本发明涉及医药中间体有机合成技术领域，具体涉及一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，本发明的合成方法为以单乙二醇保护的1,4‑环己二酮为原料，经氰基化、羟胺加成、还原、关环、脱保护、酯化醚化、氯代反应得到目标产物。本发明提供了一条普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成路线。该发明的优点是操作简单，条件温和，原料易得，安全性高，环保，制得的产品纯度好，收率高。
1.一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，化合物SM01和对甲基苯磺酰甲基异腈重排氰基化，得到化合物01；
步骤2，化合物01和羟胺盐加成，反应得到化合物02；所述羟胺盐为羟胺硫酸盐、盐酸盐、醋酸盐或对甲苯磺酸盐；
步骤3，化合物02在催化剂的作用下，还原得到化合物03；催化剂为钯/炭、Pt/C或雷尼镍；
步骤4，化合物03和乙酰乙酸乙酯在碱的作用下回流反应关环得到化合物04；所述的碱为乙醇钠；
步骤5，化合物04酸性条件下脱保护得到化合物05；所述的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；
步骤6，化合物05在碱性条件下和溴仿反应得到化合物06；所述碱选自氢氧化钾或氢氧化钠；溶剂为甲醇；
步骤7，化合物06在经氯化得到化合物00即普拉替尼中间体2097133‑31‑6；所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯或固体光气；
2.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
1中化合物SM01和对甲基苯磺酰甲基异腈，在溶剂中碱性条件下反应，重排异构化得到化合物01，其中化合物SM01：对甲基苯磺酰甲基异腈：碱：溶剂的摩尔比为：1:1～3：1～5：8～40，所述碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾、溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；反应温度为‑30～30℃、反应时间为5～15小时。
3.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
2中，化合物01在溶剂中和羟胺盐在碱作用下反应，加成得到化合物02，其中化合物01：羟胺盐：碱：溶剂的摩尔比为1:1～3:1～5：8～40；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或三乙胺；
溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；温度为20℃～回流、反应时间为8～10小时。
4.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
3中化合物02在溶剂中，在催化剂的作用下经还原得到化合物03，其中化合物02：催化剂：还原剂：溶剂的摩尔比为1:0.1～0.5:1～10：8～40，所述还原剂为氢气；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度不超过35℃、反应时间为12～24小时。
5.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
4中化合物03在溶剂中，在碱的作用下和乙酰乙酸乙酯关环得到化合物04，其中化合物03：碱：乙酰乙酸乙酯：溶剂的摩尔比为1:1～5:1～3：8～40，溶剂为乙醇、反应温度为70～80℃、反应时间为8～10小时。
6.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
5中化合物04在酸性条件下脱保护得到化合物05，其中化合物04：酸：溶剂的摩尔比为1:1～
20：8～40，溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或水；温度为25～35℃；反应时间为12～14小时。
7.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
6中化合物05在溶剂中，在碱性条件下和溴仿一步制得化合物06，其中化合物05：溴仿：碱：溶剂的摩尔比为1:1～10：1～20：8～40，温度为0～25℃，反应时间为17～20小时。
8.如权利要求1所述的普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，其特征在于，步骤
7中化合物06在溶剂中，缚酸剂存在下，氯代制得化合物00即普拉替尼中间体2097133‑31‑
6；化合物06、氯化试剂、缚酸剂、溶剂的摩尔比为1:1～5:1～8:8～40，缚酸剂选自二异丙基乙胺、DBU、2,6‑二甲基吡啶；溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯；反应温度为回流、反应时间为20‑24小时。
一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成 方法。
背景技术
[0002] 普拉替尼(商品名为普吉华)，是一种受体酪氨酸激酶RET(Rearranged during Transfection)抑制剂，是中国第一个获批上市的选择性RET抑制剂，可抑制RET及其下游 分子磷酸化，有效抑制表达RET基因变异的细胞增殖。对RET的选择性与已批准的多激酶 抑制剂效果相比有显著提高。通过抑制原发和继发变异，普拉替尼有望预防临床耐药的发生。 它由Blueprint Medicines开发，基石药业获得了该药在大中华区的独家开发和商业化授权。
[0003] 普拉替尼是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，已获中国国家药品监督 管理局批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗；用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射 性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上 儿童患者的治疗。
[0004] 现有的原研关于普拉替尼关键中间体2097133‑31‑6的合成为采用金属偶连 的方式进行中间体2097133‑31‑6的合成，其成本较高、合成困难。
[0005] 以2,4‑二氯‑6‑甲基嘧啶为原料经过多步反应制得中间体化合物2097133‑31‑6，其中和含 碘化合物需要贵金属催化偶连，并且含碘化合物本身价格较高且含碘废水难以处理。 (WO2017/79140,2017,A1)
发明内容
[0006] 本发明要解决的技术问题是：通过对上述现有技术问题缺陷的解决方法进行广泛研究， 发明人找到了一种更为经济的合成路线，提供了一条普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成 路线，且目标化合物纯度高，收率好，它具有与操作简单，成本低，工艺环保等特点。
[0007] 为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：
[0008] 一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，包括如下步骤：
[0009] 步骤1，化合物SM01和对甲基苯磺酰甲基异腈重排氰基化，得到化合物01；
[0010] 步骤2，化合物01和羟胺盐加成，反应得到化合物02；
[0011] 步骤3，化合物02在催化剂的作用下，还原得到化合物03；
[0012] 步骤4，化合物03和乙酰乙酸乙酯在碱的作用下回流反应关环得到化合物04；
[0013] 步骤5，化合物04酸性条件下脱保护得到化合物05；
[0014] 步骤6，化合物05在碱性条件下和溴仿反应得到化合物06；
[0015] 步骤7，化合物06在经氯化得到化合物00即普拉替尼中间体2097133‑31‑6；
[0016] 具体反应式如下：
[0017]
[0018] 进一步的，步骤1：化合物SM01和对甲基苯磺酰甲基异腈，溶剂中碱性条件下反应， 重排异构化得到化合物01,其中化合物SM01：对甲基苯磺酰甲基异腈：碱：溶剂的摩尔比为： 1:1～3：1～5：8～40；优选的摩尔比为1:1.3:1.3:20，优选的：碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠、溶 剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；反应温度为‑30～ 30℃、反应时间为5～15小时；
[0019] 步骤2中，化合物01在溶剂中和羟胺盐在碱作用下反应，加成得到化合物02，其中化 合01：羟胺盐：碱：溶剂的摩尔比为1:1～3:1～5：8～40，优选的摩尔比为1:2:3.6:30，优 选的为羟胺硫酸盐、盐酸盐、醋酸盐或对甲苯磺酸盐；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠 或三乙胺；溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；温度为20℃～回流、反应时间 为8～10小时；
[0020] 步骤3中化合物02在溶剂中，在催化剂的作用下经还原得到化合物03，其中化合物02： 催化剂：还原剂：溶剂的摩尔比为1:0.1～0.5:1～10：8～40，优选的摩尔比为1:0.3:8：
20，优选的还原剂为氢气；催化剂为钯/炭、Pt/C或雷尼镍；溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度不超过35℃、反应时间为12～24小时；
[0021] 步骤4中化合物03在溶剂中，在碱的作用下和乙酰乙酸乙酯关环得到化合物04，其中 化合物03、碱、乙酰乙酸乙酯：溶剂的摩尔比为1:1～5:1～3：8～40，优选的摩尔比为： 1:1.5:1.5:30，优选的碱为乙醇钠、溶剂为乙醇、反应温度为70～80℃、反应时间为8～10小 时；
[0022] 步骤5中化合物04在酸性条件下脱保护得到化合物05，其中化合物04：酸：溶剂的摩 尔比为1:1～20：：8～40，优选的摩尔比为：1:10:15，优选的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；溶 剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或水；温度为25～35℃；反应时间为12～14小时；
[0023] 步骤6中化合物05在溶剂中，在碱性条件下和溴仿一步制得化合物06，其中05：溴仿： 碱：溶剂的摩尔比为1:1～10：1～20：8～40，优选的摩尔比为1:7:2:30，优选的碱选自氢氧 化钾或氢氧化钠；溶剂为甲醇、温度为0～25℃，反应时间为17～20小时；
[0024] 步骤7中化合物06在溶剂中缚酸剂存在下氯代制得化合物00即普拉替尼中间体 2097133‑31‑6。化合物06、氯化试剂、缚酸剂、溶剂的摩尔比为1:1～5:1～8:8～40，优选 的摩尔比为1:4:4:26，优选的氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯或固体光气；缚酸剂 选自二异丙基乙胺、DBU、2,6‑二甲基吡啶；溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯；反应温度为回流、反应时间为20～24小时。
[0025] 本发明人新开发了一种路线，一种普拉替尼中间体2097133‑31‑6的新合成方法，与现有 技术相比，该发明的优点是操作简单，条件温和，原料易得，避免了昂贵试剂的使用，安全 性高，后处理方便，减轻了环保压力，制得的产品纯度好，收率高，具有广阔的应用前景。
[0026] 本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除 外。
附图说明
[0027] 图1是化合物01的核磁共振氢谱1H‑NMR；
[0028] 图2是化合物04的核磁共振氢谱1H‑NMR；
[0029] 图3是化合物06的核磁共振氢谱1H‑NMR；
[0030] 图4是化合物00的核磁共振氢谱1H‑NMR。
具体实施方式
[0031] 以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简 单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
[0032] 实施例1：化合物01的合成
[0033] 将1000g起始物料SM01(单乙二醇保护的1,4‑环己二酮)，1.3倍摩尔当量的对甲基苯磺 酰甲基异腈和20倍摩尔当量的溶剂四氢呋喃置于装配有机械搅拌的20L的四口瓶中，将反应 体系内置换氮气，将反应物料降温至‑30℃，保温氮气保护下，缓慢将1.3倍摩尔当量叔丁醇 钾固体加入至反应体系中，加入完毕后，保温搅拌2小时，将混合物在2小时内缓慢升高至 室温，保温反应3小时，HPLC检测，反应完毕。将混合物再次降至‑30℃，不超过‑10℃向体 系内缓慢加入2kg蒸馏水，加入完毕后在2小时内升高至室温，并搅拌4小时，将混合物转 移至反应釜浓缩至小体积，向其中加入5kg蒸馏水和10公斤乙酸乙酯，搅拌、静置、分液， 水相在使用同样的量的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压浓缩至干，备用，毛收率>100％。
[0034] 1H‑NMR(CDCl3):1.56‑1.68(m,2H)、1.77‑1.88(m,2H)、1.89‑2.02(m,4H)、2.57‑2.77(m,1H)、 3.94(br.s.,4H)；
[0035] 实施例2：化合物02的合成
[0036] 将上一步浓缩好的化合物01按照定量收率加入30倍摩尔当量的乙醇，室温搅拌15分钟， 在不超过50℃条件下，依次加入2摩尔当量的硫酸羟胺和3.6当量的片碱氢氧化钠，加完后， 将反应体系直接升高至回流反应8小时，HPLC检测反应结束。将混合物缓慢降至35℃，向 体系内缓慢加入4当量的蒸馏水，不超过80℃减压浓缩乙醇至约3体积，加入6体积的蒸馏 水和40当量的乙酸乙酯，搅拌、萃取、分液，水相再使用同样量的乙酸乙酯萃取2次，合并 乙酸乙酯相，浓缩，产物使用甲醇：水＝1:3结晶，过滤，真空烘箱不超过50℃，减压烘干， 称重，两步收率为68％。
[0037] 实施例3：化合物03的合成
[0038] 在2L的加氢釜中加入化合物02为300g，0.2倍摩尔当量的Pd/C催化剂和20倍摩尔当 量的甲醇，将混合物不超过35℃，2MPa氢气压力下，氢化还原，HPLC检测反应结束后， 降压，过滤，催化剂回收，滤液减压浓缩后至近干后，使用无水乙醇2体积脱带甲醇和水2 次，再加入20倍摩尔当量的乙醇配成溶液，备用。
[0039] 实施例4：化合物04的合成
[0040] 将上步配好的化合物03的乙醇溶液转移至10L装配有机械搅拌、回流装置和气体置换装 置的四口瓶中，再加入2倍摩尔当量的乙醇钠，开启搅拌，氮气置换，室温下缓慢滴加事先 使用10倍摩尔当量乙醇溶解的乙酰乙酸乙酯溶液，加入完毕后，将混合物升温至回流反应8 小时，HPLC检测反应结束后，将混合物降温至0‑5℃，向体系中缓慢滴加5倍摩尔当量的蒸 馏水淬灭反应，将混合物减压浓缩小体积，加入30倍摩尔当量的水稀释产物，使用二氯甲烷 萃取除去杂质，将混合物用盐酸调节pH中性，析出固体，使用乙酸乙酯萃取4次，合并有 机相，浓缩至近干，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到固体产物，两步收率为74％。
[0041] 1H‑NMR(CDCl3):12.49(m,1H)、6.17(S,1H)、3.98(S,4H)、2.65(m,1H)、2.29(S,3H)、 2.47(m,2H)、2.29(S,3H)、1.87‑1.97(m,6H)、1.69(m,2H)；
[0042] 实施例5：化合物05的合成
[0043] 向2000ml的四口瓶中加入100g的化合物04和15倍摩尔当量的甲醇，在不超过25℃条 件下，缓慢向混合物中滴加10倍摩尔当量的浓盐酸，滴加完毕后，在2小时内将混合物升温 至25℃，保温反应14小时，HPLC显示反应完全后，向混合物中缓慢滴加15倍摩尔当量的 饱和碳酸氢钠溶液，减压浓缩除去甲醇，补加10倍摩尔当量的水，使用15倍摩尔当量的乙 酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩至干，得到白色固体，收率为89％。
[0044] 实施例6：化合物06的合成
[0045] 向1000ml的四口瓶中加入60g化合物05，7倍摩尔当量的三溴甲烷，和15倍摩尔当量 的甲醇，在不超过0℃的条件下，向体系中缓慢滴加15倍摩尔当量甲醇溶解的2倍摩尔当量 的氢氧化钾溶液，滴加完毕后保温反应2小时，然后，在2小时内将混合物的温度缓慢升高 至35℃，保温反应14小时，HPLC显示反应完毕后，在不超过10℃的条件下，将混合物缓 慢滴加至5倍摩尔当量的3N的盐酸中，使用15倍摩尔定量的乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，减压浓缩后，使用硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至 干，得到白色固体，收率为83％。
[0046] 1H‑NMR(CDCl3):11.91(m,1H)、6.17(S,1H)、3.83(S,3H)、3.27(S,3H)、2.69(m,1H)、 2.47(m,2H)、2.29(S,3H)、2.02(m,2H)、1.83(m,2H)、1.65(m,2H)。
[0047] 实施例7：化合物00即2097133‑31‑6的合成
[0048] 向1000ml的四口瓶中加入50g化合物06、4倍摩尔当量的DIPEA和20倍摩尔当量的二 氯甲烷，在不超过5℃的条件下，缓慢滴加6倍摩尔当量二氯甲烷稀释的4倍摩尔当量的氯 化亚砜，滴加完毕后，保温反应1小时，然后升温至回流反应20小时，HPLC检测反应完全 后，将混合物降至25℃，将其侵入冰水中，使用20倍摩尔当量的二氯甲烷萃取3次，合并 有机相，减压浓缩至干，硅胶柱层析，使用正己烷：乙酸乙酯＝4:1～2:1洗脱，收集洗脱液， 浓缩，得到无色油状物，冷冻后是白色固体，收率86％，HPLC纯度为98.0％。
[0049] 1H‑NMR(CDCl3):7.02(S,1H)、3.77(S,3H)、3.26(S,3H)、2.91(m,1H)、2.49(S,3H)、2.36(m, 2H)、2.05(m,2H)、1.87(m,2H)、1.61(m,2H)
[0050] 以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护 范围。
