衍生物时，该衍生物转化为本发明化合物(药物)。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分
上具有生物学上易变的保护基团的化合物。前药包括可以通过氧化、还原、氨化、脱氨、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸来产生活性化合物的化合物。

[0291] 术语“代谢产物”是指本发明化合物通过一种或多种新陈代谢过程的降解产物，其发挥所期望的生物学活性。

[0292] 术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不
同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。

[0293] 术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或
手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式
进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于
该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。

[0294] 术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。例如 互为互变异构体。

[0295] 术语“化合物”、“溶剂合物”、“前药”、“代谢产物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语
“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。

[0296] 当任意变量(例如R1‑1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个
1‑1 1‑1 1‑1
或3个R 基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 取代，该位置R 的定义与其余
1‑1
位置R 的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化
合物时才被允许。

[0297] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

[0298] 术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链的饱和脂族烃基，一般指饱和的烷基。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。

[0299] 术语“亚烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链的饱和脂族烃基的二价基团。两个价可集中在同一个原子上，例如亚甲基(‑CH2‑)、亚乙基(‑CHCH3‑)，两个价还可以分别连在两个原子上，例如1，2‑亚乙基(‑CH2CH2‑)。

[0300] 术语“不饱和亚烃基”是指具有指定的碳原子数、含有一个或多个不饱和单元的直链或支链的脂族烃基的二价基团，例如‑CH2CH2CH＝CHCH2‑。

[0301] 术语“烷氧基”是指基团‑O‑RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。

[0302] 术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基，环烷基的示例为：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

[0303] 术语“亚环烷基”是指饱和的环状亚烷基的二价基团，亚环烷基的示例为：亚环丙基 亚环丁基(例如 )、亚环戊基(例如 )或亚环己基(例
如 )等。

[0304] 术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团。杂环烷基的示例为：四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。

[0305] 术语“亚杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团的二价基团。亚杂环烷基的示例为：亚四氢呋喃基(例如 )、亚四氢吡喃基(例如 )、亚四氢噻吩
基(例如 )、亚四氢吡啶基(例如 )、亚四氢吡咯基(例如 )
等。

[0306] 术语“芳基”是指是指C6‑C10芳基，例如苯基或萘基。

[0307] 术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5‑6元单环或9‑10元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。

[0308] 术语“亚杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团的二价基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5‑6元单环或9‑10元双环的二价基团，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如亚呋喃基(例如 )、亚吡啶基(例如 )、亚哒嗪基
(例如 )、亚嘧啶基(例如 )、亚吡嗪基(例如 )、亚噻吩基
(例如 )等。

[0309] 术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、
Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe，2009 Sixth Edition)

[0310] 术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病
症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者
与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或
多种生物学表现发展。

[0311] 术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

[0312] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0313] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0314] 本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一系列大环化合物，具有良好的TLR7激动活性，可用于治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染。

具体实施方式

[0315] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商
品说明书选择。

[0316] 本发明化合物采用以下流程进行制备：

[0317] 流程1

[0318]

[0319] 流程1中，起始化合物A‑1经硝化反应得化合物A‑2；A‑2经卤化反应得化合物A‑3；A‑3经氨化反应得A‑4；A‑4经酰化反应得A‑5；A‑5经胺化反应得A‑6；A‑6经氧化得A‑7或者A‑
7’；再和A‑8经过取代反应得A‑9；A‑9和A‑10发生取代反应生成A‑11；A‑11经烯烃复分解反应得大环化合物A‑12；A‑12经过硝基还原一步关环得A‑13；A‑13脱保护基团得A‑14；A‑14经催化氢化得A‑15。

[0320] 流程2：

[0321]

[0322] 流程2中，起始化合物A‑7或A‑7’和B‑1经取代反应得化合物B‑2；B‑2和B‑3经取代反应得化合物B‑4；B‑4经烯烃复分解反应得大环化合物B‑5；B‑5经过硝基还原一步关环得B‑6；B‑6脱保护基团得B‑7；B‑7经催化氢化得B‑8。

[0323] 流程3：

[0324]

[0325] 流程3中，起始化合物C‑1经胺化反应得化合物C‑2；C‑2和A‑8经取代反应得化合物C‑3；C‑3和A‑10经取代反应得到化合物C‑4；C‑4经烯烃复分解反应得大环化合物B‑5；C‑5经过硝基还原一步关环得C‑6；C‑6脱保护基团得C‑7；C‑7经催化氢化得C‑8。

[0326] 流程4：

[0327]

[0328] 流程4中，起始化合物D‑1和化合物D‑2经取代反应得化合物D‑3；D‑3和A‑6经取代反应得化合物D‑4；D‑4经氧化反应得到化合物D‑5；D‑5经脱除保护基得化合物D‑6；D‑6经过取代反应关A‑15环得D‑7；D‑7经硝基还原一步关环得D‑8；D‑8经催化氢化得D‑9。

[0329] 流程5：

[0330]

[0331] 流程5中，起始化合物D‑1经取代反应得化合物E‑1；E‑1和A‑6经取代反应得化合物E‑2；E‑2经氧化反应得到化合物E‑3；E‑3经脱除保护基得化合物E‑4；E‑4经过取代反应关环得E‑5；E‑5经硝基还原一步关环得E‑6；E‑6经催化氢化得E‑7。

[0332] 流程6：

[0333]

[0334] 流程6中，化合物A‑15经酰化反应生成化合物G‑1(R9为CONR10R11或C(＝O)R12)；G‑19 10 11 12 13 14 15 16
继续经酰化反应生成化合物G‑2(R 为CONR R 或C(＝O)R ，R 为CONR R 、C(＝O)R 或
17
COOR )。

[0335] 以上流程1～6中，LG为‑OH、卤素、‑OS(O)2(C1‑C4烷基)，各化合物中各取代基的定义如前任一项所述。

[0336] 以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR‑6
位移(δ)以10 (ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE‑400核磁仪，测定溶剂为氘
代二甲基亚砜(DMSO‑d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

[0337] SHIMADZU LC系统(色谱柱： CSHTM Prep‑C18，19*150mm，液体处理机LH‑40，泵LC‑20AP，检测器SPD‑20A，系统控制器CBM‑20A，溶剂系统：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。

[0338] 使用LC/MS(Agilent Technologies 1200 Series)获得化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间为10分钟)：

[0339] 酸性条件：A：0.05％三氟乙酸的水溶液；B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；

[0340] 碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈

[0341] 中性条件：A：10mM NH4OAC的水溶液；B：乙腈

[0342] 如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使TM TM
用 CSH  Prep‑C18(5μm，OBD  19*150mm)色谱柱或使用XBridgeTM Prep Phenyl(5
TM
μm，OBD 30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化。

[0343] 硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

[0344] CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

[0345] 薄层色谱法(TLC)硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是
0.4mm～0.5mm。

[0346] 本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela 
ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

[0347] 缩略词：

[0348] Ac2O：醋酐；AIBN：偶氮二异丁腈；BH3：硼烷；Boc2O：碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯；CBr4：四溴化碳；CH3I(MeI)：碘甲烷；con.H2SO4：浓硫酸；con.HNO3：浓硝酸；Cs2CO3：碳酸铯；
DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL‑H：二异丁基氢化铝；DIEA：N，N‑二异丙基乙胺；DMAP：4‑二甲氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；H2SO4：硫酸；HOAc；醋酸；K2CO3：碳酸钾；K3PO4：磷酸钾；LiAlH4：氢化铝锂；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；LiOH：氢氧化锂；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；N，N‑diethylaniline：N，N‑二乙基苯胺；
NaCNBH3：氰基硼氢化钠；NaH：氢化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NBS：N‑溴代丁二酰亚胺；NH3：氨；
NIS：N‑碘代丁二酰亚胺；PCy3：三环己基膦；Pd(dppf)Cl2：[1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(OAc)2：醋酸钯；Pd/C：钯碳；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；POCl3：三氯氧磷；PPh3：三苯基膦；SOCl2：氯化亚砜；TBAF：四丁基氟化铵；TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷；
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；t‑BuOK：叔丁醇钾；TEA：三乙胺；TES：三乙基硅烷；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；TfOH：三氟甲磺酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层层析；TMP：磷酸三甲酯；
XantPhos：4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽；Zn：锌；ZnCl2：氯化锌。

[0349] 制备例中间体1

[0350]

[0351] 化合物2的制备

[0352] 在0℃下将化合物1(25克，0.16摩尔)缓慢滴加入发烟硝酸(70毫升)中，反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后将反应混合物倒入碎冰中析出浅棕色固体，过滤，并分别用水和
+
乙醚洗涤。所得固体真空干燥，得浅棕色化合物2(22克，收率68％)。MS：204.0[M+H]

[0353] 化合物3的制备

[0354] 将化合物2(22克，0.11摩尔)悬浮于三氯氧磷(80毫升)，在0℃下滴加入N，N‑二乙基苯胺(26毫升)。滴加完毕，将反应混合物加热回流1小时。随后蒸出反应混合物的部分溶
剂，剩余残留物缓慢倾倒入冰水混合物。加入二氯甲烷稀释，萃取。有机相干燥，浓缩，过硅胶柱得化合物3(15克，粗收率58％)，直接用于下一步反应。

[0355] 化合物4的制备

[0356] 将化合物3(15克，63毫摩尔)溶于四氢呋喃(180毫升)，在0℃下加入三乙胺(19.8毫升，0.14摩尔)和氨的甲醇溶液(7.0M甲醇溶液，9.9毫升，69.3毫摩尔)。将反应混合液升
至室温并搅拌3小时。随后将反应混合液真空浓缩干，得化合物4粗品(13g)，直接用于下一
+
步反应。MS：221[M+H]

[0357] 化合物5的制备

[0358] 将化合物4(13克，590毫摩尔)，三乙胺(12克，0.12摩尔)溶于二氯甲烷(130毫升)中，随后滴加入氯甲酸乙酯(7.6克，71毫摩尔)。将反应混合液在室温下搅拌6小时。随后蒸
出反应混合物的部分溶剂，残留物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，干燥，过滤，真空浓
+ 1
缩，过硅胶柱得黄色固体化合物5(7.6克，收率44％)。MS：293.2[M+H]。HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ11.50(s，1H)，4.16(q，J＝8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.22(t，J＝8Hz，3H)。

[0359] 化合物6的制备

[0360] 将化合物5(1克，3.42毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，随后加入双‑(4‑甲氧基苄基)‑胺(1.319克，5.12毫摩尔)和三乙胺(0.691克，6.83毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，过滤，真空浓缩，过硅+
胶柱得黄色油状物化合物7(1.5克，收率91％)。MS：514.2[M+H]

[0361] 化合物7的制备

[0362] 将化合物6(1.5克，2.92毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在0℃下分批加入间氯过苯甲酸(0.756克，4.38毫摩尔)。反应混合物恢复到室温并搅拌1小时，随后加入水淬灭反
应，用二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，干燥，过滤，+
真空浓缩，过硅胶柱得黄色油状物化合物7(1.3克，收率82％)。MS：530.2[M+H]

[0363] 中间体1的制备

[0364] 将化合物7(700毫克，1.283毫摩尔)溶于3‑丁烯‑1‑醇(5毫升)，随后加入三乙胺(390毫克，3.85毫摩尔)。反应混合物加热至80℃并搅拌1小时。随后直接真空浓缩反应混合
+
物，过硅胶柱得黄色油状物中间体1(500毫克，收率74.4％)。MS：538.2[M+H]

[0365] 制备例中间体2

[0366]

[0367] 将2，6‑二氯‑3‑硝基吡啶‑4‑胺(10.0克，48.1毫摩尔)和三乙胺(7.30克，72.1毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，在0℃下缓慢加入氯甲酸乙酯(6.26克，57.7毫摩尔)。随后将反应混合物在0℃下继续搅拌4小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释萃取。
有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶
+
柱层析纯化得到黄色粉末中间体2(10克，收率75％)。MS：280.1[M+H]

[0368] 制备例中间体3

[0369]

[0370] 将化合物7粗品(1.48克，2.8毫摩尔)和三乙胺(565毫克，5.6毫摩尔)溶于正戊烯4‑醇(3毫升)中，在80℃下反应1小时。随后用乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得浅黄色油状物中间体3(1.25克，收率
+
81％)。MS：552.4[M+H]

[0371] 制备例中间体4

[0372]

[0373] 化合物9的制备

[0374] 将化合物8(10g克，43.7毫摩尔)溶于四氯化碳(250毫升)中，随后加入NBS(8.55g克，48.0毫摩尔)和AIBN(1.434克，8.73毫摩尔)，将反应混合物在80℃下加热过夜。随后将
反应混合物浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物9(7.5克，收率55.8％)

[0375] 化合物10的制备

[0376] 将化合物9(10克，32.5毫摩尔)和叔丁胺(4.75克，64.9毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)中，随后加入碳酸钾(13.46克，97毫摩尔)。将反应混合物在50℃加热2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取分液，将有机相干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱得到黄色油状物化合物10
+
(6.6克，收率67.7％)。MS：300.1[M+H]

[0377] 化合物11的制备

[0378] 将化合物10(0.70g，2.33毫摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中，随后加入三光气(0.692克，2.33毫摩尔)和三乙胺(0.708克，7.00毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌30分
钟。反应混合液直接真空下浓缩干。浓缩残留物加入乙腈(15毫升)和乙基黄原酸钾(0.374
克，2.33毫摩尔)，在室温下搅拌1小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物11(0.35克，收率33.5％)。

[0379] 化合物12的制备

[0380] 将化合物11(2.7克，6.02毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)，随后加入过氧化双月桂酰(2.88克，7.23毫摩尔)。将反应混合物在50℃下加热4小时，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物12(1.20克，收率
+
61.1％)。MS：326.1[M+H]

[0381] 化合物13的制备

[0382] 将化合物12(1.0克，3.1毫摩尔)溶于三氟甲磺酸(5.0克，33.3毫摩尔)中，反应混合物在50℃下加热2小时。降到室温后，缓慢加入水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，+
过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物13(0.54克，收率62.2％)。MS：270.1[M+H]

[0383] 化合物14的制备

[0384] 将化合物13(1.20克，4.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，在0℃下分批缓慢加入四氢铝锂(0.169克，4.44毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌1小时。缓慢滴入水淬灭反
应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物14(0.7
+
克，收率74.7％)。MS：242.1[M+H] .

[0385] 化合物15的制备

[0386] 将化合物14(1.70克，7.02毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，随后加入咪唑(1.43克，7.02毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.12克，14.05毫摩尔。反应混合物在室温下搅拌1小
时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体+
化合物15(1.9克，收率76％)。MS：356.1[M+H]

[0387] 化合物16的制备

[0388] 将化合物15(1.90克，5.33毫摩尔)和溴乙酸乙酯(1.34克，8.00毫摩尔)溶于25毫升乙腈中，随后加入碳酸钾(2.2克，16.0毫摩尔)。反应混合物在50℃下加热4小时。冷却到
室温并加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色+
固体化合物16(2.2克，收率93％)。MS：442.1[M+H]

[0389] 化合物17的制备

[0390] 将化合物16(0.6克，1.36毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(15毫升)，随后加入蒸馏水(3毫升)，烯丙基硼酸频哪醇酯(0.68克，4.07毫摩尔)和[1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.099克，0.14毫摩尔)，磷酸钾(0.86克，4.07毫摩尔)。将反应混合物在80℃下加热2
小时。冷却到室温，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅+
胶柱得白色固体化合物17(0.4克，收率73.1％)。MS：404.3[M+H]

[0391] 中间体4的制备

[0392] 将化合物17(0.42克，1.04毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，随后加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.04毫升，1M于THF溶液，1.04毫摩尔)。反应混合液在室温下搅拌1小
时。用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体中间体4(0.22
+
克，收率73.1％)。MS：290.2[M+H]

[0393] 制备例中间体5

[0394]

[0395] 化合物18的制备

[0396] 将化合物15(0.30克，1.11毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.19克1.67毫摩尔)，将反应混合物搅拌30分钟，随后加入碘甲烷(0.32克，2.22毫摩尔)。
将反应混合物升至室温并搅拌2小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过+
滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物18(0.28克，收率89％)。MS：370.1[M+H]

[0397] 化合物19的制备

[0398] 将化合物18(0.28克，0.76毫摩尔)和烯丙基硼酸频哪醇酯(0.38克，2.27毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(5毫升)和蒸馏水(1毫升)中，随后加入[1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.055克，0.076毫摩尔)和磷酸钾(0.48克，2.27毫摩尔)。反应混合物在80℃下加
热2小时，冷却到室温，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，+
过硅胶柱得黄色固体化合物19(0.22克，收率88％)。MS：332.2[M+H]

[0399] 中间体5的制备

[0400] 将化合物19(0.22克，0.66毫摩尔)溶于THF(10毫升)，加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(0.66毫升，0.66毫摩尔)。反应混合液在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体中间体5(0.130克，收率90％)。MS：218.2[M+
+H]

[0401] 制备例中间体6

[0402]

[0403] 化合物20的制备

[0404] 将化合物15(0.65克，1.82毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.31克，2.74毫摩尔)，将反应混合物搅拌30分钟后，随后加入1‑(2‑溴乙基)吡咯烷盐酸盐(0.59克，2.74毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌2小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物20(0.25克，收率
+
30.2％)。MS：453.2[M+H]

[0405] 化合物21的制备

[0406] 将化合物20(0.21克，0.46毫摩尔)和烯丙基硼酸频哪醇酯(233毫克，1.39毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(10毫升)和蒸馏水(2毫升)，随后加入[1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33.9毫克，0.046毫摩尔)和磷酸钾(295毫克，1.39毫摩尔)。反应混合物在80℃下加
热搅拌2小时。冷却到室温，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓+
缩，过硅胶柱得黄色固体化合物21(0.13克，收率67.7％)。MS：415.3[M+H]

[0407] 中间体6的制备

[0408] 将化合物21(200毫克，0.48毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，随后加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(0.48毫升，0.48毫摩尔)。反应混合液在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃
取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体中间体6(0.081克，收率55.2％)。
+
MS：301.2[M+H]

[0409] 制备例中间体7

[0410]

[0411] 化合物23的制备

[0412] 将化合物22(3.30克，14.49毫摩尔)溶于15毫升二氯甲烷，在0℃下滴加入三氟醋酸酐(6.09克，29.0毫摩尔)。反应混合物升到室温并搅拌3小时。将反应混合物直接真空浓
+
缩，过硅胶柱得无色油状物化合物23(4.0克，收率96％)。MS：288.1[M+H]

[0413] 化合物24的制备

[0414] 将化合物23(5.01克，17.41毫摩尔)溶于三氟醋酸(40毫升)中，在0℃下依次加入NIS(7.83克，34.8毫摩尔)和浓H2SO4(0.368克，3.75毫摩尔)。将反应混合物升到室温并反应过夜。将反应混合物倒入冰水混合物中，用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物24(3.7克，收率51％)。MS：414.5[M++
H]

[0415] 化合物25的制备

[0416] 将化合物24(1.70克，4.11毫摩尔)悬浮溶于甲醇20毫升，加入碳酸钾水溶液(1.137克于2.5毫升水)。反应混合物室温下搅拌3小时，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，残留物直接用于下一步反应。

[0417] 化合物26的制备

[0418] 将化合物25(1.3克，4.11毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.08克，4.93毫摩尔)和碳酸氢钠(464毫克，5.1毫摩尔)。将反应混合物室
温搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用分别用水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物26(1.5克，收率87％)。

[0419] 化合物27的制备

[0420] 在氮气保护下，将化合物26(1.0克，2.4毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(4.03克，23.97毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.44克，0.48毫摩尔)、三环己基膦(0.13克，0.48毫摩尔)和磷酸钾(1.53克，7.34毫摩尔)溶解于DMF(10毫升)中。反应混合物在80℃下加热2小
时，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色油状物化合物27(700毫克，收率88％)。

[0421] 中间体7的制备

[0422] 在氮气保护下，在0℃下将化合物27(600毫克，1.81毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，随后加入DIBAL‑H的1.5M甲苯溶液(3.62毫升，5.43毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌2小
时，加入甲醇淬灭，直接真空浓缩过硅胶柱得黄色油状物中间体7(130毫克，收率23.6％)。

[0423] 制备例中间体8

[0424]

[0425] 化合物29的制备

[0426] 将化合物28(5.0克，22毫摩尔)溶解在二氯甲烷(120毫升)中，在0℃下滴加入三氟乙酸酐(9.2克，6.1毫升，43.9毫摩尔)，将反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物直
+ 1
接真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物29(5.89克，收率93％)。MS：288.1[M+H] ；H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91‑7.86(m，2H)，7.24‑7.19(m，1H)，4.82(d，J＝20Hz，2H)，3.92(s，
3H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.03‑2.99(m，2H).

[0427] 化合物30的制备

[0428] 将化合物29(5.89克，20.51毫摩尔)溶于三氟醋酸(40毫升)中，在0℃下依次加入NIS(7.83克，34.8毫摩尔)和浓硫酸(4毫升)。将反应混合物升到室温并反应过夜。反应混合
物倒入冰水混合物中，用二氯甲烷萃取。有机相分别用饱和硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗
涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物30(7.0克，收率83％)。
1
H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(s，1H)，7.83(s，1H)，4.69‑4.68(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90‑
3.82(m，2H)，3.01‑2.95(m，2H).

[0429] 化合物31的制备

[0430] 将化合物30(7.0克，16.94毫摩尔)悬浮溶于甲醇(20毫升)，加入碳酸钾水溶液(4.68克溶于10毫升水)。反应混合物室温下搅拌3小时，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过+
滤，真空浓缩干，残留物直接用于下一步反应。MS：318.1[M+H]

[0431] 化合物32的制备

[0432] 将化合物31(5.37克，16.93毫摩尔)溶于乙酸乙酯(60毫升)和水(60毫升)中，在0℃下滴加入碳酸氢钠(1.7克，20毫摩尔)二碳酸二叔丁酯(4.45克，20.3毫摩尔)的乙酸乙酯
溶液(20毫升)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱
和食盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物32(5.81克，收率
+ 1
82％)。MS：403.1[M‑55+41] .H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.34(s，1H)7.79(s，1H)，4.47(s，
2H)，3.91(s，3H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，1.50(s，9H).

[0433] 化合物33的制备

[0434] 在氮气保护下，将化合物32(1.0克，2.4毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(4.03克，4.49毫升，23.97毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.44克，0.48毫摩尔)，三环己基膦(0.13克，0.48毫摩尔)，磷酸钾(1.53克，7.34毫摩尔)溶解于DMF(15毫升)中，将反应混合物在80
℃下加热2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释萃取，有机相分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色油状物化合物33(608毫克，收率76.6％)MS：317.2+
[M‑55+41] .

[0435] 中间体8的合成

[0436] 在‑10℃和氮气保护下，将化合物33(1.06克，3.21毫摩尔)溶于40毫升干燥THF中，随后加入DIBAL‑H的1.5M甲苯溶液(6.41毫升，9.62毫摩尔)，在‑10℃搅拌反应30分钟，随后加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无
水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物中间体8(480毫克，收率49.3％)。
1
H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.03(s，2H)，5.97‑5.87(m，1H)，5.11‑5.03(m，2H)，4.63(s，2H)，
4.53(s，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(d，J＝5.6Hz，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H).

[0437] 制备例中间体9

[0438]

[0439] 化合物35的制备

[0440] 将化合物34(5.0克，28.1毫摩尔)溶于醋酸(100毫升)，随后加入苄基三甲基二氯碘酸铵(11.72克，33.7毫摩尔)和氯化锌(4.59克，33.7毫摩尔)。将反应混合物在室温下反
应过夜，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩。浓缩得黄色固体化合物35粗品
(5.8克)，直接用于下一步反应。MS：303.0[M‑H]‑

[0441] 化合物36的制备

[0442] 将化合物35(5.8克，19.07毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，随后加入二氯亚砜(4.54克，38.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，直接真空浓缩，用二氯甲烷并萃取。将
1
有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物36(5.2克，收率86％)。H NMR
(400MHz，DMSO‑d6)δ7.43‑7.34(m，2H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.92(dd，J＝6.4，4.0Hz，
1H)，3.66(s，3H)，2.82‑2.72(m，1H)，2.64‑2.54(m，1H)，2.19‑1.96(m，2H).

[0443] 化合物37的制备

[0444] 于封管中，将化合物36(4克，12.57毫摩尔)、草酸(3.2克，12.57毫摩尔)、醋酸钯(282毫克，1.26毫摩尔)和Xantphos(28毫克，1.26毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，随后加入
DIEA(3.25克，25.1毫摩尔)和醋酐(2.57毫克，25.1毫摩尔)。将反应混合物在100℃下反应1
小时，冷却到室温，加入水淬灭反应。随后用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，
1
过硅胶柱得白色固体化合物37(2.5克，收率84％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.54(s，1H)，
7.67(dt，J＝4.9，2.1Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝6.3，4.1Hz，1H)，3.69(s，
3H)，2.83(dt，J＝16.8，6.2Hz，1H)，2.65(dt，J＝16.3，7.1Hz，1H)，2.22‑2.01(m，2H).[0445] 化合物38的制备

[0446] 将化合物37(3.8克，16.09毫摩尔)溶于三氟醋酸(50毫升)中，在0℃下加入NBS(1.1克，19.3毫摩尔)和三氟甲磺酸(0.24克，1.61毫摩尔)。将反应混合液升至室温并搅拌2
小时，加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色
1
固体化合物38(3.0克，收率59.2％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.88(s，1H)，7.87(d，J＝
2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，5.20‑5.16(m，1H)，3.68(s，3H)，2.85(dt，J＝17.0，5.8Hz，1H)，
2.65(dt，J＝16.2，7.5Hz，1H)，2.10‑2.20(m，，2H).

[0447] 化合物39的制备

[0448] 将化合物38(1克，3.17毫摩尔)溶于干燥THF(10毫升)中，在0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(9.5毫升，9.52毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。在0℃下滴入水淬
灭，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物39(600
1
毫克，收率62.8％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.32(s，1H)，6.99(s，1H)，5.13(t，J＝5.7Hz，
1H)，5.07(t，J＝5.0Hz，1H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.79(dt，J＝16.9，5.8Hz，
1H)，2.60(m，1H)，2.22‑2.03(m，2H).

[0449] 中间体9的制备

[0450] 在氮气保护下，将化合物39(1.8克，5.98毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(3.0克，17.9毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(0.44克，0.6毫摩尔)和磷酸钾(3.81克，17.93毫摩尔)溶于1，4‑二氧气六环(16毫升)和水(3.2毫升)中，在80℃下加热搅拌4小时。随后加入水淬灭反应，用
二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物中间体9(1.2克，收
1
率77％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，6.05‑5.89(m，1H)，5.10‑4.89(m，3H)，4.33(s，2H)，4.32‑4.30(m，1H)，3.68(s，3H)，3.29(q，J＝7.6，6.7Hz，2H)，2.75(dt，J＝16.6，6.1Hz，1H)，2.50‑2.60(m，，1H)，2.20‑1.98(m，2H).

[0451] 制备例中间体10

[0452]

[0453] 化合物41的制备

[0454] 将化合物40(5.0克，30.5毫摩尔)溶于醋酸(50毫升)中，随后加入苄基三甲基二氯碘酸铵(12.7克，36.5毫摩尔)和氯化锌(4.98克，36.5毫摩尔)。将反应混合液在室温下反应
过夜。用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩得黄色固体化合物41粗品(6.5克)，+
直接用于下一步反应。MS：289.0[M‑H]

[0455] 化合物42的制备

[0456] 将化合物41(1克，3.45毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，随后加入二氯亚砜(1.23克，10.34毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后直接真空浓缩，用二氯甲烷萃取。将
1
有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物42(0.9克，收率86％).H NMR
(400MHz，DMSO‑d6)δ7.54(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.36(dd，J＝10.7，6.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.60‑3.53(m，1H)，3.30(d，J＝6.6Hz，1H).

[0457] 化合物43的制备

[0458] 于封管中，将化合物42(4.8克，15.8毫摩尔)、草酸(2.84克，31.6毫摩尔)、醋酸钯(0.18克，0.79毫摩尔)和Xantphos(0.91克，1.58毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中，随后加入
DIEA(4.1克，31.6毫摩尔)和醋酐(3.22克，31.6毫摩尔)。将反应混合物在100℃下反应1小
时，冷却到室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物43(3.0克，收率86％)。

[0459] 化合物44的制备

[0460] 将化合物43(3.1克，13.95毫摩尔)溶于三氟醋酸(50毫升)中，在0℃下加入NBS(1.1克，19.3毫摩尔)和三氟甲磺酸(2.09克，13.95毫摩尔)，将反应混合液升至室温并搅拌
2小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固
1
体化合物44(2.4克，收率57.1％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.93(s，1H)，7.88(s，1H)，
7.77(s，1H)，5.57(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，3.76‑3.69(m，4H)，3.45(dd，J＝16.5，6.4Hz，
1H).

[0461] 化合物45的制备

[0462] 将化合物44(2.4克，7.97毫摩尔)溶于干燥的THF(20毫升)中，在0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(15.9毫升，15.94毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。在0℃下滴入
水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物45
1
(1.1克，收率63.1％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.25(s，1H)，7.14(s，1H)，5.47‑5.39(m，
1H)，5.15(td，J＝5.8，1.8Hz，1H)，4.38(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.69‑3.61(m，1H)，
3.37(dd，J＝16.3，6.2Hz，1H).

[0463] 中间体10的制备

[0464] 在氮气保护下，将化合物45(1.1克，3.83毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(1.93克，11.49毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(0.28克，0.38毫摩尔)和磷酸钾(2.44克，11.49毫摩尔)溶于1，
4‑二氧六环(10毫升)和水(2毫升)中，将反应混合物在80℃下加热搅拌4小时。随后加入水
淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得浅黄色油状物中间
1
体10(0.6克，收率77％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，5.94(ddt，J＝
16.9，10.1，6.7Hz，1H)，5.33(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，5.09‑4.98(m，3H)，4.36(d，J＝
4.8Hz，2H)，3.68(d，J＝1.7Hz，3H)，3.54(dd，J＝16.1，10.6Hz，1H)，3.27(d，J＝6.5Hz，3H).[0465] 制备例中间体11

[0466]

[0467] 化合物47的制备

[0468] 将化合物46(4.50克，25.3毫摩尔)溶于醋酸(100毫升)中，随后加入苄基三甲基二氯碘酸铵(10.57克，30.4毫摩尔)和氯化锌(4.13克，30.4毫摩尔)。反应混合液在室温下反
应过夜，随后用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩得黄色固体化合物47粗品
(5.0克)，直接用于下一步反应。MS：303.1[M‑H]‑

[0469] 化合物48的制备

[0470] 将化合物47(5.0克，16.45毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，随后加入二氯亚砜(3.74克，32.89毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后直接真空浓缩，用二氯甲烷并萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物48(4.5克，收率86％)。

[0471] 化合物49的制备

[0472] 于封管中，将化合物48(4.5克，14.15毫摩尔)、草酸(3.56克，28.3毫摩尔)、醋酸钯(317毫克，1.4毫摩尔)和Xantphos(816毫克，1.4毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，随后加入DIEA(2.7克，21.22毫摩尔)和醋酐(2.2克，21.22毫摩尔)。将反应混合物在100℃下反应1小
时，冷却到室温，加入水淬灭反应。随后用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物49(3.3克，收率98％)。

[0473] 化合物50的制备

[0474] 将化合物49(3.3克，13.98毫摩尔)溶于三氟醋酸(50毫升)中，在0℃下加入NBS(2.7克，15.38毫摩尔)和三氟甲磺酸(0.21克，1.4毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌2
小时。随后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物50(3.7克，收率76％)。

[0475] 化合物51的制备

[0476] 将化合物50(2克，6.35毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，在0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(12.7毫升，12.69毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。随后在0℃
下滴入水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化+
合物51(740毫克，收率38.7％)。MS：283.1[M‑H2O]

[0477] 中间体11的制备

[0478] 在氮气保护下，将化合物51(740毫克，2.46毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(2.07克，12.30毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(0.18克，0.246毫摩尔)和磷酸钾(1.04克，4.92毫摩尔)溶
于1，4‑二氧六环(8毫升)和水(2毫升)中，在80℃下加热搅拌4小时。随后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物中间体11(0.61克，+
收率95％)。MS：245.2[M‑H2O]

[0479] 制备例中间体12

[0480]

[0481] 化合物53的制备

[0482] 将化合物52(10.0克，47.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(80毫升)中，随后加入NaH(60％矿物油包裹；5.7克，142.2毫摩尔)和碳酸二甲酯(6.4克，71.1毫摩尔)。将反应混合液在65
℃下加热30分钟。冷却到室温，缓慢滴加浓度为3M的盐酸，并调节PH约为6。用乙酸乙酯萃
取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩得化合物53粗产物(9.5克，收率74％)。

[0483] 化合物54的制备

[0484] 将化合物53(4.5克，16.8毫摩尔)、三氟醋酸(70毫升)和三乙基硅烷(11.7克，100.7毫摩尔)加热回流两小时，随后将反应混合液冷却到室温，真空浓缩，加入水稀释，用
乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩得浅棕色固体化合物54(2.5克，收率
+
58.8％)。MS：255.2[M+H]

[0485] 化合物55的制备

[0486] 在氩气保护下，将化合物54(2.5克，9.33毫摩尔)溶于THF(40毫升)并冷却到‑78℃，将LiHMDS(1.0M，18.66毫升，18.7毫摩尔)滴加入该溶液中。随后升到‑40℃并搅拌1个小时。再次冷却到‑78℃，缓慢滴加碘甲烷，再次升到‑40℃搅拌反应1小时，随后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩得白色固体化合物55
+
(1.5克，收率63％)。MS：270.2[M+H]

[0487] 化合物56的制备

[0488] 于封管中，在氮气保护下将草酸二水合物(1.88克，14.93毫摩尔)、化合物55(2.0克，7.46毫摩尔)、Pd(OAc)2(167毫克，0.75毫摩尔)、xantphos(432毫克，0.75毫摩尔)，Ac2O(1.14克，11.19毫摩尔)和DIEA(1.45克，11.19毫摩尔)溶于DMF(35毫升)，反应混合液在100
℃搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固+
体化合物56(1.15克，收率66％)。MS：235.2[M+H]

[0489] 化合物57的制备

[0490] 将化合物56(800毫克，3.42毫摩尔)溶于三氟醋酸(10毫升)中，在0℃下加入三氟甲磺酸(0.05毫升)并搅拌5分钟，随后在0℃加入NBS(730毫克，4.1毫摩尔)，随后将反应混
合物保持10℃以下搅拌2小时。随后加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃
取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得化合物57(750毫克，收率70％)。MS：314.3[M+
+H]

[0491] 化合物58的制备

[0492] 将化合物57(750毫克，2.4毫摩尔)溶于干燥THF(10毫升)中，在0℃下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(12毫升，12.0毫摩尔)。将反应混合物升至室温并搅拌过夜。在0℃下滴入水
淬灭，用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物58
(650毫克)。

[0493] 中间体12的制备

[0494] 在氮气保护下，于封管中，将化合物58(650毫克，2.17毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(730毫克，4.35毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(159毫克，0.22毫摩尔)和磷酸钾(923毫克，4.35毫摩尔)溶于H2O(2毫升)和1，4‑二氧六环(20毫升)中。将反应混合物在100℃加热2小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得中+
间体12(500毫克，收率88％)。MS：261.2[M+H]

[0495] 制备例中间体13

[0496]

[0497] 化合物60的制备

[0498] 将化合物59(10克，27.0毫摩尔)和联硼酸频那醇酯(13.72克，54.0毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(200毫升)，随后加入PdCl2(dppf)(1.98克，2.70毫摩尔)，醋酸钾(7.95克，81毫摩尔)，在80℃下加热搅拌2小时。随后加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳
酸氢钠溶液、饱和食盐水和水分别洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物+
60(10.5克，收率93％)。MS：418.3[M+H]

[0499] 中间体13的制备

[0500] 将化合物60(10.5克，25.2毫摩尔)溶于乙醇(50毫升)和水(25毫升)中，在0℃下加入间氯过苯甲酸(5.21克，30.2毫摩尔)。将反应混合物升到室温并搅拌1小时，随后加入水
淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，干燥，过+
滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体中间体13(7.5克，收率97％)。MS：308.2[M+H]

[0501] 制备例中间体14

[0502]

[0503] 化合物62的制备

[0504] 将化合物61(反式构型，5.0克，4.7毫摩尔)溶于THF(50毫升)中，在0℃滴加2.5M四氢铝锂THF溶液(69.2毫升，173毫摩尔)。将反应混合物升到室温并反应过夜。随后滴加水淬
灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物
62(2.0克，收率49.6％)。

[0505] 化合物63的制备

[0506] 将化合物62(2.0克)溶于THF(15毫升)中，在0℃下加入钠氢(124毫克，5.17毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入二苯基叔丁基氯硅烷(1.18克，4.30毫摩
尔)，继续在室温下搅拌1小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过
滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物63(110毫克，收率72.1％)。

[0507] 化合物64的制备

[0508] 将化合物63(3克，8.46毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中，随后加入三苯基膦(3.33克，12.69毫摩尔)和四溴化碳(4.21克，12.69毫摩尔)，在室温下反应两小时。随后加
入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，将有机相洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油
1
状物化合物64(3.2克，收率91％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝6.9Hz，4H)，7.41(dd，J＝10.7，7.0Hz，6H)，3.60‑3.70(m，2H)，3.49(dd，J＝9.7，6.5Hz，1H)，3.38(t，J＝8.8Hz，
1H)，2.56(h，J＝8.0Hz，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，1H)，2.03(q，J＝11.1，9.9Hz，1H)，1.85(q，J＝10.0，9.2Hz，1H)，1.60‑1.80(m，，2H)，1.06(s，9H).

[0509] 化合物65的制备

[0510] 在微波反应管中，将中间体13(1克，3.25毫摩尔)和化合物64(1.36克，3.25毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，随后加入碳酸铯(2.1克，6.51毫摩尔)。在微波反应器中，反应混合物在100℃下反应1小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空+
浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物65(1.4克，收率66.8％)。MS：644.4[M+H]

[0511] 中间体14的制备

[0512] 将化合物65溶于(1.4克，2.174毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)中，在0℃下滴加四氢铝锂的THF溶液(2.5M THF溶液，0.87毫升，2.17毫摩尔)。反应混合溶液在0℃搅拌反应30分
钟，随后滴加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无+
色油状物中间体14(反式构型，1.1克，收率82％)。MS：616.4[M+H]：

[0513] 制备例中间体15

[0514]

[0515] 化合物67的制备

[0516] 将化合物66(5.0克，36.0毫摩尔)溶于DMF(80毫升)中，在0℃加入NaH(1.727克，43.2毫摩尔)。将反应混合物升到室温并搅拌30分钟，随后加入二苯基叔丁基氯硅烷(11.87
克，43.2毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物67(3.5克，收率25.8％)。

[0517] 化合物68的制备

[0518] 微波反应管中，将中间体13(1克，3.25毫摩尔)和化合物67(1.23克，3.25毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，随后加入碳酸铯(2.12克，6.51毫摩尔)。在微波反应器中，将反应混合物在100℃反应1小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，过硅胶+
柱得无色油状化合物68(1.4克，收率73％)。MS：604.4[M+H]：

[0519] 中间体15的制备

[0520] 将化合物68溶于(1.4克，2.34毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)中，在0℃下滴加四氢铝锂的THF溶液(2.5M THF溶液，0.9毫升，2.3毫摩尔)。将反应混合溶液在0℃下搅拌反应30分
钟，随后滴加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无+
色油状物中间体15(1.05克，收率82％)。MS：576.3[M+H]

[0521] 制备例中间体16

[0522]

[0523] 化合物70的制备

[0524] 将化合物69(5克，32.3毫摩尔)溶于DMF(80毫升)中，在0℃下加入NaH(1.59克，39.5毫摩尔)。随后将反应混合物升到室温并搅拌30分钟。随后加入二苯基叔丁基氯硅烷
(10.87克，39.5毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物70(3.0克，收率22.4％)。

[0525] 化合物71的制备

[0526] 在微波反应管中，将中间体13(1克，3.25毫摩尔)和化合物70(1.23克，3.25毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，随后加入碳酸铯(2.12克，6.51毫摩尔)。在微波反应器中，将反应
混合物在100T℃反应1小时。冷却后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，+
浓缩产物过硅胶柱得无色油状物化合物71(1.5克，收率75％)。MS：618.4[M+H]

[0527] 中间体16的制备

[0528] 将化合物71溶于(0.7克，1.16毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)中，在0℃下滴加四氢铝锂的THF溶液(2.5M THF溶液，0.46毫升，2.32毫摩尔)，随后在0℃下搅拌反应30分钟，滴加
入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物中+
间体16(0.55克，收率82％)。MS：590.4[M+H]

[0529] 制备例中间体17

[0530]

[0531] 化合物73的制备

[0532] 将化合物72(反式构型，5.0克，31.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)中，在0℃下滴加入氢化铝锂(50.56毫升，126.4毫摩尔，2.5M THF溶液)。将反应混合物升到室温并搅拌过
夜。随后滴加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸
钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物73(500毫克，收率15.5％)。

[0533] 化合物74的制备

[0534] 将化合物73(500毫克，4.9毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，随后加入NaH(235毫克，5.87毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后加入TBDPSCl(1615毫克，5.87毫摩尔)，继续室温搅拌2小时，随后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物74(400毫克，收率
1
23.9％)。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.64‑7.58(m，4H)，7.49‑7.38(m，6H)，4.40(t，J＝
5.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，3.27(t，J＝
5.6Hz，1H)，3.18(dt，J＝11.2，6.0Hz，1H)，0.98(s，9H)，0.90(dt，J＝11.4，5.7Hz，1H)，
0.84‑0.76(m，1H)，0.25‑0.35(m，2H).

[0535] 化合物75的制备

[0536] 将化合物74(400毫克，1.18毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，随后加入三苯基磷(462毫克，1.76毫摩尔)和四溴化碳(584毫克，1.76毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2
小时。随后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干
燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物75(250毫克，收率52.8％)。

[0537] 化合物76的制备

[0538] 微波反应管中，将中间体13(190毫克，0.62毫摩尔)和化合物75(249毫克，0.618毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，随后加入碳酸铯(604毫克，1.86毫摩尔)。在微波反应器中，将反
应混合物在100℃搅拌1小时。冷却，随后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相分别用
饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物76
+
(320毫克，收率82％)。MS：630.4[M+H]

[0539] 中间体17的制备

[0540] 将化合物76(320毫克，0.51毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，在0℃下缓慢滴加LiAlH4四氢呋喃溶液(0.5毫升，0.51毫摩尔，1M THF溶液)。将反应混合物升到室温下并搅拌1小
时，随后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干
+
燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得白色固体中间体17(250毫克，收率82％)。MS：602.4[M+H][0541] 制备例中间体18混合物

[0542]

[0543] 化合物77‑2的制备

[0544] 将化合物77‑1(20克，144.8毫摩尔)溶于甲醇(200毫升)并冷却到0℃，随后滴加入液溴((31.28克，173.76毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液，反应混合物在室温下搅拌反应2小
时。随后在倒入冰水混合物中，搅拌30分钟并析出固体。过滤收集固体后过硅胶柱得棕色固
+
体化合物77‑2(20克，收率63.65％)。MS：219.0[M+H]

[0545] 化合物77‑3的制备

[0546] 在0℃下将化合物77‑2(10克，46.08毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)，随后分批加入NaBH4(2.63克，69.12毫摩尔)。将反应升到室温下搅拌2小时。真空浓缩除掉溶剂，残留物过硅胶柱得黄色固体化合物77‑3(7.9克，78.27％)。

[0547] 化合物77‑4的制备

[0548] 将化合物77‑3(7.9克，36.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(150毫升)，随后加入DMAP(4.41克，36.07毫摩尔)和咪唑(4.91克，72.14毫摩尔)。将反应混合物冷却到0℃，加入叔丁基二
甲基氯硅烷(8.91克，108.20毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌反应10小时，随后加入饱和
氯化铵溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩。浓缩残留物过硅胶柱得黄色固体化合物77‑4(2.2克，收率18.30％)。

[0549] 化合物77的制备

[0550] 将化合物77‑4(2.2克，6.6毫摩尔)和2，3‑二溴丙酸甲酯(1.79克，7.28毫摩尔)混溶于DMF(33毫升)中，随后加入碳酸钾(2.74克，19.8毫摩尔)。反应混合物在50℃搅拌反应5
小时，随后将反应混合物倒入水(300毫升)中，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空+
浓缩。浓缩残留物过硅胶柱得白色固体化合物77(2.10克，收率76.2％)。MS：379.5[M+H]

[0551] 化合物78混合物的制备

[0552] 将化合物77混合物(1.5克，3.59毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(5毫升)和水(1毫升)，随后加入烯丙基硼酸频哪醇酯(1.81克，10.78毫摩尔)、PdCl2(dppf)(0.26克，0.36毫摩尔)
和K3PO4(2.29克，10.78毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热搅拌2小时。随后加入水淬灭反
应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物78(1.2克，收率88％)。

[0553] 混合物中间体18的制备

[0554] 将化合物78(1.2克，3.17毫摩尔)溶THF(15毫升)中，随后滴加入TBAF四氢呋喃溶液(3.17毫升，3.17毫摩尔，1M THF溶液)。将反应混合物在室温下搅拌反应2小时，随后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空
1
浓缩，过硅胶柱得无色油状物中间体18混合物(600毫克，收率71.6％)。H NMR(400MHz，
DMSO‑d6)δ6.71(d，J＝31.7Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.01‑5.81(m，1H)，5.15(d，J＝2.8Hz，1H)，
5.10‑4.97(m，2H)，4.40‑4.50(m 1H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，4.23(dd，J＝11.8，2.6Hz，
1H)，3.90‑1.05(m，1H)，3.31(t，J＝6.9Hz，1H)，3.24(t，J＝5.6Hz，1H).

[0555] 制备例中间体19

[0556]

[0557] 将化合物79(641毫克，4.92毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，在0℃下加入钠氢(124毫克，5.17毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入二苯基叔丁基氯硅烷(1.18
克，4.30毫摩尔)，继续在室温下搅拌1小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物79‑1(1.31克，收率72.1％)。

[0558] 化合物79‑2的制备

[0559] 将化合物79‑1(3.11克，8.46毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中，随后加入三苯基膦(3.33克，12.69毫摩尔)和四溴化碳(4.21克，12.69毫摩尔)，在室温下反应两小时。随后
加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，将有机相洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物79‑2(3.31克，收率91％)。

[0560] 化合物79‑3的制备

[0561] 在微波反应管中，将中间体13(1克，3.25毫摩尔)和化合物79‑2(1.40克，3.25毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，随后加入碳酸铯(2.1克，6.51毫摩尔)。在微波反应器中，反应混合物在100℃下反应1小时。随后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，真空+
浓缩，过硅胶柱得无色油状物化合物65(1.42克，收率66.8％)。MS：658.5[M+H]

[0562] 中间体19的制备

[0563] 将化合物79‑3溶于(1.43克，2.17毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)中，在0℃下滴加四氢铝锂的THF溶液(2.5M THF溶液，0.87毫升，2.17毫摩尔)。反应混合溶液在0℃搅拌反应30分
钟，随后滴加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄+
色固体中间体14(1.12克，收率82％)。MS：630.8[M+H]

[0564] 制备例中间体20

[0565]

[0566] 以化合物32为原料，合成方法参考中间体13。

[0567] 制备例中间体21

[0568]

[0569] 化合物80‑1的制备

[0570] 室温下，将1‑溴‑3‑甲氧基‑5‑甲苯(40.2克，200毫摩尔)溶于四氯化碳(300毫升)，加入N‑溴代丁二酰亚胺(39.1克，220毫摩尔)和偶氮二异丁腈(3.28克，20毫摩尔)。随后反应混合物在80℃下搅拌过夜。真空浓缩除掉溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体化合物80‑1
1
(54克，收率96％)。H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.27‑6.52(m，3H)，4.38(s，2H)，3.80(s，
3H).

[0571] 化合物80‑2的制备

[0572] 室温下，将化合物80‑1(20.0克，71.4毫摩尔)溶于乙腈(150毫升)，加入三甲基氰硅烷(7.09克，71.4毫摩尔)。在室温下搅拌反应30分钟后，冷却到0℃，滴加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，71.4毫升，71.4毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌12小时。随后在0℃下补加入三甲基氰硅烷(3.57毫升，36毫摩尔)和四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，36毫升，36
毫摩尔)，反应混合物在50℃继续加热搅拌8小时。真空浓缩除掉溶剂，用乙酸乙酯萃取，有
1
机相洗涤，干燥，过滤，真空浓缩过硅胶柱得黄色油状化合物80‑2(12.54克，收率78％).H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.04(s，1H)，7.00(s，1H)，6.79(s，1H)，3.793(s，3H)，3.68(s，
2H).

[0573] 化合物80‑3的制备

[0574] 室温下，在压力釜中将化合物80‑2(1.2克，5.31毫摩尔)溶于甲醇(8毫升)，加入兰尼镍(1.0克)和浓氨水(8毫升)。反应混合物在氢气气氛(50psi)中搅拌反应过夜。泄压后，
反应液过滤，真空浓缩得黄色油状化合物80‑3(420毫克，粗收率34.4％)，直接用于下一步
+
反应。MS：230[M+H]。

[0575] 化合物80‑4的制备

[0576] 室温下，将化合物80‑3(420毫克，1.83毫摩尔)溶于甲酸(6毫升)，随后加入多聚甲醛(66毫克，0.733毫摩尔)。将反应混合物在50℃下搅拌反应16小时。真空浓缩溶剂，残留物倒入冰水混合物(20毫升)，调节PH到10～11。用二氯甲烷萃取，有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物过硅胶柱得红色油状化合物80‑4(177毫克，收率40.1％)。MS：256，258[M++ 1
H] 。H‑NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)6.95(s，1H)，6.61(s，1H)，3.75(s，3H)，3.48(s，2H)，
2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48(s，3H).

[0577] 化合物80‑5的制备

[0578] 将化合物80‑4(1.65克，6.82毫摩尔)溶于40％的氢溴酸水溶液(15毫升)。混合物于100℃搅拌过夜，随后补加40％的氢溴酸水溶液(10毫升)，将反应混合物继续反应24小
+
时。减压蒸除酸液，过滤得黄色固体化合物80‑5粗品(2.11克)。MS：228.3[MS+H]。

[0579] 化合物80‑6的制备

[0580] 室温下，将化合物80‑5(15.61克，50.51毫摩尔)溶于四氢呋喃和水的混合液中(150毫升/150毫升)；冷却到0℃，加入三乙胺(17.89克，24.85毫升，177毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(11.02克，50.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，有机
相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体化合物化合物80‑6(10.64克，收率64.2％)。

[0581] 化合物80‑7的制备

[0582] 室温下，将化合物80‑6(1.0克，3.05毫摩尔)、化合物70(1.19克，3.05毫摩尔)和碳酸铯(1.49克，4.57毫摩尔)溶于N，N’‑二甲基甲酰胺(10毫升)。混合物在微波反应器中100℃下反应1小时。随后用乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤，干燥，过滤后，真空浓缩。残留物过硅+胶柱得无色油状化合物80‑7(1.3克，收率66.8％)。MS：638.3[M+H]。

[0583] 化合物80‑8的制备

[0584] 将化合物80‑7(1.3克，2.03毫摩尔)和草酸(0.37克，4.07毫摩尔)溶于N，N’‑二甲基甲酰胺(10毫升)，随后加入醋酸钯(0.046克，0.204毫摩尔)、xantphos(0.12克，0.20毫摩尔)、醋酐(0.42克，4.07毫摩尔)和N，N‑二异丙基乙胺(0.26克，2.04毫摩尔)。随后反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。加入水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物过硅胶柱得无色油状化合物80‑8(77.6毫克，收率63.3％)。MS：602.2+
[M‑H]。

[0585] 中间体21的制备

[0586] 在0℃下，将化合物80‑8(1.2克，1.99毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，随后加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M，3.0毫升，3.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水淬
灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物过硅胶柱，得无色油+
状中间体21(1.0克，收率85％)。MS：590.4[M‑H]。

[0587] 制备例中间体22

[0588]

[0589] 化合物80‑9的制备

[0590] 室温下，将5‑溴‑2，3‑二氢苯并呋喃‑7‑羧酸(2.5克，10.29毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)，随后加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M，15.4毫升，15.4毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物过硅胶柱得无色油状物化合物80‑9(2.2克，收率93％)。

[0591] 中间体22的制备

[0592] 将化合物80‑9(2.2克，9.60毫摩尔)和烯丙基硼酸邻二叔醇酯(4.84克，28.8毫摩尔)溶于1，4‑二氧六环(15毫升)和水(3.00毫升)中，随后加入1，1‑双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(0.7克，0.96毫摩尔)、磷酸钾(6.12克，28.8毫摩尔)。反应混合物在80℃下搅拌2小
时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物过硅胶柱得无色油状物中间体22(1.5克，收率82％)。

[0593] 实施例1

[0594] 制备化合物I‑1和I‑2

[0595]

[0596]

[0597] 化合物80的制备

[0598] 在氮气保护下，将中间体1(450毫克，0.84毫摩尔)和中间体4(242毫克，0.84毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，在0℃搅拌下依次加入三苯基膦(329毫克，1.26毫摩尔)和
DIAD(254毫克，1.26毫摩尔)，将反应混合物升至室温并搅拌2小时。将反应混合液真空浓缩
+
并用硅胶柱纯化得黄色油状物化合物80(600毫克，收率89％)。MS：809.4[M+H]

[0599] 化合物81的制备

[0600] 在氮气保护下，将化合物80(520毫克，0.643毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)中，随后在室温搅拌下加入Grubbs二代催化剂(109毫克，0.13毫摩尔)，将反应混合液在室温下
搅拌过夜。随后真空浓缩并用硅胶柱纯化得黄色固体化合物81(401毫克，收率80％)。MS：
+
781.4[M+H]

[0601] 化合物82的制备

[0602] 将化合物81(220毫克，0.28毫摩尔)溶于醋酸(5毫升)中，随后加入锌粉(92毫克，1.41毫摩尔)，将反应混合物升至70℃并搅拌30分钟。随后冷却到室温，过滤，滤液在真空浓+
缩并用硅胶柱纯化得到白色油状化合物82(130毫克，收率65.5％)。MS：704.4[M+H]

[0603] 化合物83的制备

[0604] 将化合物82(130毫克，0.18毫摩尔)溶于四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中，随后加入氢氧化锂(37毫克，0.9毫摩尔)，将反应混合液在室温下搅拌1小时。随后加入2N盐酸将反
应液PH值调到5，将析出的固体抽滤，滤饼真空浓缩后得到白色固体化合物83(100毫克，收
+
率76.9％)。MS：677.3[M+H]

[0605] I‑1和I‑2的制备

[0606] 将化合物83(100毫克，0.15毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中，将反应混合液升至70℃并搅拌20分钟。随后真空浓缩所得经制备色谱得到化合物I‑1和I‑2。

[0607] I‑1(白色固体，20毫克，收率31％)。MS：436.9[M+H]+.1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)：δ12.89(s，1H)，9.88(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44(s，1H)，6.40(s，2H)，5.78‑5.68(m，1H)，5.62(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(br，2H)，4.50‑4.42(m，4H)，4.23(br，2H)，3.38(br，2H)，2.34(br，
2H).

[0608] I‑2(白色固体，20毫克，收率31％)。MS：436.9[M+H]+.1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)：δ12.89(s，1H)，9.88(s，1H)，8.35(s，1H)，7.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.75(dt，J＝14.8，
7.1Hz，1H)，5.51(dt，J＝15.3，7.4Hz，1H)，4.93(br，2H)，4.72(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(br，
2H)，4.25(br，2H)，3.24(d，J＝7.1Hz，2H)，2.44(br，2H).

[0609] 实施例2

[0610] 制备化合物I‑3

[0611]

[0612]

[0613] 化合物84的制备

[0614] 将化合物83(250毫克，0.36毫摩尔)溶于乙酸乙酯(5毫升)中，随后加入Pd/C(100毫克)，随后在氢气下将反应混合物在室温下并搅拌2小时。过滤，滤液在真空下浓缩后得到
+
白色固体化合物84(240毫克，收率96％)。MS：707.4[M+H]

[0615] 化合物85的制备

[0616] 将化合物84(120毫克，0.18毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)中，随后加入氢氧化锂(37毫克，0.9毫摩尔)，将反应混合液在室温下搅拌1小时。加入2N盐酸将反应液
PH值调到5，将析出的固体抽滤，滤饼真空浓缩后得到白色固体化合物84(70毫克，收率
+
60.8％)。MS：679.3[M+H]

[0617] 化合物I‑3的制备

[0618] 将化合物84(70毫克，0.1毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中，将反应混合物升至70℃并搅拌20分钟。随后在真空下浓缩后得到的剩余物用制备色谱得到化合物I‑3(白色固
+ 1
体，21毫克，收率46.7％)。MS：438.90[M+H] .H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.87(s，1H)，9.95(s，1H)，7.89(s，1H)，7.27(s，1H)，6.35(s，2H)，4.94(br，2H)，4.42(br，2H)，4.23(d，J＝
5.2Hz，4H)，2.71(d，J＝7.3Hz，2H)，1.74(br，2H)，1.35‑1.29(m，4H)

[0619] 实施例3

[0620] 制备化合物I‑4

[0621]

[0622] 以中间体1和中间体5为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0623] MS：393.0[M+H]+

[0624] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.40(s，1H)，6.42(s，2H)，5.79‑5.69(m，1H)，5.56‑5.45(m，1H)，4.91(s，2H)，4.72(s，2H)，4.34(s，2H)，3.22(d，J＝
7.1Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.44(s，2H).

[0625] 实施例4

[0626] 制备化合物I‑5

[0627]

[0628] 合成方法参考化合物I‑3。

[0629] MS：395.2[M+H]+

[0630] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.98(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，6.43(s，2H)，4.93(s，2H)，4.37(s，2H)，4.23(d，J＝7.1Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.70(br，2H)，1.75(br，2H)，
1.31(br，4H).

[0631] 实施例5

[0632] 制备化合物I‑6

[0633]

[0634] 以中间体1和中间体6为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0635] MS：475.9[M+H]+

[0636] 实施例6

[0637] 制备化合物I‑7

[0638]

[0639] 以中间体1和中间体6为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0640] MS：475.9[M+H]+

[0641] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.90(s，1H)，7.46(s，1H)，6.40(s，2H)，5.78(dd，J＝15.4，7.5Hz，1H)，5.56‑5.46(m，1H)，4.93(s，2H)，4.71(br，2H)，4.41(br，2H)，3.86(t，J＝
5.8Hz，2H)，3.56(br，2H)，3.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.24(d，J＝6.9Hz，2H)，3.05(br，2H)，
2.44(br，2H)，1.98(br，2H)，1.75‑1.85(m，2H).

[0642] 实施例7

[0643] 制备化合物I‑8

[0644]

[0645] 以中间体1和中间体7为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0646] MS：379.1[M+H]+

[0647] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.00(s，1H)，6.41(s，2H)，5.69(t，J＝8.6Hz，1H)，5.60(dt，J＝10.7，6.6Hz，1H)，4.79(br，2H)，4.41(t，J＝8.5Hz，
2H)，4.22(br，2H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，3.21(d，J＝7.6Hz，2H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H)，
2.26(d，J＝8.4Hz，2H).

[0648] 实施例8

[0649] 制备化合物I‑9

[0650]

[0651] 以中间体1和中间体7为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0652] MS：379.1[M+H]+

[0653] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.93(s，1H)，8.04(s，1H)，7.01(s，1H)，6.43(s，2H)，5.74(dt，J＝15.0，7.2Hz，1H)，5.43(dt，J＝15.2，7.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.71(d，J＝
6.0Hz，2H)，4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H)，3.09(d，J＝7.1Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43(d，J＝5.7Hz，2H).

[0654] 实施例9

[0655] 制备化合物I‑10

[0656]

[0657] 合成方法参考化合物I‑3。

[0658] MS：381.00[M+H]+

[0659] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.03(s，1H)，7.57(s，1H)，6.86(s，1H)，6.39(s，2H)，4.80(d，J＝5.5Hz，2H)，4.21(d，J＝10.9Hz，4H)，3.43(d，J＝3.6Hz，2H)，2.84(t，J＝6.5Hz，
2H)，2.63(br，2H)，1.68(br，2H)，1.46‑1.24(m，4H).

[0660] 实施例10

[0661] 制备化合物I‑11

[0662]

[0663] 以中间体1和中间体8为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0664] MS：379.10[M+H]+

[0665] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.01(s，1H)，6.42(s，2H)，5.73‑5.57(m，2H)，4.79(s，2H)，4.42(t，J＝7.2Hz，2H)，4.18(s，2H)，3.30‑3.27(m，2H)，
3.18‑3.17(m，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32‑2.24(m，2H).

[0666] 实施例11

[0667] 制备化合物I‑12

[0668]

[0669] 以中间体1和中间体8为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0670] MS：379.10[M+H]+

[0671] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.01(s，1H)，6.42(s，2H)，5.77‑5.69(m，1H)，5.47‑5.39(m，1H)，4.78(s，2H)，4.72(s，2H)，4.12(br，2H)，3.28(s，2H)，
3.05(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.46‑2.39(m，2H).

[0672] 实施例12

[0673] 制备化合物I‑13

[0674]

[0675] 合成方法参考化合物I‑3。

[0676] MS：381.00[M+H]+

[0677] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.05(s，1H)，7.55(s，1H)，6.88(s，1H)，6.46(s，2H)，4.81(s，2H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.28‑3.27(m，2H)，2.92(t，J＝5.6Hz，
2H)，2.59‑2.56(m，2H)，1.69‑1.67(m，2H)，1.41‑1.68(m，4H).

[0678] 实施例13

[0679] 制备化合物I‑14

[0680]

[0681] 以中间体1和中间体9为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0682] MS：423.70[M+H]+

[0683] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.84(s，1H)，7.89(s，1H)，6.80(s，1H)，6.42(s，2H)，5.64(s，1H)，5.35‑5.045(m，1H)，4.75‑4.43(m，5H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，2.70‑2.50(m，
2H)，2.39(s，2H)，2.05‑1.92(m，3H).

[0684] 实施例14

[0685] 制备化合物I‑15

[0686]

[0687] 合成方法参考化合物I‑3

[0688] MS：425.70[M+H]+

[0689] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.90(s，1H)，7.38(s，1H)，6.66(s，1H)，6.36(s，2H)，4.74(d，J＝16.2Hz，3H)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.67(d，J＝16.5Hz，1H)，2.58(br，2H)，
2.54(d，J＝7.7Hz，1H)，1.95‑2.05(m，2H)，1.73(br，1H)，1.62(br，1H)，1.30‑1.42(m，2H)，
1.28(br，2H).

[0690] 实施例15

[0691] 制备化合物I‑16

[0692]

[0693] 以中间体1和中间体10为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0694] MS：410.10[M+H]+

[0695] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ13.02(s，1H)，9.84(s，1H)，7.93(d，J＝10.7Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.37(s，2H)，5.60‑5.75(dm，J＝14.6，7.1Hz，1H)，5.40‑5.50(m，，1H)，5.17(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，4.72(br，3H)，4.69‑4.65(m，1H)，3.49‑3.44(m，2H)，3.20‑3.10(m，2H)，2.88‑2.57(m，1H)，2.35‑2.45(m，J＝5.9Hz，1H).

[0696] 实施例16

[0697] 制备化合物I‑17

[0698]

[0699] 合成方法参考化合物I‑3。

[0700] MS：412.10[M+H]+

[0701] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.90(s，1H)，7.39(s，1H)，6.81(s，1H)，6.34(s，2H)，5.14(dd，J＝10.6，6.2Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.15‑4.25(m，2H)，3.14(dd，J＝16.3，6.1Hz，
1H)，2.58(d，J＝5.8Hz，2H)，1.65‑1.75(m，2H)，1.41‑1.26(m，5H).

[0702] 实施例17

[0703] 制备化合物I‑18

[0704]

[0705] 以中间体1和中间体11为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0706] MS：424.30[M+H]+

[0707] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.85(s，1H)，7.91(s，1H)，6.88(s，1H)，6.37(s，1H)，5.68‑5.61(m，1H)，5.39(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.28(d，J＝10.7Hz，1H)，
4.10(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，3.49(d，J＝5.7Hz，2H)，3.28(br，2H)，3.01(d，J＝7.2Hz，
1H)，2.89(br，2H)，2.53(br，2H)，2.41(d，J＝7.6Hz，2H).

[0708] 实施例18

[0709] 制备化合物I‑19

[0710]

[0711] 合成方法参考实施例3，由化合物I‑19氢化还原得到。

[0712] MS：426.30[M+H]+

[0713] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.57(s，1H)，9.88(s，1H)，7.40(s，1H)，6.74(s，1H)，6.33(s，2H)，4.72(q，J＝14.2Hz，2H)，4.28(d，J＝10.3Hz，2H)，4.22(br，1H)，4.04(br，1H)，
2.86(br，3H)，2.54(d，J＝10.4Hz，2H)，1.73‑1.21(m，6H).

[0714] 实施例19

[0715] 制备化合物I‑20A和化合物I‑20B混合物

[0716]

[0717] 以中间体1和中间体18为起始原料，合成方法参考化合物I‑1和化合物I‑3。

[0718] MS：428.20[M+H]+

[0719] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.93(d，J＝5.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.49(s，1H)，6.39(s，2H)，4.97(d，J＝38.1Hz，1H)，4.82‑4.71(m，1H)，4.36(d，J＝11.8Hz，1H)，4.16(d，J＝15.0Hz，3H)，2.61(d，J＝18.6Hz，2H)，1.75‑1.62(m，3H)，1.34‑1.22(m，5H).

[0720] 实施例20

[0721] 制备化合物I‑21

[0722]

[0723] 以中间体1和中间体12为起始原料，合成方法参考实施例1。

[0724] MS：437.00[M+H]+

[0725] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.30(s，1H)，9.84(s，1H)，7.93(s，1H)，6.95(s，1H)，6.37(s，2H)，5.65‑5.75(m，，1H)，5.35‑5.48(m，1H)，4.75(s，2H)，4.70(s，2H)，3.19(d，J＝
16.2Hz，1H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(d，J＝16.4Hz，1H)，2.62(d，J＝16.3Hz，1H)，2.41(d，J＝6.1Hz，2H)，1.23(s，3H).

[0726] 实施例21

[0727] 制备化合物I‑22

[0728]

[0729] 化合物86的制备

[0730] 以中间体1和中间体7为起始物料，参考实施例1中的化合物81的合成方法。

[0731] 化合物87的制备

[0732] 化合物86(500毫克，629毫摩尔)溶于TFA(10毫升)中，室温搅拌反应2小时，真空浓缩干，固体残留物直接用于下一步反应。

[0733] 化合物88的制备

[0734] 将化合物87粗品(300毫克，0.44毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，随后加入溴乙酸叔丁酯(85毫克，0.44毫摩尔)和2，2，6，6‑四甲基哌啶(246毫克，1.74毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌反应过夜。随后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水和水洗涤，干燥，过滤，真空+
浓缩，过硅胶柱，得黄色固体化合物88(120毫克，40.0％)。MS：689.0[M+H]

[0735] 化合物89的制备

[0736] 将化合物88(110毫克，0.16毫摩尔)悬浮于7.5毫升乙酸中，加入锌粉(52.2毫克，0.80毫摩尔)，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。随后将反应混合物直接浓缩过硅胶柱得
+
无色油状化合物89(52毫克，收率53.1％)。MS：613.0[M+H]

[0737] 化合物I‑22的制备

[0738] 将化合物89(52毫克)溶于三氟乙酸(5毫升)中，在70℃下加热搅拌30分钟。真空浓+
缩，用制备液相色谱制备得化合物I‑22(白色固体，7.28毫克，收率19.5％)。MS：437.0[M+H][0739] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6))δ9.92(s，1H)，8.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.42(s，2H)，
5.70‑7.80(m，1H)，5.40‑4.50(m，1H)，4.80(nr，2H)，4.73(br，2H)，4.36(br，2H)，4.11(br，
2H)，3.47(br，2H)，3.10(d，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.3Hz，2H)，2.44(d，J＝6.0Hz，2H).[0740] 实施例22

[0741] 制备化合物I‑23

[0742]

[0743] 以化合物89为起始原料，合成方法参考化合物I‑3。

[0744] MS：439.0[M+H]+

[0745] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.95(s，1H)，7.58(s，1H)，6.83(s，1H)，6.36(s，2H)，4.81(s，2H)，4.32(s，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.50‑3.60(m，2H)，2.94(d，J＝6.5Hz，2H)，2.62(d，J＝6.1Hz，2H)，2.38‑2.50(m，1H)，1.69(br，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，
2H)，1.31(br，2H).

[0746] 实施例23

[0747] 制备化合物I‑24

[0748]

[0749] 以中间体1和中间体8为起始原料，合成方法参考化合物I‑1和化合物I‑22。

[0750] MS：437.2[M+H]+

[0751] 实施例24

[0752] 制备化合物I‑25

[0753]

[0754] 以中间体1和中间体8为起始原料，合成方法参考化合物I‑23。

[0755] MS：439.2[M+H]+

[0756] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.91(s，1H)，7.43(s，1H)，6.76(s，1H)，6.35(s，2H)，4.77(s，2H)，4.28‑4.20(m，2H)，3.65‑3.75(m，2H)，3.35‑3.30(m，2H)，2.83‑2.73(m，4H)，
2.56‑2.51(m，2H)，1.65(br，2H)，1.43‑1.25(m，4H).

[0757] 实施例25

[0758] 制备化合物I‑26

[0759]

[0760] 以化合物87和2‑溴‑2‑甲基丙酸乙酯为起始原料，合成方法参考化合物I‑22和化合物I‑3。

[0761] MS：467.5[M+H]+

[0762] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.96(s，1H)，7.57(s，1H)，6.91(s，1H)，6.37(s，2H)，4.82(，2H)，4.32(s，2H)，4.15‑4.25(m，2H)，3.30(m，2H)，2.95(m，2H)，2.66(m，2H)，1.69(br，2H)，1.51(s，6H)，1.35(m，4H).

[0763] 实施例26

[0764] 制备化合物I‑27

[0765]

[0766] 以化合物87和2，2’‑二甲基‑3‑溴丙酸乙酯为起始原料，合成方法参考化合物I‑22和化合物I‑3。

[0767] MS：481.20[M+H]+

[0768] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.96(s，1H)，7.67(s，1H)，6.87(s，1H)，6.38(s，2H)，4.82(m，2H)，4.26‑4.32(m，4H)，3.60(m，2H)，3.26(br，2H)，2.95(br，2H)，2.49‑2.62(m，
2H)，1.70(br，2H)，1.31‑1.42(m，4H)，1.21(s，6H).

[0769] 实施例27

[0770] 制备化合物I‑28

[0771]

[0772] 以中间体3和中间体7为起始原料，合成方法参考化合物I‑1和化合物I‑3。

[0773] MS：383.20[M+H]+

[0774] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.98(s，1H)，8.50(br，1H)，7.37(s，1H)，6.43(s，2H)，4.80(s，2H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.34(br，J＝6.1Hz，2H)，2.83(br，2H)，
2.61‑2.53(m，2H)，1.56‑1.48(m，4H)，1.31(s，4H).

[0775] 实施例28

[0776] 制备化合物I‑29

[0777]

[0778] 化合物90的制备

[0779] 将化合物6(0.5克，0.97毫摩尔)和中间体14(0.61克，0.97毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，在0℃下加入三苯基膦(0.38克，1.46毫摩尔)和DIAD(295毫克，1.46毫摩尔)。将反应混合物在室温下反应2小时。随后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水和
水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得化合物90黄色固体(0.85g，收率79％)。

[0780] 化合物91的制备

[0781] 将化合物90(0.85克，0.77毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，随后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.77毫摩尔，0.76毫升)。将反应混合物在室温下反应过夜。随后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相分别用饱和食盐水和水分别洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱+
得黄色固体化合物91(0.55克，收率82％)。MS：872.4[M+H]

[0782] 化合物92的制备

[0783] 将化合物91(0.55克，0.63毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中，在0℃下加入间氯过苯甲酸(0.13克，0.76毫摩尔)。5℃下反应1小时，加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。二
氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩得黄色固体化合物92粗
+
品(0.53克)，直接用于下一步反应。MS：888.4[M+H]

[0784] 化合物93的制备

[0785] 将化合物92粗品(550毫克，0.62毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，随后加入碳酸铯(606毫克，1.86毫摩尔)。将反应混合物在室温下反应2小时，直接过滤，浓缩有机相，浓缩残+
留物过硅胶柱，得黄色固体化合物93(0.16克，收率31.3％)。MS：825.4[M+H]

[0786] 化合物94的制备

[0787] 将化合物93(160毫克，0.19毫摩尔)溶于醋酸(5毫升)中，加入锌粉(63.4毫克，0.97毫摩尔)。将反应混合物在70℃下搅拌加热30分钟，过滤，真空浓缩，浓缩残留物过硅胶+
柱得白色固体化合物94(50毫克，收率34.4％)。MS：749.4[M+H]

[0788] 化合物I‑29的制备

[0789] 将化合物94(50毫克，0.067毫摩尔)溶于三氟醋酸(5毫升)中，在70℃搅拌加热20分钟。将反应混合物真空浓缩，用制备高效液相分离得化合物I‑29(白色固体，13.45毫克，+ 1
收率49.3％)。MS：507.2[M+H] .H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.02(s，1H)，7.50(s，1H)，6.68(s，1H)，6.43(s，2H)，4.94(d，J＝13.8Hz，1H)，4.77(br，1H)，4.58(dd，J＝21.7，13.5Hz，
2H)，4.19(br，1H)，4.19(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04(d，J＝13.6Hz，1H)，3.93(br，1H)，3.30‑
3.38(m，2H)，2.70‑2.85(m，2H)，2.30‑2.40(m，8.9Hz，2H)，1.89(q，J＝9.4，8.7Hz，1H)，
1.85‑1.73(m，1H)，1.66(d，J＝8.9Hz，2H).

[0790] 实施例29

[0791] 制备化合物I‑30

[0792]

[0793] 以化合物6和中间体15为起始原料，合成方法参考化合物I‑29。

[0794] MS：369.2[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.01(s，1H)，7.83(s，1H)，6.72(s，1H)，6.45(s，2H)，4.85(s，2H)，4.44(s，2H)，4.34(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18(s，1H)，4.18(d，J＝9.0Hz，1H)，3.31(s，2H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，1.86(s，2H).

[0795] 实施例30

[0796] 制备化合物I‑31

[0797]

[0798] 以化合物6和中间体16为起始原料，合成方法参考化合物I‑29。

[0799] MS：383.2[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.99(s，1H)，7.82(s，1H)，6.69(s，1H)，6.42(s，2H)，4.80(s，2H)，4.56(d，J＝6.8Hz，2H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，4.18(d，J＝
4.9Hz，2H)，3.31(d，J＝6.7Hz，2H)，2.72(t，J＝6.4Hz，2H)，1.63(d，J＝7.5Hz，2H)，1.53(d，J＝7.5Hz，2H).

[0800] 实施例31

[0801] 制备化合物I‑32(反式)

[0802]

[0803] 以化合物6和中间体17为起始原料，合成方法参考化合物I‑29。

[0804] MS：394.2[M+H]+.

[0805] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.98(s，1H)，7.52(s，1H)，6.73(s，1H)，6.42(s，2H)，4.97(d，J＝13.9Hz，1H)，4.88(d，J＝11.4Hz，1H)，4.55‑4.67(m，2H)，4.17(br，2H)，3.90‑
4.00(m，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.53‑3.45(m，1H)，3.32‑3.13(m，2H)，2.65‑2.75(m，2H)，1.17(br，1H)，0.94(br，1H)，0.58‑0.40(m，2H).

[0806] 实施例32

[0807] 制备化合物I‑33(反式)

[0808]

[0809] 以化合物6和中间体19为起始原料，合成方法参考化合物I‑29。

[0810] MS：422.5[M+H]+.

[0811] 1H‑NMR(400MHz，MeOH‑d4)δ7.76(s，1H)，6.80(s，1H)，4.94(s，2H)，4.82‑4.78(m，1H)，4.45‑4.38(m，1H)，4.26(br，3H)，3.50‑3.40(m，2H)，2.91(t，J＝6.5Hz，2H)，2.12(br，
1H)，1.93(br，1H)，1.80‑1.45(m，7H).

[0812] 实施例33

[0813] 制备化合物I‑34

[0814]

[0815] 化合物95的制备

[0816] 将中间体2(1.25克，4.45毫摩尔)、中间体7(0.9克，2.97毫摩尔)和三苯基膦(1.56克，5.93毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入DIAD(0.90克，4.45
毫摩尔)。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯
稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产+
物经硅胶柱层析纯化得到化合物95黄色油状物(1.3克，收率78％)。MS：509.1[M+H]

[0817] 化合物96的制备

[0818] 将化合物95(1.3克，2.3毫摩尔)、DMAP(12克，98.2毫摩尔)和TEA(0.465克，4.60毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加双(4‑甲氧基苄基)胺(0.65克，
2.53毫摩尔))。随后将反应混合物缓慢升至室温并搅拌7小时，然后加入冰水淬灭反应，乙
酸乙酯稀释萃取，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物+
经硅胶柱层析纯化得到化合物96(330毫克，收率18.3％)。MS：786.1[M+H]

[0819] 化合物97的制备

[0820] 将正丁‑3‑烯‑1‑醇(605毫克，8.39毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(3毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入氢化钠(50.4毫克，1.26毫摩尔)，将反应混合物在室温下继续搅拌35分钟，然后将化合物96(330毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液在0℃下滴加到上述反应
溶液中。随后将反应混合物在室温下继续搅拌2小时，然后加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃
取，饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析+
纯化得到黄色油状物化合物97(320毫克，收率93％)。MS：822.1[M+H]

[0821] 化合物98的制备

[0822] 将化合物97(320毫克，0.389毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入Grubbs II催化剂(66.1毫克，0.078毫摩尔)。随后将反应混合物在室温下搅拌3
小时，将反应混合液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物化合物98
+
(190毫克，收率61.5％)。MS：794.1[M+H]

[0823] 化合物99的制备

[0824] 将化合物98(190毫克，0.24毫摩尔)溶于乙酸(10毫升)和水(1毫升)中，在70℃下搅拌加入锌粉(78毫克，1.2毫摩尔)。随后将反应混合物在70℃继续搅拌3小时，反应液浓缩
得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物化合物99(50毫克，收率29.1％)。
+
MS：718.5[M+H]

[0825] 化合物I‑34的制备

[0826] 将化合物99(50毫克，0.07毫摩尔)溶于TFA(5毫升)中，反应混合物在80℃搅拌3小时，随后将反应液浓缩得到粗产物，粗产物经制备色谱纯化得到化合物I‑34白色粉末(19毫
克，收率71.9％)。

[0827] MS m/z＝378.1[M+H]+.

[0828] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.41(s，1H)，8.94(s，2H)，7.22(s，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.69(dd，J＝15.2，6.8Hz，1H)，4.95‑5010(m，1H)，4.92(d，J＝
5.3Hz，2H)，4.34(br，2H)，4.22(br，2H)，3.19(br，，4H)，2.83(d，J＝6.4Hz，2H)，2.37(br，
2H).

[0829] 实施例34

[0830] 制备化合物I‑35

[0831]

[0832] 化合物100的制备

[0833] 将化合物99(350毫克，0.51毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，随后加入丙酮(590毫克，10.16毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，加入NaCNBH3(63.9毫克，1.016毫摩尔)。将反应混合液在室温下搅拌过夜，加入水稀释，饱和食盐水和水洗涤，有机相干燥，过滤，真空浓缩，+
过硅胶柱得黄色油状化合物100(270毫克)。MS：617.0[M+H]

[0834] 化合物101的制备

[0835] 将化合物100(70毫克，0.44毫摩尔)和锌粉(143毫克，2.19毫摩尔)溶于醋酸(7.5毫升)中，在80℃下搅拌反应30分钟。冷却过滤后，有机相直接浓缩，残留物过硅胶柱得无色+
油状化合物101(90毫克，收率27％)。MS：541.0[M+H]

[0836] 化合物102的制备

[0837] 将化合物101(90毫克，0.12毫摩尔)和5％Pd/C(126毫克，0.12毫摩尔)混溶于甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)中，置换氢气后，在室温下搅拌过夜。随后过滤Pd/C，有机相直
+
接真空浓缩，过硅胶柱得无色油状化合物102(39毫克，收率60.8％)。MS：543.0[M+H]

[0838] 化合物I‑35的制备

[0839] 将化合物102(39毫克，0.072毫摩尔)溶于三氟醋酸(7.5毫升)，在80℃下加热搅拌1小时。真空浓缩干后经制备液相色谱分离得化合物I‑35(白色固体，12.49毫克，收率
+ 1
39.7％)。MS：423.0[M+H] .H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.04(s，1H)，7.59(s，1H)，6.89(s，
1H)，6.41(s，2H)，4.85(d，J＝14.3Hz，1H)，4.79(d，J＝14.4Hz，1H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，
4.27‑4.14(m，2H)，3.68‑3.50(m，3H)，3.35‑3.11(m，3H)，3.04‑2.85(m，2H)，2.64(br 2H)，
1.68(br，2H)，1.42‑1.20(m，7H).

[0840] 实施例35

[0841] 制备化合物I‑36

[0842]

[0843] 以化合物86和多聚甲醛为原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0844] MS：395.5[M+H]+

[0845] 实施例36

[0846] 制备化合物I‑37

[0847]

[0848] 以化合物86和环丁酮为原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0849] MS：435.2[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.82(s，1H)，7.59(s，1H)，6.89(s，1H)，6.40(s，2H)，4.87(d，J＝14.4Hz，1H)，4.75(d，J＝14.5Hz，1H)，4.40(d，J＝15.4Hz，
1H)，4.26(br，1H)，4.15(d，J＝9.5Hz，1H)，4.10‑4.02(m，1H)，3.74‑3.68(m，1H)，3.60‑3.50(m，1H)，3.08(d，J＝10.8Hz，1H)，2.98‑2.83(m，2H)，2.62(br，2H)，2.28‑2.13(m，4H)，1.69(d，J＝40.2Hz，4H)，1.42‑1.26(m，4H).

[0850] 实施例37

[0851] 制备化合物I‑38

[0852]

[0853] 以化合物86和2‑羟基乙醛为起始原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0854] MS：425.5[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.06(s，1H)，7.59(s，1H)，6.84(s，1H)，6.45(s，2H)，4.87(d，J＝14.4Hz，1H)，4.76(dd，J＝11.7，5.2Hz，3H)，4.40‑4.50(m，
1H)，4.29(d，J＝9.9Hz，2H)，4.17(d，J＝8.7Hz，1H)，3.70‑3.80(m，2H)，3.32‑3.15(m，3H)，
2.94(br，2H)，2.68‑2.57(m，2H)，1.68(d，J＝33.6Hz，2H)，1.40‑1.29(m，4H).

[0855] 实施例38

[0856] 制备化合物I‑39

[0857]

[0858] 以化合物86和三氟乙醛为起始原料合成方法参考化合物I‑35。

[0859] MS：463.3[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.94(s，1H)，7.47(s，1H)，6.69(s，1H)，6.43(s，2H)，4.77(s，2H)，4.20‑4.30(m，2H)，3.74(br，2H)，3.28(d，J＝10.1Hz，2H)，
2.89(d，J＝6.0Hz，2H)，2.67(d，J＝6.3Hz，2H)，2.60‑2.54(m，2H)，1.67(br，2H)，1.44‑1.37(m，2H)，1.29(d，J＝7.9Hz，2H).

[0860] 实施例39

[0861] 制备化合物I‑40

[0862]

[0863] 以化合物86和4‑哌啶酮为起始原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0864] MS：464.4[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.04(s，1H)，7.61(s，1H)，6.91(s，1H)，6.42(s，2H)，4.87(d，J＝14.2Hz，1H)，4.78(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38(br，1H)，4.25(br，
1H)，4.19(br 1H)，3.52‑3.40(m，3H)，3.30(br，1H)，2.85‑2.96(m，4H)，2.65(br，2H)，2.26(br，2H)，1.81(d，J＝12.1Hz，2H)，1.73(br，2H)，1.66(br，1H)，1.30‑1.38(m，5H).

[0865] 实施例40

[0866] 制备化合物I‑41

[0867]

[0868] 以化合物86和4‑四氢吡喃酮为起始原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0869] MS：465.4[M+H]+

[0870] 1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.00(s，1H)，7.60(s，1H)，6.91(s，1H)，6.41(s，2H)，4.87(d，J＝14.4Hz，1H)，4.78(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝15.1Hz，1H)，4.25(br，1H)，
4.19(br，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz，2H)，3.75(br，1H)，3.25‑3.35(m，J＝18.0，11.7Hz，4H)，
3.02(d，J＝17.8Hz，1H)，2.96‑2.84(m，1H)，2.66(br，2H)，2.08‑1.94(m，2H)，1.77‑1.60(m，
4H)，1.25‑1.35(m，5H).

[0871] 实施例41

[0872] 制备化合物I‑42

[0873]

[0874] 化合物103的制备

[0875] 将化合物86(300毫克，0.44毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，随后滴加入乙酰氯(35.0毫克，0.45毫摩尔)和DIEA(225毫克，1.743毫摩尔)，室温搅拌过夜。随后将反应混合
物过滤，有机相直接浓缩干，过硅胶柱得黄色固体化合物103(110毫克，收率36.4％)。MS：
+
617.0[M+H]

[0876] 化合物104的制备

[0877] 将化合物103(100毫克，0.16毫摩尔)和锌粉(53.0毫克，0.81毫摩尔)混溶于醋酸(7.5毫升)中，随后在80℃搅拌反应30分钟。冷却过滤后，有机相直接浓缩，残留物过硅胶
+
柱，得黑色油状物化合物104(110毫克)。MS：541.0[M+H]

[0878] 化合物105的制备

[0879] 在氢气气氛中，将化合物105(110毫克)和5％Pd/C(20毫克)溶于乙酸乙酯，室温搅拌过夜，过滤后，有机相真空浓缩，残留物直接用于下一步反应。

[0880] 化合物I‑42的制备

[0881] 将化合物105(110毫克，0.2毫摩尔)溶于三氟醋酸(7.5毫升)中，在70℃下搅拌反应20分钟。有机相真空浓缩，残留物用液相色谱制备得化合物I‑42(黄色固体，7.75毫克)

[0882] MS：421.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.88，(s，1H)，7.96(s，1H)，6.97(s，1H)，6.44(s，2H)，5.81‑5.32(m，2H)，4.85‑4.68(m，4H)，4.58，(br，2H)，3.67‑3.54(m，2H)，
3.21(d，J＝7.7Hz，2H)，3.09(d，J＝7.2Hz，2H)，2.71‑2.54(m，2H)，2.45‑2.35(m，2H)，2.04(s，3H).

[0883] 实施例42

[0884] 制备化合物I‑43

[0885]

[0886] 以化合物86和甲磺酰氯为原料，合成方法参考化合物I‑42。

[0887] MS：457.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.86(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(s，1H)，6.39(s，2H)，5.75‑5.85(m，1H)，5.305.40(m，1H)，4.77(s，2H)，4.72(br，2H)，4.29(br，
2H)，3.21(d，J＝7.7Hz，2H)，3.08(d，J＝J＝7.2Hz，2H)，2.85‑2.95(m，3H)，2.75‑2.67(m，
2H)，2.45‑2.36(m，2H).

[0888] 实施例43

[0889] 制备化合物I‑44

[0890]

[0891] 以化合物86和苯甲酰氯为原料，合成方法参考化合物I‑42。

[0892] MS：483.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.83(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55‑7.22(m，5H)，7.67‑6.68(m，1H)，6.37(s，2H)，5.56(m，2H)，4.99‑4.32(m，6H)，3.84‑3.48(m，2H)，3.07(d，J＝6.9Hz，2H)，2.65(br，2H)，2.42(d，J＝6.8Hz，2H).

[0893] 实施例44

[0894] 制备化合物I‑45

[0895]

[0896] 以化合物86和苯磺酰氯为原料，合成方法参考化合物I‑42。

[0897] MS：519.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.82(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70‑7.47(m，3H)，6.93(s，1H)，6.36(s，2H)，5.80‑5.27(m，2H)，4.86‑4.51(m，
4H)，4.11(br，2H)，3.24(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14‑2.93(m，2H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.45‑
2.35(m，2H).

[0898] 实施例45

[0899] 制备化合物I‑46

[0900]

[0901] 将化合物I‑10(40毫克，0.081毫摩尔)溶于DMSO(1毫升)中，加入2‑氯‑5‑甲基嘧啶(20.80毫克，0.16毫摩尔)，在120℃搅拌加热1小时。有机相真空浓缩，残留物经液相色谱制+备得化合物I‑46(黄色固体，3.34毫克，收率7.8％)。MS：473.0[M+H] .1H NMR(400MHz，
DMSO‑d6)δ9.95(s，1H)，7.48(s，1H)，6.86(s，1H)，6.45(s，2H)，4.80(br，2H)，4.73(br，2H)，
4.20‑4.30(m，，2H)，3.85‑3.95(m，2H)，2.65‑2.75(m，2H)，2.64‑2.58(m，2H)，2.06(br，3H)，
1.67(br，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.28(d，J＝8.0Hz，2H).

[0902] 实施例46

[0903] 制备化合物I‑47

[0904]

[0905] 将化合物I‑10(40毫克，0.081毫摩尔)溶于DMF(1毫升)中，随后加入4‑溴甲基吡啶氢溴酸盐(20.46毫克，0.081毫摩尔)和DIEA(20.91毫克，0.162毫摩尔)，在室温下搅拌1小
时。有机相真空浓缩，残留物经液相色谱制备得化合物I‑47(白色固体，10.23毫克，收率
+ 1
26.5％)。MS：472.0[M+H] .H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.00(s，1H)，8.71(d，J＝5.2Hz，2H)，
7.65‑7.48(m，3H)，6.84(s，1H)，6.43(s，2H)，4.80(br，2H)，4.42(br，2H)，4.33‑4.12(m，
4H)，3.33(br，2H)，2.94(br，2H)，2.63(br，2H)，1.68(br，2H)，1.42‑1.18(m，4H).

[0906] 实施例47

[0907] 制备化合物I‑48

[0908]

[0909] 以化合物86和2‑甲氧基乙醛为原料，合成方法参考化合物I‑35。

[0910] MS：439.3[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.04(s，1H)，7.59(s，1H)，6.85(s，1H)，6.42(s，2H)，4.89‑4.74(m，2H)，4.46(d，J＝15.5Hz，1H)，4.31‑4.15(m，3H)，3.60‑3.70(m，，2H)，3.37(br，2H)，3.30(br，5H)，2.94(d，J＝5.8Hz，2H)，2.63(br，2H)，1.68(m，2H)，
1.35(m，4H).

[0911] 实施例48

[0912] 制备化合物I‑49

[0913]

[0914] 合成方法参考化合物I‑25。

[0915] MS：453.3[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.99(s，1H)，7.60(s，1H)，6.83(s，1H)，6.41(s，2H)，4.82(br，2H)，4.36(br，2H)，4.15‑4.27(m，4H)，3.76(br，3H)，2.95(br 
2H)，2.63(s，3H)，1.69(br，2H)，1.38(br，2H)，1.35‑1.28(m，3H).

[0916] 实施例49

[0917] 制备化合物I‑50

[0918]

[0919] 以化合物I‑13和丙酮为原料，经还原胺化，合成方法参考化合物I‑35。

[0920] MS：422.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.14(s，1H)，7.52(s，1H)，6.85(s，1H)，6.47(s，2H)，4.79(br，2H)，4.25(br，3H)，3.72‑3.48(m，1H)，2.94(br，3H)，2.60(br，
2H)，2.47‑2.42(m，1H)，1.69(br，2H)，1.45‑1.19(m，10H).

[0921] 实施例50

[0922] 制备化合物I‑51

[0923]

[0924] 以化合物I‑13和环丁酮为原料，经还原胺化合成方法参考化合物I‑35。

[0925] MS：434.5[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.90(s，1H)，7.54(s，1H)，6.88(s，1H)，6.36(s，2H)，4.80(br 2H)，4.25(m，3H)，3.80‑3.90(m，1H)，2.90‑3.00(m，3H)，2.40‑
2.50(m，1H)，2.22(br，4H)，1.70(br，4H)，1.34(d，J＝35.6Hz，4H).

[0926] 实施例51

[0927] 化合物I‑52和化合物I‑53

[0928]

[0929]

[0930] 化合物106的制备

[0931] 将化合物12(3.6克，11.04毫摩尔)溶于THF(30毫升)中，在0℃下缓慢滴加入LiAlH4四氢呋喃溶液(837.7毫克，22.1毫摩尔于30毫升THF)，将反应混合物在0℃搅拌反应
30分钟。在0℃下滴加入6毫升水淬灭反应，加入硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取，有机相用水
洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。浓缩残留物，得白色固体化合物106(2.6克，收率79％)。MS：
+
300.0[M+3H]

[0932] 化合物107的制备

[0933] 将化合物106(2.1克，7.04毫摩尔)、烯丙基硼酸频哪醇酯(1.78克，10.56毫摩尔)、[1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(514.83毫克，704.28毫摩尔)和磷酸钾(2.99克，
14.09毫摩尔)混溶于二氧六环(20毫升)和水(5毫升)中，将反应混合物在80℃加热搅拌1小
时。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得化合物+ 1
107的白色固体(1.47克，收率80％)。MS：300.0[M+3H] .H‑NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，
1H)，7.42(s，1H)，6.00‑5.87(m，1H)，5.15‑5.05(m，2H)，4.75(d，J＝5.2Hz，2H)，4.36(s，
2H)，3.42(d，J＝6.5Hz，2H)，1.96(t，J＝5.8Hz，1H)，1.56(s，9H).

[0934] 化合物109的制备

[0935] 将化合物108(499.49毫克，5.67毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，随后加入碳酸钾(1.57克，11.33毫摩尔)和化合物6(2克，3.78毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，
过滤，有机相真空浓缩，残留物过硅胶柱得化合物109黄色油状物(1.73克，收率83％)。MS：
+
554.0[M+H]

[0936] 化合物110的制备

[0937] 在氮气下，将化合物109(0.2克，0.36毫摩尔)和化合物107(93.69毫克，0.36毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，在0℃下加入DIAD(109.57毫克，0.54毫摩尔，106.38微升)和三苯基
膦(142.13毫克，0.54毫摩尔)，随后将反应混合液在65℃加热搅拌16小时。将反应混合液过
滤，有机相真空浓缩，残留物过硅胶柱，得黄色固体化合物110(0.28克，收率97.5％)。MS：
+
795.1[M+H]

[0938] 化合物111的制备

[0939] 将化合物110(0.3克，0.38毫摩尔)和Grubbs II催化剂(0.38毫摩尔)溶于DCM(400毫升)中，在室温下搅拌24小时。真空浓缩有机相，残留物过硅胶柱得黄色固体化合物111
+
(0.13克，收率17.3％)。MS：767.4[M+H]

[0940] 化合物112的制备

[0941] 将化合物111(68毫克，0.09毫摩尔)和锌粉(38.1毫克)混溶于醋酸(2毫升)中，在+
70℃搅拌反应1小时。过滤，有机相真空浓缩，残留物直接用于下一步反应。MS：691.0[M+H][0942] 化合物I‑52和化合物I‑53的制备

[0943] 将化合物112的粗品(56毫克)溶于三氟醋酸(2毫升)中，70°搅拌反应1小时。有机相真空浓缩，残留物经液相色谱制备得化合物I‑52和化合物I‑53。

[0944] 化合物I‑52(白色固体，2.8毫克)。MS：451.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.12(s，1H)，7.86(s，1H)，7.40(s，1H)，6.53(s，2H)，5.81‑5.60(m，2H)，4.93(s，2H)，4.52(s，2H)，2.39(s，2H)，2.05‑1.90(m，2H)，1.47(s，9H).

[0945] 化合物I‑53(白色固体，3.0毫克)。MS：451.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.05(s，1H)，8.18(s，1H)，7.40(s，1H)，6.51(s，2H)，5.80‑5.70(m，2H)，4.93(s，2H)，4.47(s，2H)，3.51(s，2H)，3.24(d，J＝5.1Hz，2H)，2.49‑2.44(m，2H)，1.47(s，9H).

[0946] 实施例52

[0947] 化合物I‑54和化合物I‑55

[0948]

[0949] 化合物113的制备

[0950] 将化合物112(0.035克，0.05毫摩尔)溶于DCM(4毫升)中，在0℃下加入间氯过苯甲酸(17.49毫克，0.10毫摩尔)，将反应混合物在室温搅拌反应4小时。用二氯甲烷萃取，有机
相分别用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、食盐水和水洗涤，干燥，过滤，真空浓+
缩直接用于下一步反应。MS：723.0[M+H]

[0951] 化合物I‑54和化合物I‑55的制备

[0952] 将化合物113的粗品(0.036克，0.05毫摩尔)溶于三氟醋酸(2毫升)中，在70℃下加热搅拌1小时。有机相真空浓缩，残留物经高效液相色谱制备得化合物I‑54和化合物I‑55。

[0953] 化合物I‑54(白色固体，14.8毫克)。MS：483.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.65(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，2H)，5.82‑5.69(m，1H)，5.69‑5.56(m，1H)，5.04(s，2H)，4.51(s，2H)，3.83‑3.71(m，2H)，3.29(s，2H)，2.46(s，2H)，2.04‑1.93(m，1H)，1.47(s，9H).[0954] 化合物I‑55(白色固体，14.8毫克)。MS：483.0[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.71(s，1H)，7.46(s，1H)，7.19(s，2H)，5.57‑5.46(m，1H)，5.46‑5.37(m，1H)，5.02(s，2H)，
4.47(s，2H)，3.86‑3.75(m，2H)，3.20(d，J＝6.6Hz，2H)，2.51(s，2H)，2.04‑1.93(m，1H)，
1.47(s，9H).

[0955] 实施例53

[0956] 制备化合物I‑56和化合物I‑57

[0957]

[0958] 化合物114的制备

[0959] 将化合物110(440毫克，0.55毫摩尔)溶于DCM(3毫升)中，在0℃下加入间氯过苯甲酸(63.68毫克，0.37毫摩尔)二氯甲烷(3毫升)溶液，在0℃下搅拌反应2小时。用二氯甲烷萃
取，有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、食盐水和水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩得粗品化合物114(450毫克，0.55微摩尔)直接用于下一步反应。MS：811.2[M+H]+

[0960] 化合物115的制备

[0961] 将化合物114(200毫克，0.25毫摩尔)、3‑丁烯‑1‑胺(35.08毫克，493.25微摩尔)和DIEA(159.37毫克，1.23毫摩尔，)溶于二氯甲烷(2毫升)和THF(4毫升)中，室温搅拌反应4小时。随后用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱得白色固体化合物115(110毫克，收率57％)。MS：778.4[M+H]+

[0962] 化合物116的制备

[0963] 将化合物115(110毫克，0.14毫摩尔)和Grubbs’II催化剂(30.01毫克，35.35微摩尔)溶于DCM(200毫升)中，室温搅拌反应24小时。真空浓缩有机相，残留物过硅胶柱，得黄色+
固体化合物116(105毫克)。MS：750.4[M+H]

[0964] 化合物117的制备

[0965] 将化合物116(60毫克，0.080微摩尔)、锌粉(26.16毫克，0.4毫摩尔)溶于醋酸(2毫升)中，在70℃下搅拌反应4小时。真空浓缩有机相，残留物直接用于下一步反应。MS：674.2+
[M+H]

[0966] 化合物I‑56和化合物I‑57的制备

[0967] 将化合物117(30毫克，44.52微摩尔)溶于三氟醋酸(2毫升)中，在70℃下加热搅拌1小时，真空浓缩有机相，残留物经过高效液相色谱制备得化合物I‑56和化合物I‑57。

[0968] 化合物I‑56(黄色固体，10.22毫克)。MS：434.3[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.91(s，1H)，8.27(s，1H)，7.36(s，1H)，6.99(s，2H)，5.75(dt，J＝14.5，7.1Hz，1H)，5.66‑
5.54(m，1H)，4.87(s，2H)，4.47(s，2H)，3.37‑3.37(m，1H)，3.34‑3.31(m，2H)，3.26(d，J＝
6.4Hz，2H)，2.28(s，2H)，1.47(s，9H).

[0969] 化合物I‑57(黄色固体，9.64毫克)。MS：434.3[M+H]+.1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37(s，1H)，6.66(s，2H)，5.68(s，1H)，5.33(d，J＝4.7Hz，1H)，
4.85(s，2H)，4.50(s，2H)，3.34‑3.34(m，1H)，3.33‑3.33(m，2H)，3.31‑3.31(m，2H)，2.02‑
1.96(m，2H)，1.47(s，9H).

[0970] 实施例54

[0971] 制备化合物I‑58

[0972]

[0973]

[0974] 化合物118的制备

[0975] 将化合物115(190毫克，0.24毫摩尔)、碘甲烷(62.3毫克，0.44毫摩尔)和碳酸钾(100毫克，0.73毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，在100℃下搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯萃
取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，过硅胶柱得黄色固体化合物118+
(80毫克，收率41％)。MS：792.3[M+H]

[0976] 化合物119的制备

[0977] 将化合物118(80毫克，0.1毫摩尔)、Grubb′s II催化剂(21.44毫克，0.025毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)中，在室温下搅拌反应24小时。有机相真空浓缩，浓缩残留物过硅
+
胶柱，得黄色固体化合物119(30毫克，收率38％)。MS：764.4[M+H]

[0978] 化合物120的制备

[0979] 将化合物119(30毫克，0.03毫摩尔)、锌粉(12.84毫克，0.2毫摩尔)溶于醋酸(2毫升)中，在70℃加热搅拌4小时。随用用乙酸乙酯萃取，有机相水和饱和食盐水洗涤，干燥，过+
滤，真空浓缩，残留物粗品化合物120(10毫克)直接用于下一步反应。MS：688.1[M+H]

[0980] 化合物I‑58的制备

[0981] 将化合物120粗品(10毫克)溶于三氟醋酸(2毫升)中，在70℃加热搅拌1小时。随后将有机相真空浓缩，残留物经高效液相色谱制备得化合物I‑58(白色固体，2.47毫克)(呈两
+ 1
种异构体E和Z的混合物形式)。MS：448.1[M+H] .H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.75(s，1H)，
8.38(s，1H)，7.37(s，1H)，6.08(s，2H)，5.79‑5.70(m，1H)，5.52‑5.42(m，1H)，4.85(s，2H)，
4.49(d，J＝17.4Hz，2H)，3.32‑3.28(m，2H)，3.24(s，2H)，3.05(s，3H)，2.35(s，1H)，2.02(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)，1.48(s，9H).

[0982] 实施例55

[0983] 制备化合物I‑59

[0984]

[0985] 以化合物86和2‑甲砜基乙醛为起始原料，合成方法参考化合物I‑35

[0986] MS：487.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.02(s，1H)，7.61(s，1H)，6.82(s，1H)，6.41(s，2H)，4.81(br，2H)，4.64‑3.91(m，4H)，3.76‑3.67(m，2H)，3.47‑3.25(m，4H)，
3.11(s，3H)，2.97(br，2H)，2.66(br，2H)，1.69(br，2H)，1.34(br，4H).

[0987] 实施例56

[0988] 制备化合物I‑60

[0989]

[0990] 以化合物I‑31和环丁酮为原料，经还原胺化，合成方法参考化合物I‑35。

[0991] MS：437.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.99(s，1H)，7.84(s，1H)，6.73(s，1H)，6.42(s，2H)，4.87‑4.74(m，2H)，4.57(br，2H)，4.36(br，2H)，4.10‑4.00(m，2H)，3.65‑
3.75(m，1H)，3.45‑3.55(m，1H)，3.95‑3.15(m，1H)，2.87(d，J＝17.3Hz，1H)，2.75(dd，J＝
18.0，8.4Hz，1H)，2.26‑2.11(m，4H)，1.73(d，J＝9.3Hz，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，2H)，1.53(br，2H).

[0992] 实施例57

[0993] 制备化合物I‑61

[0994]

[0995] 以化合物109和中间体7为原料，合成方法参考实施例53。

[0996] MS：429.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.76(s，1H)，7.16(s，2H)，7.07(s，1H)，6.99(s，1H)，4.94(brs，2H)，4.23(brs，2H)，3.41‑3.33(m，4H)，2.85(s，2H)，2.59‑2.54(m，2H)，1.52(m，4H)，1.20(m，2H).

[0997] 实施例58

[0998] 制备化合物I‑62

[0999]

[1000] 以化合物I‑61和环丁酮为原料，经还原胺化，合成方法参考化合物I‑35。

[1001] MS：483.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.79(s，1H)，7.17(s，2H)，7.13(s，1H)，7.00(s，1H)，4.95(d，J＝4.8Hz，2H)，4.41(d，J＝15.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝15.5，
8.0Hz，1H)，3.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.56‑3.52(m，1H)，3.44‑3.38(m，2H)，3.13‑3.10(m，
1H)，3.03‑2.88(m，2H)，2.66‑2.63(m，1H)，2.30‑2.15(m，4H)，1.79‑1.72(m，2H)，1.60‑1.43(m，4H)，1.27‑1.18(m，2H).

[1002] 实施例59

[1003] 制备化合物I‑63

[1004]

[1005] 以化合物I‑61和丙酮为原料，经还原胺化，合成方法参考化合物I‑35。

[1006] MS：471.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.79(s，1H)，7.17(s，2H)，7.13(s，1H)，7.00(s，1H)，4.96(s，2H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，3.63‑3.52(m，3H)，3.30‑3.15(m，
2H)，2.98‑2.90(m，2H)，2.59‑2.50(m，2H)，1.61‑1.44(m，4H)，1.40(s，1H)，1.29(t，7H).[1007] 实施例60

[1008] 制备化合物I‑64

[1009]

[1010] 以化合物6和中间体20为起始物料，最后和丙酮经还原胺化制备，合成方法参考化合物化合物I‑29。

[1011] MS：425.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.00(s，1H)，7.84(s，1H)，6.74(s，1H)，6.43(s，2H)，4.81(br，2H)，4.57(br，2H)，4.36(d，J＝7.0Hz，2H)，4.19(d，J＝15.6Hz，
1H)，4.11‑4.04(m，1H)，3.58(d，J＝11.1Hz，2H)，3.19‑3.10(m，1H)，3.03(d，J＝21.4Hz，
2H)，1.66(d，J＝7.6Hz，2H)，1.54(d，J＝7.3Hz，2H)，1.29(dd，J＝6.7，3.7Hz，6H).

[1012] 实施例61

[1013] 制备化合物I‑65

[1014]

[1015] 室温下，将化合物I‑37(20毫克，0.046毫摩尔)溶于DMF(1毫升)，随后加入N‑甲基‑N‑丙基氨基甲酰氯(12.4毫克，0.092毫摩尔)、三乙基胺(23.2毫克，0.23毫摩尔)和DMAP(5.6毫克，0.046毫摩尔)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃
取，有机相洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，经制备色谱纯化得白色固体化合物I‑65(10.0毫克，收率40.8％)。

[1016] MS：543.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.46(s，1H)，6.74(s，1H)，6.24(s，2H)，4.82(br，2H)，4.25(br，2H)，3.46‑3.38(m，2H)，3.26(s，3H)，3.25‑3.20(m，2H)，3.08‑
3.05(m，2H)，3.03‑3.00(m，1H)，2.70‑2.65(m，2H)，2.63‑2.58(m，2H)，2.06‑2.02(m，2H)，
1.88‑1.80(m，2H)，1.67‑1.60(m，6H)，1.37‑1.30(m，4H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).

[1017] 实施例62

[1018] 制备化合物I‑66

[1019]

[1020] 以化合物6和中间体21为起始物料，合成方法参考化合物I‑29。

[1021] MS：383.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ10.10(s，1H)，7.87(s，1H)，6.66(s，1H)，6.47(br，2H)，4.85(s，2H)，4.54‑4.48(m，2H)，4.39‑4.35(m，2H)，4.32‑4.28(m，2H)，
3.33‑3.28(m，2H)，2.92‑2.86(m，2H)，1.69‑1.62(m，2H)，1.56‑1.50(m，2H)。

[1022] 实施例63

[1023] 制备化合物I‑67

[1024]

[1025] 以中间体1和中间体22为起始物料，合成方法参考实施例1和实施例2。

[1026] MS：368.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.83(s，1H)，7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，6.37(s，2H)，4.77(s，2H)，4.39(t，J＝8.6Hz，2H)，4.05(d，J＝7.2Hz，2H)，3.05(t，J＝
8.7Hz，2H)，2.55(t，J＝5.5Hz，2H)，1.61(brs，2H)，1.27(br，4H).

[1027] 实施例64

[1028] 制备化合物I‑68

[1029]

[1030] 以化合物I‑66和环丁酮为起始物料，经还原胺化，合成方法参考化合物I‑35。

[1031] MS：437.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.93(s，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.36(br，2H)，4.78(s，2H)，4.50‑4.43(m，2H)，4.28‑4.22(m，2H)，
3.61‑3.58(m，2H)，2.97‑2.89(m，1H)，2.73‑2.67(m，2H)，2.11‑2.03(m，2H)，1.90‑1.81(m，
2H)，1.68‑1.63(m，4H)，1.56‑1.50(m，2H).

[1032] 实施例65

[1033] 制备化合物I‑69

[1034]

[1035] 以化合物I‑37和正丁酰氯为起始物料，经缩合反应，合成方法参考化合物I‑65。

[1036] MS：505.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，6.84(s，1H)，4.91(s，2H)，4.47‑4.43(m，2H)，3.46(s，2H)，3.19‑3.15(m，2H)，2.89‑2.84(m，1H)，2.76‑2.73(m，2H)，
2.64‑2.58(m，4H)，2.15‑2.09(m，2H)，2.05‑1.95(m，2H)，1.80‑1.75(m，5H)，1.58‑1.53(m，
3H)，1.40‑1.35(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H).

[1037] 实施例66

[1038] 制备化合物I‑70

[1039]

[1040] 室温下，将化合物I‑65(30毫克，0.056毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)，随后加入钠氢(11.2毫克，0.28毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后加入氯甲酸正丁酯
(15.0毫克，0.11毫摩尔)，反应混合物在室温下继续反应过夜。加入水淬灭反应。用乙酸乙
酯萃取，有机相经洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残留物经制备高效液相制备得白色固体化合物I‑70(5.0毫克，收率14.3％)。

[1041] MS：634.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.43(s，1H)，6.94(s，1H)，5.10‑4.85(m，2H)，4.10(s，2H)，3.80‑3.65(m，3H)，3.54‑3.31(m，4H)，3.21(s，3H)，3.10‑
3.02(m，2H)，2.83‑2.80(m，1H)，2.65‑2.61(m，4H)，2.25‑2.22(m，2H)，1.95‑1.92(m，2H)，
1.75‑1.70(m，6H)，1.41‑1.37(m，5H)，1.02‑0.90(m，8H).

[1042] 测试例1：细胞水平药效评价

[1043] 测试例1.本发明化合物对人源TLR7激动活性的测定

[1044] 本发明化合物对HEK‑BlueTM hTLR7稳定表达人源TLR7细胞株中TLR7的激动活性采用如下方法测试：

[1045] 1.称取待测试化合物，用DMSO(Sigma)配制为10mM浓度。利用DMSO对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，共10个浓度梯度，最高浓度为1mM。

[1046] 2.利用DPBS缓冲液(Gibco)将待测化合物，DMSO对照进行10倍稀释后，加入20μL体积至96孔细胞培养板(Corning)。

[1047] 3.利用细胞分离液(Gibco)消化HEK‑BlueTMhTLR7细胞(Invivogen)，并进行细胞计数(TC‑20细胞计数仪，Bio‑rad)。利用DMEM细胞培养基(Gibco)将细胞稀释至4.4E5/毫升。
加入180μL至96孔细胞培养板。在37℃，5％CO2培养箱中孵育16‑22小时。

[1048] 4.配制QUANTI‑Blue检测试剂(Invivogen)，取180μL加入新的96孔板中。从细胞培养板取出20μL细胞培养上清加入96孔板，37℃孵育1‑3小时。

[1049] 5.Neo2多功能酶标仪(Bio‑tek)测定在630nm的光吸收，利用GraphPad Prism计算药物半数有效浓度EC50。

[1050] 本发明化合物对人源TLR7激动作用可通过以上的实验测定，测得的EC50值见表1。

[1051] 表1.本发明化合物对人源TLR7激动作用的EC50值

[1052]

[1053]

[1054] 表1中，对比化合物1～3参考专利WO2019209811A1制备。由表1可以看出：本发明化合物具有良好的TLR7激动活性。

[1055]

[1056] 测试例2：本发明化合物对人外周血单核细胞的激动活性测定

[1057] 1. 37℃水浴溶解冻存的人外周血单核细胞(妙通生物科技有限公司，PB010C)，计数后将细胞稀释至0.2M/mL，加入150uL体积至96孔细胞培养板，孵育40小时。

[1058] 2.称取待测试化合物，用DMSO配制为10mM浓度。利用DMSO对待测定化合物按10倍进行梯度稀释，共4个浓度梯度，最高浓度为400μM。

[1059] 3.利用细胞培养液(RPMI 1640细胞培养基，Gibco)将待测化合物，DMSO对照和阳性对照进行100倍稀释后，加入50μL体积至96孔细胞培养板。

[1060] 4. 37℃孵育8小时左右，离心收集细胞培养上清。利用ELISA测定上清中IFN‑a的水平(IFN‑αELISA试剂盒，达科为)。

[1061] 5.酶标仪测定在450nm的光吸收，根据标准曲线，定量测定培养上清中的IFN‑a水平，结果见表2。

[1062] 表2.本发明化合物刺激人外周血单核细胞后产生的IFN‑α水平。

[1063]

[1064] 由此可以看出，本发明化合物可以在刺激人外周血单核细胞后产生IFN‑α。