一种替米考星溶液及其制备方法

摘要

本发明提供了一种替米考星溶液及其制备方法，其解决了现有替米考星溶液长时间储存不可避免的分层，影响产品保质储存与后续使用的技术问题。替米考星溶液由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素为1～2份，原料A为0.1～0.2份，替米考星为8～12份，纯化水适量；其中，羟丙甲纤维素的粘度为3mPa•s～2000mPa•s；原料A为海藻酸钠、海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠其中的一种；本发明还公开了一种替米考星溶液的制备方法；可广泛应用于药物制剂技术领域。

权利要求

1.一种替米考星溶液，其特征在于，其由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素为1～2份，原料A为 0.1～0.2份，替米考星为8～12份，纯化水适量；其中，所述羟丙甲纤维素的粘度为3mPa·s～2000mPa·s；所述原料A为海藻酸钠、海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠其中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种替米考星溶液，其特征在于，其由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素2份，海藻酸钠0.2份，替米考星10份，纯化水适量；其中，所述羟丙甲纤维素的粘度为3mPa·s。

3.根据权利要求1所述的一种替米考星溶液，其特征在于，其由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素2份，海藻酸钠0.2份，替米考星10份，纯化水适量；其中，所述羟丙甲纤维素的粘度为5mPa·s。

4.一种替米考星溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.取羟丙甲纤维素1～2份加入适量的纯化水中，于55 65℃的温度下搅拌至完全溶~解，制得溶液A，所述羟丙甲纤维素的粘度为3mPa•s～2000mPa•s；

S2.取原料A 0.1～0.2份、替米考星8～12份、适量纯化水进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；所述原料A为海藻酸钠、海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠其中的一种；

S3.将步骤S1制得的溶液A、步骤S2制得的溶液B进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

5.根据权利要求4所述的一种替米考星溶液的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，先将所述原料A 溶解于适量纯化水中，然后再加入替米考星进行混合液磨。

6.根据权利要求4所述的一种替米考星溶液的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述替米考星与所述纯化水的重量比为1:1～1.75。

7.根据权利要求4所述的一种替米考星溶液的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述纯化水的温度为20℃～40℃。

8.根据权利要求4所述的一种替米考星溶液的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，取羟丙甲纤维素1～2g；在步骤S2中，取原料A 0.1～0.2 g、替米考星8～12 g；在步骤S3中，先将所述溶液B加入到所述溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液

100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清。

说明书

一种替米考星溶液及其制备方法

技术领域

[0001] 本申请涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种替米考星溶液及其制备方法。

背景技术

[0002] 自2020年农业部发布公告在饲料中全面禁止添加抗生素后，大型禽畜养殖场使用抗生素普遍转为饮水给药。替米考星是一种半合成的大环内酯类禽畜专用抗生素，一般由泰乐菌素半合成制得，抗菌谱广，对所有的革兰阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等禽畜因敏感菌引起的感染疾病，尤其是治疗畜禽呼吸道感染效果更明显。由于替米考星在水中极难溶解，具有较强的苦味，影响禽畜的适口性，造成禽畜饮水给药过程中不爱取食而影响疗效。

[0003] 众所周知，现有制备替米考星溶液的原料使用混合剂、增溶剂、乳化剂、助乳化剂，油相物和水，目的是使替米考星分散在水中，形成水包油型微乳分子，达到均一稳定的作用；同时加入矫味剂、味觉阻断剂，以提高产品适口性。虽然制备得到的替米考星溶液为O/W型分子微乳，具有较好的水溶性，但是由于其本身水与油不能互溶，长时间储存仍然不可避免的分层，影响产品保质储存与后续使用。该问题亟待解决。

发明内容

[0004] 本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种替米考星溶液及其制备方法，使替米考星溶液的保质储存与后续使用得到保证。

[0005] 为此，本发明提供一种替米考星溶液，其由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素为1～2份，原料A为 0.1～0.2份，替米考星为8～12份，纯化水适量；其中，羟丙甲纤维素的粘度为3mPa•s～2000mPa•s；原料A为海藻酸钠、海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠其中的一种。

[0006] 优选的，替米考星溶液由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素2份，海藻酸钠0.2份，替米考星10份，纯化水适量；其中，羟丙甲纤维素的粘度为3mPa•s。

[0007] 优选的，替米考星溶液由如下重量份的原料制成：羟丙甲纤维素2份，海藻酸钠0.2份，替米考星10份，纯化水适量；其中，羟丙甲纤维素的粘度为5mPa•s。

[0008] 本发明还提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0009] S1.取羟丙甲纤维素1～2份加入适量的纯化水中，于55 65℃的温度下搅拌至完全~溶解，制得溶液A；

[0010] S2.取原料A 0.1～0.2份、替米考星8～12份、适量纯化水进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；原料A为海藻酸钠、海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠其中的一种；

[0011] S3.将步骤S1制得的溶液A、步骤S2制得的溶液B进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0012] 优选的，在步骤S1中，羟丙甲纤维素的粘度为3mPa•s～2000mPa•s。

[0013] 优选的，在步骤S2中，先将原料A 溶解于适量纯化水中，然后再加入替米考星进行混合液磨。

[0014] 优选的，在步骤S2中，替米考星与纯化水的重量比为1:1～1.75。

[0015] 优选的，在步骤S2中，纯化水的温度为20℃～40℃。

[0016] 优选的，在步骤S1中，取羟丙甲纤维素1～2g；在步骤S2中，取原料A 0.1～0.2 g、替米考星8～12 g；在步骤S3中，先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清。

[0017] 本发明羟丙甲纤维素为骨架材料，与经过海藻酸钠修饰的替米考星结合，形成均匀分散在水中的含药凝胶骨架。亲水凝胶骨架遇水后形成凝胶，药物替米考星释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定，海藻酸钠与药物聚集在一起，提高了其在骨架材料中的稳定性。

[0018] 本发明采用液磨机进行液磨，液磨机即砂磨机或球磨机，平常用来细化物料，起一个粉碎作用。该工艺中最主要的作用是借助研磨时物料间产生的强烈碰撞、摩擦和剪切作用，使活性药用成分替米考星进入骨架体内，并均匀分散在介质纯化水中。

[0019] 本发明的有益效果是：本发明提供一种替米考星溶液及其制备方法，工艺简单，采用液磨设备，使用羟丙甲纤维素作为亲水性骨架材料制备骨架药物，并通过海藻酸钠辅助该骨架材料与替米考星的结合，使药物均匀的分散在水中形成稳定相。本发明原料不使用油相，避免了现有技术中产品以不同比例加入饮用水时发生的分层情况；本发明制备工艺未采用现有技术加酸成可溶性盐的方式提升产品溶解度，从而避免了因低pH值对禽畜产生刺激而影响适口性，且本发明无需额外加入矫味剂。另外，对水质要求不高，在高硬度水中依然可保持稳定。

具体实施方式

[0020] 为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。

[0021] 以下所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

[0022] 实施例1：

[0023] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0024] S1.取粘度为3mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃下~搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0025] S2. 取0.2g海藻酸钠溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0026] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0027] 实施例2：

[0028] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0029] S1.取粘度为3mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃下~搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0030] S2. 取0.2g海藻酸硫酸酯溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0031] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0032] 实施例3：

[0033] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0034] S1.取粘度为3mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃下~搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0035] S2. 取0.2g褐藻多糖双酯钠溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0036] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0037] 实施例4：

[0038] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0039] S1.取粘度为5mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃下~搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0040] S2. 取0.2g海藻酸钠溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0041] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0042] 实施例5：

[0043] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0044] S1.取粘度为50mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃~下搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0045] S2. 取0.2g海藻酸钠溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0046] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0047] 实施例6：

[0048] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0049] S1.取粘度为2000mPa•s的羟丙甲纤维素2g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65~℃下搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0050] S2. 取0.2g海藻酸钠溶解于10ml温度为25℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0051] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0052] 实施例7：

[0053] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0054] S1.取粘度为3mPa•s的羟丙甲纤维素1g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃下~搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0055] S2. 取0.1g海藻酸钠溶解于17.5ml温度为40℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0056] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0057] 实施例8：

[0058] 本发明提供一种替米考星溶液的制备方法，包括如下步骤：

[0059] S1.取粘度为3mPa•s的羟丙甲纤维素1.5g加入10ml纯化水中，温度控制在55 65℃~下搅拌至完全溶解，制得溶液A；

[0060] S2. 取0.15g海藻酸钠溶解于10ml温度为20℃的纯化水中，然后再加入替米考星10g进行混合液磨，直至成均一的乳白色液体，制得溶液B；

[0061] S3. 先将溶液B加入到溶液A中进行混合液磨，液磨过程中补加适量纯化水至混合溶液100ml，继续混合液磨，直至溶液澄清，得到替米考星溶液。

[0062] 需要说明的是：

[0063] 上述实施例1‑实施例8中，在步骤S2替米考星与纯化水的重量比控制在1:1～1.75，此为优选。在实际生产中，也可以不拘泥于该重量比，只要配置完成的溶液B为均一的乳白色液体即可。

[0064] 上述实施例1‑实施例8中，本发明羟丙甲纤维素为骨架材料，与经过海藻酸钠修饰的替米考星结合，形成均匀分散在水中的含药凝胶骨架。亲水凝胶骨架遇水后形成凝胶，药物替米考星释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定，海藻酸钠与药物聚集在一起，提高了其在骨架材料中的稳定性。海藻酸硫酸酯、褐藻多糖双酯钠与海藻酸钠作用相同，均是与替米考星聚集在一起，提高了替米考星在羟丙甲纤维素为骨架材料的稳定性。

[0065] 试验对象：

[0066] 实施例1～实施例8得到的替米考星溶液；

[0067] 对比例1、对比例2为市售替米考星溶液。

[0068] 均一性测试1：

[0069] 分别取等量实施例1～实施例8得到的替米考星溶液、对比例1、对比例2，在40±2℃，相对湿度75%条件下观察均一性，测试结果请见表1：

[0070] 表1：实施例与对比例替米考星溶液均一性测试1结果记录表

[0071]

[0072] 均一性测试2：

[0073] 分别取等量实施例1～实施例8得到的替米考星溶液、对比例1、对比例2，按照1:500混入标准硬水中，室温静置，观察替米考星水溶液的稳定情况，并于10d、20d和30d检测含量，测试结果请见表2：

[0074] 表2：实施例与对比例替米考星溶液均一性测试2结果记录表

[0075]

[0076] 均一性测试3：

[0077] 分别取等量实施例1～实施例8得到的替米考星溶液、对比例1、对比例2，按照1:1000混入标准硬水中，室温静置，观察替米考星水溶液的稳定情况，并于10d、20d和30d检测含量，测试结果请见表3：

[0078] 表3：实施例与对比例替米考星溶液均一性测试3结果记录表

[0079]

[0080] 从表1‑3可以看出，与现有含有油相物的替米考星溶液相比，本申请制备的替米考星溶液稳定性好，使替米考星溶液的保质储存与后续使用得到保证。

[0081] 需要说明的是，对比例2在试验过程中出现产品分层，有效成分浮在上层的情况，类似水与油混合，油相中承载着有效成分，而放置后分层，有效成分会随油相漂浮在水面，则表2、表3中检测上层含量高于100%。

[0082] 本发明提供一种替米考星溶液及其制备方法，工艺简单，采用液磨设备，使用羟丙甲纤维素作为亲水性骨架材料制备骨架药物，并通过海藻酸钠辅助该骨架材料与替米考星的结合，使药物均匀的分散在水中形成稳定相。本发明原料不使用油相，避免了现有技术中产品以不同比例加入饮用水时发生的分层情况；本发明制备工艺未采用现有技术加酸成可溶性盐的方式提升产品溶解度，从而避免了因低pH值对禽畜产生刺激而影响适口性，且本发明无需额外加入矫味剂。另外，对水质要求不高，在高硬度水中依然可保持稳定。

[0083] 本发明所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。