球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管

摘要

本发明提供一种球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管。所述球囊导管涂层包括载药微球和亲脂性材料，所述载药微球分散于亲脂性材料中；所述载药微球包括西罗莫司类药物和包裹所述药物的外壳，所述外壳包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物；所述亲脂性材料包括相变温度40℃以上的磷脂类化合物。本发明所述涂层稳定，递送过程损失更少，且均匀更牢固。

权利要求

1.一种球囊导管涂层，其特征在于，所述球囊导管涂层包括载药微球、亲脂性材料、PEG‑脂质和亲水性药用辅料，所述载药微球分散于所述亲脂性材料中，所述亲脂性材料包括磷脂类化合物；

所述载药微球包括西罗莫司类药物和包裹所述药物的外壳，所述外壳包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物；

所述磷脂类化合物为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种；

所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子质量为30000‑50000，所述载药微球的体外释放半衰期为30‑100天；

或者，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为50000‑100000，所述载药微球的体外释放半衰期为100‑300天；

或者，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为100000‑140000，所述载药微球的体外释放半衰期为300‑1000天；

所述亲水性药用辅料包括透明质酸和/或甘露醇；

所述PEG‑脂质包括1,2‑二油酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷酸乙醇胺‑N‑甲氧基(聚乙二醇)和/或1,2‑二硬脂酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷酸乙醇胺‑N‑甲氧基(聚乙二醇)；

所述载药微球的粒径为100 nm‑10 μm；

所述球囊导管涂层的制备方法包括以下步骤：

（1）配置涂层溶液：将载药微球、亲脂性材料、PEG‑脂质、亲水性药用辅料与溶剂混合，得到涂层溶液；

（2）喷涂：在搅拌状态下，将步骤（1）得到的涂层溶液喷涂到球囊导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层；

步骤（1）中，在配置涂层溶液前需将球囊导管涂层的各制备原料进行干燥。

2.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，所述西罗莫司类药物包括西罗莫司和/或西罗莫司衍生物。

3.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和所述西罗莫司类药物的质量比为(0.5‑5):1；和/或所述西罗莫司类药物和所述亲脂性材料2

的质量比为(0.1‑5):1，所述西罗莫司类药物在涂层中的载药量为0.1‑4 μg/mm。

4.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，所述亲脂性材料还包括胆固醇和/或脂肪酸。

5.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，所述磷脂类化合物为双亲性磷脂类化合物。

6.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，在所述亲脂性材料中，所述载药

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微球的分散密度为10‑10个/mm。

7.根据权利要求1所述的球囊导管涂层，其特征在于，所述PEG‑脂质和所述磷脂类化合物的质量比为(1‑20):100，和/或所述亲水性药用辅料和所述磷脂类化合物的质量比为(5‑

40):100。

8.一种根据权利要求1‑7中任一项所述的球囊导管涂层的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）配置涂层溶液：将载药微球、亲脂性材料、PEG‑脂质、亲水性药用辅料与溶剂混合，得到涂层溶液；

（2）喷涂：在搅拌状态下，将步骤（1）得到的涂层溶液喷涂到球囊导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层。

9.一种球囊导管，其特征在于，包括如权利要求1‑7中任一项所述的球囊导管涂层。

说明书

球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管。

背景技术

[0002] 随着人口老龄化和饮食结构改变，动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）所致动脉闭塞性疾病（心、脑血管）已成为人类死亡的首要原因。目前，经皮经腔血管球囊成形术和血管内支架置入术已成为治疗血管狭窄的主要手段。球囊进入病灶部位高压扩张之后会对血管造成一定的物理损伤，例如内皮细胞破坏、内弹性膜破裂和血管中膜的剥离，损伤也常常延伸到外动脉外膜中。尽管球囊的植入使得血管通路恢复到正常，但是由于机械损伤，再狭窄是难以避免的。

[0003] 目前，减少再狭窄反应的一个策略是联合球囊扩张治疗，将药物释放到血管中以抵消炎性反应和愈合反应，例如使用雷帕霉素药物球囊导管。雷帕霉素及其类似物既具有抗增殖活性又具有抗炎活性，且具有更好的生物安全性。但是现有的雷帕霉素药物球囊导管的药物释放过快，不能有效抑制血管血栓及再狭窄；非亲脂性的雷帕霉素涂层难以黏附在球囊表面，也很难被血管组织吸收；而且这种涂层容易被血液冲刷，即使少量雷帕霉素被吸收，治疗效果也只能维持几天。

[0004] 因此，开发一种新的药物球囊导管，并同时解决非亲脂性药物与血管的吸附和吸收问题是本领域研究的重点。

发明内容

[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种球囊导管涂层及其制备方法和球囊导管。本发明的球囊导管涂层解决了非亲脂性药物球囊导管的涂层稳定性问题，以及非亲脂性物质与血管的吸附和吸收问题，并实现了药物释放周期可控，使得药物能够长期在体内发挥功效。

[0006] 为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

[0007] 本发明提供一种球囊导管涂层，所述球囊导管涂层包括载药微球和亲脂性材料，所述载药微球分散于所述亲脂性材料中；

[0008] 所述载药微球包括西罗莫司类药物和包裹所述药物的外壳，所述外壳包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物；

[0009] 所述亲脂性材料包括相变温度在25℃以上（例如可以是25℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、50℃、60℃、80℃、100℃等）的磷脂类化合物。

[0010] 在本发明中，选择西罗莫司（又名“雷帕霉素”）类药物，西罗莫司及其类似物的药物既具有抗增殖活性又具有抗炎活性，且具有更好的生物安全性，但西罗莫司及其类似物的药物释放过快，而且容易被血液冲刷，即使少量药物被吸收，治疗效果也只能维持几天。因此，本发明选择以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物（简称：PLGA）对其进行包覆，不同分子量的PLGA制成不同尺寸的载药微球会有着不同的释放周期，控制微球的释放周期就可以控制球囊导管涂层中药物的释放周期。

[0011] 在本发明中，所述亲脂性材料包括相变温度在25℃以上的磷脂类化合物，一方面，该类亲脂性材料能够帮助药物更好地贴壁吸收；另一方面，在常温或较高温度的储存条件下，相变温度在25℃以上的磷脂类化合物能够以固态形式存在，涂层更稳定，载药微球分散于该类亲脂性材料中，递送过程损失更少。

[0012] 在本发明中，所述西罗莫司类药物包括西罗莫司和/或西罗莫司衍生物。

[0013] 在本发明中，所述西罗莫司衍生物包括依维莫司和/或佐他莫斯。

[0014] 在本发明中，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子质量为30000‑140000，例如可以是30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、110000、120000、130000、140000等。

[0015] 在本发明中，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子质量为30000‑50000，例如可以是30000、32000、34000、36000、38000、40000、42000、44000、46000、48000、50000等，所述载药微球的体外释放半衰期为30‑100天，例如可以是30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天等；

[0016] 或者，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子质量为50000‑100000，例如可以是50000、60000、70000、80000、90000、100000等，所述载药微球的体外释放半衰期为100‑300天，例如可以是100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天等；

[0017] 或者，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子质量为100000‑140000，例如可以是100000、110000、120000、130000、140000等，所述载药微球的体外释放半衰期为300‑1000天，例如可以是300天、400天、500天、600天、700天、800天、900天、1000天。

[0018] 在本发明中，所述载药微球的粒径为100 nm‑10 μm，例如可以是100 nm、200 nm、300 nm、400 nm、500 nm、600 nm、700 nm、800 nm、900 nm、1 μm、2 μm、3 μm、4 μm、5 μm、6 μm、7 μm、8 μm、9 μm、10 μm等。

[0019] 在本发明中，所述聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和所述西罗莫司类药物的质量比为(0.5‑5):1，例如可以是0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4.5:1、5:1等；和/或所述西罗莫司类药物和所述亲脂性材料的质量比为(0.1‑5):1，例如可以是0.1:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4.5:1、5:1等，所述西罗莫司类药物在涂层中的载药量为
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0.1‑4 μg/mm ，例如可以是0.1 μg/mm、0.2 μg/mm、0.4 μg/mm、0.6 μg/mm、0.8 μg/mm 、1 
2 2 2 2 2 2 2
μg/mm、1.5 μg/mm、2 μg/mm、2.5 μg/mm、3 μg/mm、3.5 μg/mm、4 μg/mm等。

[0020] 若亲脂性材料的占比进一步增加会导致药用辅料过量，引起不良反应，若亲脂性材料的占比进一步减少会导致涂层软硬发生变化，同时不能够帮助药物贴壁吸收。

[0021] 在本发明中，所述亲脂性材料还包括胆固醇和/或脂肪酸。

[0022] 在本发明中，所述亲脂性材料为相变温度在25℃以上的磷脂类化合物和胆固醇的组合，所述磷脂类化合物和所述胆固醇的质量比为(0.2‑5):1，例如可以是0.2:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4.5:1、5:1等，优选为(4‑5):1。

[0023] 在本发明中，所述亲脂性材料为相变温度在25℃以上的磷脂类化合物和脂肪酸的组合，所述磷脂类化合物和所述脂肪酸的质量比为(0.2‑5):1，例如可以是0.2:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4.5:1、5:1等，优选为(2‑3):1。

[0024] 在本发明中，所述胆固醇包括DC‑胆固醇和/或胆固醇。

[0025] 在本发明中，所述脂肪酸包括软脂酸、硬脂酸、月桂酸、豆蔻酸或花生酸中的任意一种或至少两种的组合。

[0026] 在本发明中，所述磷脂类化合物为双亲性磷脂类化合物。

[0027] 在本发明中，所述磷脂类化合物包括二棕榈酸磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。

[0028] 在本发明中，在所述亲脂性材料中，所述载药微球的分散密度为103‑105个/mm2，例3 2 3 2 4 2 4 2 5 2
如可以是10个/mm、5×10个/mm、10个/mm、5×10个/mm、10个/mm等。

[0029] 在本发明中，所述球囊导管涂层还包括PEG‑脂质和/或亲水性药用辅料。

[0030] 在本发明中，增加少量的PEG‑脂质可以增加涂层牢固度和生物相容性。

[0031] 在本发明中，增加少量的亲水性药用辅料，可以使得球囊在扩张过程涂层更容易化开，从而增加血管的药物吸收率。

[0032] 在本发明中，所述PEG‑脂质包括1,2‑二油酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷酸乙醇胺‑N‑甲氧基(聚乙二醇)和/或1,2‑二硬脂酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷酸乙醇胺‑N‑甲氧基(聚乙二醇)。

[0033] 在本发明中，所述聚乙二醇的数均分子量为300‑5000，例如可以是300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000等。

[0034] 在本发明中，所述PEG‑脂质和所述磷脂类化合物的质量比为(1‑20):100，例如可以是1:100、2:100、4:100、6:100、8:100、10:100、12:100、14:100、16:100、18:100、20:100等，和/或所述亲水性药用辅料和所述磷脂类化合物的质量比为(5‑40):100，例如可以是5:100、6:100、8:100、10:100、12:100、14:100、16:100、18:100、20:100、25:100、30:100、35:
100、40:100等。

[0035] 在本发明中，所述亲水性药用辅料包括透明质酸、甘露醇或水溶性结晶糖中的任意一种或至少两种的组合。

[0036] 本发明还提供了一种如上所述的球囊导管涂层的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

[0037] （1）配置涂层溶液：将载药微球、亲脂性材料与溶剂混合，得到涂层溶液；

[0038] （2）喷涂：在搅拌状态下，将步骤（1）得到的涂层溶液喷涂到球囊导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层。

[0039] 在本发明中，步骤（1）中，所述混合的温度为0‑37℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃等，所述混合的时间为1‑10 min，例如可以是1 min、2 min、3 min、4 min、5 min、6 min、7 min、8 min、9 min、10 min等。

[0040] 在本发明中，步骤（1）中，所述涂层溶液中，载药微球的浓度为10‑30 g/L，例如可以是10 g/L、12 g/L、14 g/L、16 g/L、18 g/L、20 g/L、22 g/L、24 g/L、26 g/L、28 g/L、30 g/L等，所述亲脂性材料的浓度为10‑30 g/L，例如可以是10 g/L、12 g/L、14 g/L、16 g/L、18 g/L、20 g/L、22 g/L、24 g/L、26 g/L、28 g/L、30 g/L等。

[0041] 在本发明中，步骤（1）中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷或水中的任意一种或至少两种的组合。

[0042] 在本发明中，步骤（1）中，在配置涂层溶液前需将球囊导管涂层的各制备原料进行干燥。

[0043] 在本发明中，步骤（2）中，所述搅拌的转速为500‑10000 rpm，例如可以是500 rpm、1000 rpm、2000 rpm、3000 rpm、4000 rpm、5000 rpm、6000 rpm、7000 rpm、8000 rpm、9000 rpm、10000 rpm等。

[0044] 在本发明中，步骤（2）中，所述喷涂为超声雾化喷涂。

[0045] 在本发明中，步骤（2）中，所述喷涂的功率为0.2‑5 W，例如可以是0.2 W、0.5 W、0.8 W、1 W、1.5 W、2 W、2.5 W、3 W、5 W等，温度为20‑50℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，气压为0.01‑0.3 MPa，例如可以是0.01 MPa、0.05 MPa、0.1 MPa、
0.15 MPa、0.2 MPa、0.25 MPa、0.3 MPa等。

[0046] 在本发明中，步骤（2）中，所述喷涂的范围为10‑300 mm，例如可以是10 mm、20 mm、30 mm、40 mm、50 mm、300 mm等。

[0047] 在本发明中，步骤（2）中，所述喷涂的药物溶液流量优选为0.1‑1.0 mL/min，例如可以是0.1 mL/min、0.2 mL/min、0.5 mL/min、0.8 mL/min、1.0 mL/min等。

[0048] 在本发明中，步骤（2）中，所述喷涂的环境相对湿度为45‑60%，例如可以是45%、46%、48%、50%、52%、54%、56%、58%、60%等。

[0049] 在本发明中，步骤（2）中，形成所述球囊导管涂层后，还需进行干燥，并经折叠卷绕机压缩球囊囊体部分，得到进入人体血管的尺寸。

[0050] 在本发明中，所述进入人体血管的尺寸为0.1‑2.0 mm，例如可以是0.1 mm、0.2 mm、0.4 mm、0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm、1.2 mm、1.4 mm、1.6 mm、1.8 mm、2.0 mm等。

[0051] 在本发明中，所述涂层溶液中还包括PEG‑脂质和/或亲水性药用辅料。

[0052] 本发明还提供了一种球囊导管，所述球囊导管包括如上所述的球囊导管涂层。

[0053] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

[0054] （1）本发明所述的球囊导管涂层可以通过控制包裹药物微球的分子量及直径来控制药物在体内的释放周期；

[0055] （2）本发明采用相变温度在25℃以上的双亲性磷脂组合构建的涂层，保证在常温储存条件下磷脂成固态存在，涂层更稳定，递送过程损失更少，且喷涂所用悬浊液需要不断搅拌，喷涂所得更均匀更牢固；

[0056] （3）本发明增加少量的亲水性的药用辅料赋性剂，使得球囊在扩张过程涂层更容易化开，从而增加血管的药物吸收率。

附图说明

[0057] 图1为实施例1提供的药物球囊表观图。

[0058] 图2为对比例1提供的药物球囊表观图。

具体实施方式

[0059] 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

[0060] 以下实施例和对比例所有原料均可由市售购得。

[0061] 实施例1

[0062] 本实施例提供一种球囊导管涂层，所述球囊导管涂层包括载药微球和亲脂性材2
料，所述载药微球分散于亲脂性材料中，所述载药微球的分散密度为1 μg/mm；

[0063] 所述载药微球的内核为西罗莫司，外壳为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物（相对分子量为40000）；所述载药微球的粒径为5 μm；所述亲脂性材料为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱；

[0064] 所述球囊导管涂层还包括占所述二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱质量10%的DSPE‑mPEG 650，以及占所述二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱质量25%的透明质酸；

[0065] 本实施例所述球囊导管涂层由以下制备方法得到：

[0066] （a）前处理：将载药微球、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、DSPE‑mPEG 650和透明质酸分别进行干燥；

[0067] （b）配置涂层溶液：将150 mg的载药微球、80mg的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、8 mg的DSPE‑mPEG 650和20 mg的透明质酸于25℃下在10 mg的正庚烷中混合并超声10 min，得到涂层溶液；

[0068] （c）喷涂：以2000 rpm的转速搅拌涂层溶液，并使用超声雾化喷涂设备执行所述喷涂操作，将涂层溶液喷涂到球囊导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层；

[0069] 其中，所述喷涂的功率为2 W，温度为30℃，气压为0.1 MPa；所述喷涂的范围为40 mm；所述喷涂的药物溶液流量优选为0.5 mL/min；喷涂的环境相对湿度为50%；

[0070] （d）后处理：形成所述球囊导管涂层后，还需进行干燥，并经折叠卷绕机压缩球囊囊体部分，得到进入人体血管的尺寸（具体尺寸为0.6mm）。

[0071] 实施例2

[0072] 本实施例提供一种球囊导管涂层，所述球囊导管涂层包括载药微球和亲脂性材2
料，所述载药微球分散于亲脂性材料中，所述载药微球的分散密度为1 μg/mm；

[0073] 所述载药微球的内核为西罗莫司，外壳为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物（相对分子量为40000）；所述载药微球的粒径为2 μm；所述亲脂性材料为二棕榈酸磷脂酰胆碱；

[0074] 所述球囊导管涂层还包括占所述二棕榈酸磷脂酰胆碱质量5%的DSPE‑mPEG 5000，以及占所述二棕榈酸磷脂酰胆碱质量15%的透明质酸；

[0075] 本实施例所述球囊导管涂层由以下制备方法得到：

[0076] （a）前处理：将载药微球、二棕榈酸磷脂酰胆碱、DSPE‑mPEG 5000和透明质酸分别进行干燥；

[0077] （b）配置涂层溶液：将150 mg的载药微球、80 mg的二棕榈酸磷脂酰胆碱、4 mg的DSPE‑mPEG 5000和12 mg的透明质酸于25℃下在10 mg的正庚烷中混合并超声10 min，得到涂层溶液；

[0078] （c）喷涂：以1000 rpm的转速搅拌涂层溶液，并使用超声雾化喷涂设备执行所述喷涂操作，将涂层溶液喷涂到球囊导管囊体导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层；

[0079] 其中，所述喷涂的功率为3 W，温度为40℃，气压为0.2 MPa；所述喷涂的范围为40 mm；所述喷涂的药物溶液流量优选为0.6 mL/min；喷涂的环境相对湿度为45%；

[0080] （d）后处理：形成所述球囊导管涂层后，还需进行干燥，并经折叠卷绕机压缩球囊囊体部分，得到进入人体血管的尺寸（具体尺寸直径为0.6mm）。

[0081] 实施例3

[0082] 本实施例提供一种球囊导管涂层，所述球囊导管涂层包括载药微球和亲脂性材2
料，所述载药微球分散于亲脂性材料中，所述载药微球的分散密度为1 μg/mm；

[0083] 所述载药微球的内核为佐他莫斯，外壳为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物（相对分子量为40000）；所述载药微球的粒径为8 μm；所述亲脂性材料为二棕榈酸磷脂酰胆碱；

[0084] 所述球囊导管涂层还包括占所述二棕榈酸磷脂酰胆碱质量3%的DOPE‑mPEG 2000，以及占所述二棕榈酸磷脂酰胆碱质量10%的甘露醇；

[0085] 本实施例所述球囊导管涂层由以下制备方法得到：

[0086] （a）前处理：将载药微球、二棕榈酸磷脂酰胆碱、DOPE‑mPEG 2000和甘露醇分别进行干燥；

[0087] （b）配置涂层溶液：将150 mg的载药微球、80 mg的二棕榈酸磷脂酰胆碱、2.4 mg的DOPE‑mPEG 2000和8 mg的甘露醇于25 ℃下在10 mg的正庚烷中混合 并超声10 min，得到涂层溶液；

[0088] （c）喷涂：以3000 rpm的转速搅拌涂层溶液，并使用超声雾化喷涂设备执行所述喷涂操作，将涂层溶液喷涂到球囊导管囊体表面，形成所述球囊导管涂层；

[0089] 其中，所述喷涂的功率为4 W，温度为20℃，气压为0.3 MPa；所述喷涂的范围为40 mm；所述喷涂的药物溶液流量优选为0.8 mL/min；喷涂的环境相对湿度为60%；

[0090] （d）后处理：形成所述球囊导管涂层后，还需进行干燥，并经折叠卷绕机压缩球囊囊体部分，得到进入人体血管的尺寸（具体尺寸为0.6mm）。

[0091] 实施例4

[0092] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述载药微球的外壳的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为45000。

[0093] 实施例5

[0094] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述载药微球的外壳的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为90000。

[0095] 实施例6

[0096] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述载药微球的外壳的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为15000。

[0097] 实施例7

[0098] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述载药微球的外壳的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的相对分子量为120000。

[0099] 实施例8

[0100] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述亲脂性材料为质量比为1:1的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和DC‑胆固醇的组合。

[0101] 实施例9

[0102] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，所述亲脂性材料为质量比为2.5:1的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和软脂酸的组合。

[0103] 实施例10

[0104] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，不添加DSPE‑mPEG 650，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱补至88 mg。

[0105] 实施例11

[0106] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，不添加透明质酸，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱补至100 mg。

[0107] 实施例12

[0108] 本实施例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，步骤（a）不进行干燥，其他步骤与实施例1相同。

[0109] 对比例1

[0110] 本对比例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱替换为等质量的蛋黄卵磷脂（PC‑98T，相变温度为‑8℃），其他步骤与实施例1相同。

[0111] 对比例2

[0112] 本对比例提供一种球囊导管涂层，与实施例1的区别仅在于，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱替换为等质量的1‑硬脂酰基‑2‑油酰基卵磷脂（SOPC，相变温度为6℃），其他步骤与实施例1相同。

[0113] 测试例1

[0114] 折叠卷绕压缩稳定性试验

[0115] 测试样品：实施例1‑12提供的球囊导管涂层，对比例1‑2提供的球囊导管涂层；

[0116] 测试方法：对喷涂完的球囊进行折叠卷绕处理，测试折叠前后球囊表面的载药量，计算该过程脱落百分比，

[0117] 具体测试结果如下表1所示：

[0118] 表1

[0119]

[0120] 由表1测试结果可知，本发明所述球囊导管涂层在折叠卷绕脱落实验中表现优异，脱落百分比在10%以下；说明在常温储存条件下磷脂成固态存在，涂层更稳定，递送过程损失更少，且喷涂所用悬浊液需要不断搅拌，喷涂所得更均匀更牢固。

[0121] 特别地，图1为实施例1提供的相变温度25℃以上磷脂的药物球囊表观（折叠卷绕后打开）；图2为对比例1相变温度25℃以下磷脂的药物球囊表观（折叠卷绕后打开），从图1和图2的对比清楚可见，实施例1采用相变温度25℃以上磷脂能够进一保证在常温或较高温度的储存条件下磷脂成固态存在，涂层更稳定，而对比例1采用相变温度25℃以下磷脂，药物球囊表观多处显示涂层脱落。

[0122] 测试例2

[0123] 药物吸收测试

[0124] 测试样品：实施例1‑12提供的球囊导管涂层，对比例1‑2提供的球囊导管涂层；

[0125] 测试方法：通过液相色谱（HPLC）检测方法，将各组样品植入对应动物编号的兔子血管内，后检测植入家猪1小时后组织中检测到的药物；

[0126] 具体测试结果如下表2所示：

[0127] 表2

[0128]

[0129]

[0130] 由表2测试结果可知，1 h后血管检测的药物越多，证明球囊转移到血管壁上的微球越多，吸收越好。其中，实施例中药物球囊的涂层较为稳定，有稳定的载药微球转移到血管壁上。对比例的结果表明：使用相变温度低于25℃的磷脂的涂层转到到血管上的载药微球量较少，且数据波动较大。这可能是由于涂层不稳定，在递送过程已经损失绝大部分载药微球。

[0131] 测试例3

[0132] 微球体外释放试验

[0133] 不同分子量的PLGA制备的微球进行模拟体外释放实验，方法如下：

[0134] 称取10 mg载药微球（微球均为本司自制，其中，微球1中PLGA的分子量为40000；微球2中PLGA的分子量为60000；微球3中PLGA的分子量为75000；微球4中PLGA的分子量为120000），置于10 ml离心管中，分别加入6.0 mL PBS‑0.1%SDS（pH 7.4，37℃）。置恒温振荡器中，温度控制在（37±0.5）℃，转速为200 r/min，分别于不同时间点取出离心管，3000 r，
10 min离心后取上清5 mL，及时补充等量恒温释放介质，用紫外分光光度法于279 nm测定其释放量，计算7天累积释放百分率。采用Origin软件将不同粘度PLGA制备的微球7天的释放结果拟合成Higuchi方程，并计算不同分子量微球的半衰期。

[0135] 具体结果如下表3所示：

[0136] 表3

[0137]

[0138] 单一的雷帕霉素已经被证明在体内只能维持几天的有效浓度，不能满足药物球囊的长效治疗作用，所以需要通过高分子进行包裹达到长效的缓释效果。

[0139] 通过体外试验模拟微球的释放过程，表3结果表明：通过控制微球PLGA的分子量以及微球制备的尺寸可以有效地控制微球的释放速率，从而使得转移到血管壁的雷帕霉素微球具有缓释效果。

[0140] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的球囊导管涂层及其制备方法、球囊导管，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。