一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂及制备方法，属于医药技术领域。本发明的氯化钾颗粒剂包括氯化钾、聚乙二醇4000和助流剂。聚乙二醇4000在本发明中作为助抗粘剂同助流剂按一定的比例恰好放大化了两者之间的优点，所得的氯化钾颗粒改善了目前上市颗粒制剂存在的问题，制备的颗粒剂外观均匀，含量均匀度好、流动性佳，增加了病人的顺应性，具有较高的临床价值和社会价值。

权利要求

1.一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述氯化钾颗粒剂含如下重量份的组分：氯化钾91‑97.5份、聚乙二醇4000 0.2‑0.95份、助流剂0.45‑1.9份、调味剂0‑0.5份、甜味剂0.5‑2份、着色剂0.1‑1.2份和芳香剂0.1‑1.5份，聚乙二醇4000和助流剂的重量比为1:1.5‑2；

所述调味剂为无水枸橼酸，

所述助流剂为胶态二氧化硅，

所述氯化钾颗粒剂按照以下方法制备：

（1）原料粉碎：将氯化钾过10‑30目处理；

（2）预混：依次加入1/2‑2/3处方量的氯化钾、40‑50%处方量的助流剂、剩余处方量的氯化钾，混合；

（3）总混：加入剩余处方量的助流剂，处方量的甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合20‑

30分钟，混合得氯化钾颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述无水枸橼酸和聚乙二醇4000的质量比为0.5：0.63。

3.根据权利要求1所述的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述甜味剂选自三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠、甜蜜素中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述甜味剂为三氯蔗糖、安赛蜜中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述着色剂选自日落黄、氧化铁红、诱惑红、苋菜红、胭脂红、姜黄、胡萝卜素、柠檬黄中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的氯化钾颗粒剂，其特征在于，所述着色剂为日落黄或氧化铁红。

7.权利要求1‑6任一项所述的粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）原料粉碎：将氯化钾过10‑30目处理；

（2）预混：依次加入1/2‑2/3处方量的氯化钾、40‑50%处方量的助流剂、剩余处方量的氯化钾，混合；

（3）总混：加入剩余处方量的助流剂，处方量的甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合20‑

30 min，混合得氯化钾颗粒剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，混合时间为10‑20min；步骤（3）中，混合时间为20‑30 min。

说明书

一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂及制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂及制备方法，进一步涉及一种改善粉末直接灌装的颗粒剂流动性及外观的氯化钾颗粒剂组合物及制备方法。

背景技术

[0002] 氯化钾是临床常用的电解质平衡调节药，临床疗效确切，广泛用于临床各科。用于治疗和预防各种原因(进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药或长期应用糖皮质刺激素和肾上腺皮质刺激素、失钾性肾病、Bartter综合症等)引起的低钾血症，亦可用于心、肾性水肿以及洋地黄等强心甙中毒引起的频发性、多源性早搏或快速心率失常。目前国内上市的氯化钾制剂有注射液、口服溶液、片剂、颗粒剂以及缓释制剂等，根据便携性以及生物利用度的优势，颗粒剂在固体制剂中占有比较大的市场，因此发明人主要针对氯化钾颗粒剂进行了大量研究。

[0003] 氯化钾原料具有以下特性：易溶于水、醚、甘油及碱类，微溶于乙醇，但不溶于无水乙醇，有吸湿性，易结块，导致氯化钾混合过程汇总，由于很强的引试性，即便控制房间的湿度≤35％，氯化钾表面仍会形成一层水膜，加入助流剂后不容易着色，导致着色剂加入后再混合会形成一定的色素块，外观看起来有黑色的小颗粒或者有明显的色素颗粒，这样会造成含量均匀度较差，且外观尽管符合药典标准，但仍会造成病人一定的不顺应性。

[0004] 同时，申请人对市场上能够购买到的氯化钾颗粒剂进行调研和分析，发现氯化钾颗粒剂均采用的是粉末直接灌封的方式，最终灌封后所得颗粒剂中均有着色块，不均匀的着色块的外观一方面对临床病人存在不好的观感，另一方面也会影响产品的含量均匀度，造成病人一定的不顺应性。

[0005] 有鉴于此，目前亟需一种新型氯化钾颗粒剂及制备方法，解决现有颗粒剂存在的上述问题。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂及制备方法，改善上市制剂外观及含量均匀度问题，极大提高产品的质量，增加了病人的顺应性，具有良好的临床价值。

[0007] 为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

[0008] 一方面，本发明提供一种粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂，包括氯化钾、聚乙二醇4000和助流剂。

[0009] 优选地，所述氯化钾、聚乙二醇4000和助流剂的质量比为90‑98：1‑2：0.4‑2，聚乙二醇4000和助流剂的重量比为1:1.5‑2。在本发明的一个最佳实施例中，氯化钾、聚乙二醇4000和助流剂的质量比为93.48：0.63：0.94。

[0010] 优选地，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉中的至少一种，进一步优选为二氧化硅，更进一步优选为胶态二氧化硅。

[0011] 氯化钾有吸湿性，易结块，导致氯化钾混合过程汇总，由于很强的引试性，即便控制房间的湿度≤35％，氯化钾表面仍会形成一层水膜，加入助流剂后不容易着色，导致着色剂加入后再混合会形成一定的色素块，外观看起来有黑色的小颗粒或者有明显的色素颗粒，同时造成含量均匀度较差。发明人在大量的研究过程中，通过常规的混合方式对原辅料的处理方式均不能改善这一现象。

[0012] 本发明中，聚乙二醇4000作为氯化钾的助抗粘剂使用，发明人意外的发现，当聚乙二醇4000作为助抗粘剂辅助助流剂，并按照一定的比例组合，只要混合工序中对辅料的加入顺序，混合方式严格控制，就可以改善这一行为，制备所得的颗粒均匀，无明显色块，含量均匀度RSD≤2％。其他的聚乙二醇4000类似物料，以及助抗粘剂和助流剂的比例不在范围内的，却都不能达到预期的目的。

[0013] 聚乙二醇是环氧乙烷与水缩合而成的高分子聚合物，分子量小于1000时，呈液态；大于1000时，呈固态。聚乙二醇6000和聚乙二醇4000本身无生理作用，化学稳定性好，不水解，耐热，无腐蚀性，能吸附部分液体，与水接触后先膨胀成凝胶而后再溶解，而本发明中聚乙二醇4000可以在吸取氯化钾表面可能的引湿的水分外，外观也不会发生明显的变化，并且同时也具有一定的润滑性，在本发明中作为助抗粘剂同助流剂按一定的比例恰好放大化了两者之间的优点，达到了预期的目的。发明人经过大量的研究发现，其他类似辅料如PEG6000等并无此特性。

[0014] 优选地，所述氯化钾颗粒剂还包括枸橼酸。发明人发现，枸橼酸可加或不加，但是加入枸橼酸后可进一步提高颗粒剂特性和口感风味。进一步优选地，所述枸橼酸和聚乙二醇4000的质量比为0‑1：1‑2。在本发明的一个最佳实施例中，该质量比为0.5：0.63。

[0015] 优选地，所述氯化钾颗粒剂还包括甜味剂。甜味剂起到调节氯化钾颗粒剂气味的作用，可选用三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠、甜蜜素中的至少一种，进一步优选为三氯蔗糖、安赛蜜中的至少一种。

[0016] 优选地，所述氯化钾颗粒剂还包括着色剂。着色剂起到改善颗粒剂颜色的作用，可选用日落黄、氧化铁红、诱惑红、苋菜红、胭脂红、姜黄、胡萝卜素、柠檬黄中的至少一种，进一步优选为日落黄或氧化铁红。

[0017] 优选地，所述氯化钾颗粒剂还包括芳香剂，所述的芳香剂选用本领域常规芳香剂，包括但不限于桔子粉末香精、草莓粉末香精等。

[0018] 作为本发明的一个优选实施例，所述氯化钾颗粒剂含如下重量份的组分：氯化钾90‑98份、聚乙二醇4000 1‑2份、助流剂0.4‑2份、调味剂0‑1份、甜味剂0.5‑5份、着色剂0.1‑
1.5份和芳香剂0.1‑2份。

[0019] 作为本发明的进一步优选的实施例，所述氯化钾颗粒剂含如下重量份的组分：氯化钾91‑97.5份、聚乙二醇4000 0.2‑0.95份、助流剂0.45‑1.9份、调味剂0‑0.5份、甜味剂0.5‑2份、着色剂0.1‑1.2份和芳香剂0.1‑1.5份。

[0020] 再一方面，本发明提供上述粉末直接灌装的氯化钾颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

[0021] (1)原料粉碎：将氯化钾过10‑30目处理；

[0022] (2)预混：依次加入1/2‑2/3处方量的氯化钾、40‑50％处方量的助流剂、剩余处方量的氯化钾，混合；

[0023] (3)总混：加入剩余处方量的助流剂，处方量的甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合20‑30分钟，混合得氯化钾颗粒剂。

[0024] 优选地，步骤(2)中，混合时间为5‑40min，进一步优选为10‑20min。

[0025] 优选地，步骤(3)中，混合时间为15‑50min，进一步优选为20‑30min。

[0026] 本发明的有益效果为：

[0027] 本发明工艺简单，适合规模化生产，本发明所得的氯化钾颗粒改善了目前上市颗粒制剂存在的问题，制备的颗粒剂外观均匀，含量均匀度好、流动性佳，增加了病人的顺应性，具有较高的临床价值和社会价值。

附图说明

[0028] 图1为上市参比制剂外观图。

[0029] 图2为本发明实施例1‑7制备的制剂外观代表图。

[0030] 图3为本发明对比例1制备的制剂外观代表图。

[0031] 图4为本发明对比例2制备的制剂外观代表图。

[0032] 图5为本发明对比例3制备的制剂外观代表图。

[0033] 图6为本发明对比例4制备的制剂外观代表图。

[0034] 图7为本发明对比例5制备的制剂外观代表图。

[0035] 图8为本发明对比例6制备的制剂外观代表图。

具体实施方式

[0036] 以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。

[0037] 下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。若无特殊说明，下文中所述含量均为质量含量。若无特殊说明，理解为在室温下进行。

[0038] 下述实施例中，原料来源如下：

[0039]名称 厂家
氯化钾 河北华晨
三氯蔗糖 江西阿尔法高科药业有限公司
无水枸橼酸 湖南新绿方药业有限公司
桔子粉末香精 天宁香料(江苏)
草莓粉末香精 天宁香料(江苏)
安赛蜜 青岛瑞诺食品配料有限公司
胶态二氧化硅 赢创特种化学(上海)有限公司
滑石粉 桂林桂广滑石开发有限公司
日落黄 森馨香料色素科技(中国有限公司)
PEG4000 默克

[0040] 实施例1

[0041] 处方如下：

[0042]

[0043] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量40％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合15分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0044] 实施例2

[0045] 处方如下：

[0046]

[0047] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量PEG4000、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0048] 实施例3

[0049] 处方如下：

[0050]

[0051]

[0052] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入3/4处方量氯化钾、PEG4000、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合15分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合25分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0053] 实施例4

[0054] 处方如下：

[0055]

[0056] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0057] 实施例5

[0058] 处方如下：

[0059]

[0060]

[0061] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入2/3处方量氯化钾、处方量50％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0062] 实施例6

[0063] 处方如下：

[0064]

[0065] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量4％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0066] 实施例7

[0067] 处方如下：

[0068]

[0069]

[0070] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量40％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0071] 对比例1

[0072] 处方如下：

[0073]

[0074] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0075] 对比例2

[0076] 处方如下：

[0077]

[0078] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量PEG6000、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0079] 对比例3

[0080] 处方如下：

[0081]

[0082] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量PEG4000、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0083] 对比例4

[0084] 处方如下：

[0085]

[0086] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/2处方量氯化钾、处方量PEG4000、处方量45％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0087] 对比例5

[0088] 处方如下：

[0089]

[0090] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入1/3处方量氯化钾、处方量35％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0091] 对比例6

[0092] 处方如下：

[0093]

[0094] 制备方法：(1)原料粉碎：将氯化钾过20目处理；(2)预混：依次按顺序加入3/4处方量氯化钾、处方量52％胶态二氧化硅、剩余处方量氯化钾混合20分钟；(3)总混：再加入处方量剩余胶态二氧化硅、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂混合30分钟；(4)灌封：按照理论装量进行装袋。

[0095] 结果检测：

[0096] 本发明测定流动性的方法为：测定休止角，小于30°代表流动性较好，大于40°代表流动性较差。

[0097] 本发明测定含量均匀度的方法为：总混结束在总混物料中10个点分别取样测定含量，并计算10个点的含量的RSD，含量测定方法：电位滴定法。

[0098] 本发明评价颗粒的标准有外观、口感，其中口感因个人的味蕾有差异所以口感的结果未放入实施例，外观结果见附图。

[0099] 本发明选用的参比制剂为国家药品审评中心公布的颗粒剂的参比制剂(持证商：PHARMA RES SOFTWARE SOLUTION LLC，商品名：Potassium Chloride，规格20MEQ(相当于
1.5g氯化钾)。

[0100] (1)样品平均含量及含量均匀度检测结果如下：

[0101]样品 平均含量％ RSD(％)
参比制剂 99.4 3.6
实施例1 98.2 1.9
实施例2 98.1 1.2
实施例3 99.6 1.7
实施例4 99.3 1.8
实施例5 98.9 1.9
实施例6 99.8 1.6
实施例7 99.5 1.7
对比例1 96.0 4.5
对比例2 95.9 3.9
对比例3 96.2 4.1
对比例4 94.1 4.2
对比例5 93.4 4.2
对比例6 92.3 3.9

[0102] 结果显示，实施例1‑7含量均匀度均小于2％，而对比例1‑6的含量均匀度RSD均大于4％，表明权利要求书范围内实施例含量均匀度均较小，权利要求书范围外的实施例含量均匀度较大。

[0103] (2)颗粒外观及休止角检测结果如下：

[0104]

[0105]

[0106] 结果表明，实施例1‑7较参比制剂颗粒外观及流动性更好，权利要求书范围外的对比例1‑6颗粒外观较差，流动性也一般，证明本发明权利要求范围内的实施例能够制备出外观均匀、流动性好的颗粒剂。

[0107] 具体的，对比例1表明，未加入助抗粘剂PEG4000，含量均匀度很差，RSD达4.5％，同时出现类白色小色块，流动性差。对比例2使用PEG 6000，无法实现PEG4000所能达到的技术效果。对比例3‑4表明，PEG4000和助流剂的使用配比对含量均匀度、外观和流动性均影响显著，二者重量比应保持在1:1.5‑2较佳。对比例5‑6表明在预混时氯化钾、助流剂的先后加入量会影响混合时的互相作用特性，进而影响颗粒剂性能。

[0108] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。