一种大规格桂附地黄片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种大规格桂附地黄片及其制备方法，所述桂附地黄片包括以下重量份的中药原料：熟地黄160份，制山茱萸80份，茯苓60份，肉桂20份，山药80份，牡丹皮60份，泽泻60份，制附子20份，还包括药用辅料：填充剂60‑70份、润滑剂0.8‑1份和崩解剂3‑6份。所述崩解剂为魔芋胶，魔芋胶不仅具有消渴的功效，且遇水易膨胀，加入到桂附地黄片中有利于片剂快速崩解。本发明制备的桂附地黄片为大规格，片重较市售的桂附地黄片翻倍，且不影响崩解效果。在制备过程中，采用高速离心代替传统的减压浓缩，单独对制山茱萸进行处理，有利于获得更多的有效成分。

权利要求

1.一种大规格桂附地黄片，其特征在于，中药原料及其重量份为：熟地黄160份，制山茱萸80份，茯苓60份，肉桂20份，山药80份，牡丹皮60份，泽泻60份，制附子20份；还包括药用辅料：填充剂60‑70份、润滑剂0.8‑1份和崩解剂3‑6份；所述崩解剂为魔芋胶；

所述的大规格桂附地黄片的制备方法如下：

S1.取40‑80%的山药、50‑98%的茯苓，粉碎处理成细粉，备用；

S2.将肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣、挥发油备用；

S3.将步骤S2获得的药渣与牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成

30‑70%的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以2‑3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

S4.将制附子粉碎后加水至含水率在10‑15%，然后置于膨化机中膨化，将膨化处理后的制附子加水进行煎煮，取煎煮液备用；将剩余药渣用pH≤4的酸水继续煎煮，取煎煮液备用；

合并两步所得的煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.35‑1.40的清膏，所述水煎煮时，加水量为制附子重量的5‑10倍，煎煮时间为1‑2h；所述酸水煎煮时，加酸水量为制附子重量的3‑5倍，煎煮时间为0.5‑1h；

S5.将制山茱萸单独煎煮，在煎煮的同时进行超声处理，然后再煎煮1h，将熟地黄、泽泻及剩余的山药、茯苓混合后，煎煮二次，每次2h，合并煎煮液滤过，与步骤S3获得的漉液合并，采用高速离心的方法去除液体得到相对密度为1.38‑1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀后加入药用辅料，制成片剂，薄膜包衣，即得成品。

2.根据权利要求1所述的一种大规格桂附地黄片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种大规格桂附地黄片，其特征在于，所述润滑剂选自硬质酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。

4.一种大规格桂附地黄片的制备方法，其特征在于，大规格桂附地黄片中药原料及其重量份为：熟地黄160份，制山茱萸80份，茯苓60份，肉桂20份，山药80份，牡丹皮60份，泽泻

60份，制附子20份；还包括药用辅料：填充剂60‑70份、润滑剂0.8‑1份和崩解剂3‑6份；所述崩解剂为魔芋胶；所述大规格桂附地黄片的制备方法如下：S1.取40‑80%的山药、50‑98%的茯苓，粉碎处理成细粉，备用；

S2.将肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣、挥发油备用；

S3.将步骤S2获得的药渣与牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成

30‑70%的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以2‑3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

S4.将制附子粉碎后加水至含水率在10‑15%，然后置于膨化机中膨化，将膨化处理后的制附子加水进行煎煮，取煎煮液备用；将剩余药渣用pH≤4的酸水继续煎煮，取煎煮液备用；

合并两步所得的煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.35‑1.40的清膏，所述水煎煮时，加水量为制附子重量的5‑10倍，煎煮时间为1‑2h；所述酸水煎煮时，加酸水量为制附子重量的3‑5倍，煎煮时间为0.5‑1h；

S5.将制山茱萸单独煎煮，在煎煮的同时进行超声处理，然后再煎煮1h，将熟地黄、泽泻及剩余的山药、茯苓混合后，煎煮二次，每次2h，合并煎煮液滤过，与步骤S3获得的漉液合并，采用高速离心的方法去除液体得到相对密度为1.38‑1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀后加入药用辅料，制成片剂，薄膜包衣，即得成品。

5.根据权利要求4所述的一种大规格桂附地黄片的制备方法，其特征在于，超声处理的功率为180‑220w，超声时间5‑10min。

说明书

一种大规格桂附地黄片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及中药药物技术领域，特别涉及一种大规格桂附地黄片及其制备方法。

背景技术

[0002] 桂附地黄方出自汉代《金匮要略》，是由六味地黄中的熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮加肉桂、附子八味中药配伍组成。其具有温补肾阳的功能，用于肾阳不足、腰膝酸冷，肢体浮肿、小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴等症。本方临床疗效确切，为治疗肾气虚、肾阳不足之经典处方。肾气阳虚是人的自然规律，随着年龄的增长，肾气阳虚日益加重，特别是到了中老年后日趋明显。桂附地黄制剂可以预防很多老年性疾病的发生和发展。

[0003] 目前桂附地黄的制剂有桂附地黄片(每片片重为0.4g，4‑6片，一日2次)、桂附地黄口服液(一次10ml，一日2次)、桂附地黄胶囊(一次7粒，一日2次)等，存在服用量大、携带不便等缺点。此外，在对处方中各组分进行有效成分提取的时候，通常会出现有效成分不稳定、易损失、提取不完全等情况。

[0004] CN1775262A公开了一种桂附地黄制剂及新的制备方法，主要组成成分为熟地黄、山药、茯苓、制山茱萸、牡丹皮、泽泻、肉桂、制附子，提供了一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺。其中咀嚼片的制备方法为：处方为肉桂81.5g、制附子81.5g、熟地黄653g、制山茱萸326g、牡丹皮245g、山药326g、茯苓245g、泽泻245g，制成1000片。并加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇280.0g、硬脂酸镁
3.0g。但是制备出的桂附地黄片为小规格药片，片重仅为0.4g。

发明内容

[0005] 有鉴于此，本发明研究了桂附地黄中的八味中药的理化性质，提出一种大规格桂附地黄片及其制备方法，以制备出大规格的桂附地黄片，并充分的提取中药药材的有效成分，具有疗效好、服用更方便、生物利用度高、不影响崩解效果等优点。

[0006] 为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

[0007] 一方面，本发明提供一种大规格桂附地黄片，所述桂附地黄片包括以下重量份的中药原料：熟地黄160份，制山茱萸80份，茯苓60份，肉桂20份，山药80份，牡丹皮60份，泽泻60份，制附子20份，还包括药用辅料：填充剂60‑70份、润滑剂0.8‑1份和崩解剂3‑6份。

[0008] 进一步的，所述崩解剂为魔芋胶。

[0009] 进一步的，所述填充剂选自乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素中的至少一种。

[0010] 进一步的，所述润滑剂选自硬质酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。

[0011] 另一方面，本发明还提供了所述桂附地黄片的制备方法，

[0012] 制备方法如下：

[0013] S1.取处方中部分的山药、部分的茯苓，粉碎处理成细粉，备用；

[0014] S2.将肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣、挥发油备用；所述蒸馏提取为现有技术，在此不在进行赘述；

[0015] S3.将步骤S2获得的药渣与牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成30‑70％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以2‑3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0016] S4.取制附子预处理后加水煎煮，将滤液减压浓缩至相对密度为1.35‑1.40的清膏；

[0017] S5.熟地黄、泽泻、制山茱萸及剩余的山药、茯苓加水煎煮，获得的煎煮液滤过，与步骤S3获得的漉液合并，去除液体得到相对密度为1.38‑1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0018] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀后加入药用辅料，制成片剂，薄膜包衣，即得成品。

[0019] 进一步的，步骤S5具体为：将制山茱萸单独煎煮，在煎煮的同时进行超声处理，然后再煎煮1h，将熟地黄、泽泻及剩余的山药、茯苓混合后，煎煮二次，每次2h，合并煎煮液。

[0020] 进一步的，超声处理的功率为180‑220w，超声时间5‑10min。

[0021] 进一步的，步骤S5中，采用高速离心的方法去除液体得到相对密度为1.38‑1.40的稠膏。

[0022] 进一步的，步骤S5中，所述高速离心的转速为10000‑15000r/min。

[0023] 进一步的，步骤S1中，取40‑80％的山药、50‑98％的茯苓，粉碎处理成细粉，备用。

[0024] 进一步的，步骤S4中，所述制附子的预处理是将制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，然后置于膨化机中膨化。所述膨化温度为130‑160℃。

[0025] 进一步的，将膨化处理后的制附子加水进行煎煮，取煎煮液备用；将剩余药渣用pH≤4的酸水继续煎煮，取煎煮液备用；合并两步所得的煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.35‑1.40的清膏。所述水煎煮时，加水量为制附子重量的5‑10倍，煎煮时间为1‑2h。所述酸水煎煮时，加酸水量为制附子重量的3‑5倍，煎煮时间为0.5‑1h。

[0026] 相对于现有技术，本发明的一种桂附地黄片及其制备方法具有以下优势：

[0027] (1)本发明制备的大规格桂附地黄片为大规格，相比于常规制备小规格(即片重为0.4g)，在不增加辅料用量的基础上，使片剂重量翻倍，可以减少服用者的单次服用次数，且制备成大规格也不会影响片剂的崩解时间；

[0028] (2)本发明制备方法制备的大规格桂附地黄片可以最大程度的获得并富集中药原料药的有效成分，进而提高药效。

具体实施方式

[0029] 下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。

[0030] 实验例1

[0031] 附子为毛莨科植物乌头的子根加工品。附子的有效成分和毒性成分均为生物碱，包括双酯型生物碱、单酯型生物碱、醇胺型生物碱和脂类生物碱。主要的有效成分是单酯型生物碱。附子的毒性成分主要为双酯型生物碱，此类生物碱的酯键不稳定，加热水解可使其断裂，因此附子需要经过炮制成为制附子后才能使用。制附子也有一定的毒性，双酯型生物碱次乌头碱的含量仍较高，所以需要久煎减毒。在煎煮过程中，虽然会降低毒性，但是水溶性的有效成分也损失较多，药理活性减弱。本申请的中药组方选用毒性较低的制附子，确保用药的安全性。

[0032] 本申请将制附子进行了预处理，减少水煎煮的时间，在降低毒性的同时降低有效成分的流失。具体操作为将制附子粉碎后置于膨化机中膨化。制附子中含有无效成分或杂质，如果直接进行水解，需要长时间浸泡或煎煮，才能保证浸透附子。将制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，置于膨化机中，膨化温度为130‑160℃。借助螺杆的挤压以及加温加压作用，使制附子内部的水分子呈过热状态，制附子变得柔软。当挤出时候，由于高压瞬间变为常压，巨大的膨化力可以改变制附子的形态并使内部分子结构裂解，有助于增加水溶性成分，并且使组织膨胀疏松，便于后续的提取。膨化时产生的能量也有助于使双酯型生物碱的酯键断裂，从而减少煎煮时间，降低毒性。

[0033] 进一步的，将膨化处理后的制附子进行煎煮和浸泡，进一步水解有毒成分，并提取有效成分。具体操作为：将膨化处理后的制附子加水进行煎煮，取煎煮液备用，其中加水量为制附子重量的5‑10倍(v/m)，煎煮时间为1‑2h；将剩余药渣用pH≤4的酸水煎煮，取煎煮液备用，其中所加酸水量为制附子重量的3‑5倍(v/m)，煎煮时间为0.5‑1h；合并两步所得的煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.35‑1.40的清膏。将制附子粉碎膨化后进行水解，组织疏松，有利于有效成分的浸润并溶出。通过水煎煮，确保制附子中的有毒成分进一步被水解，但是煎煮时间不宜过长，防止有效成分的流失。药渣接着进行酸水煎煮，有利于单酯型生物碱的稳定性，减少煎煮过程中损失。

[0034] 通过膨化处理、水煎煮和酸煎煮，有利于更多的提取制附子中的有效成分，减少煎煮时间，降低加热过程中单酯型生物碱的破坏。将两次所得的煎煮液合并后，减压浓缩至清膏的过程中，发明人意外发现由于采用酸水煎煮，获得的浸膏分散性好，不易粘结，更适宜后续的与其他药物混合、压片等过程。

[0035] 本发明所述的桂附地黄片的制备方法，处方中包括制附子。为了进一步说明预处理后制附子的影响，通过实验进一步探究，具体数据详见表1。参照中国药典2010版一部中附子项下的双酯型和单酯型生物碱的检测方法，

[0036] 组号1

[0037] 将制附子进行预处理，具体为：将制附子粉碎后，加水至含水率在10‑15％，然后送入膨化机中，在140℃温度下进行膨化。将膨化后的制附子加入制附子重量8倍的水(v/m)，煎煮1.5h，取煎煮液备用；将剩余的药渣加入制附子重量4倍的pH为4的盐酸水溶液(v/m)煎煮，煎煮时间为1h，取煎煮液备用；合并两次煎煮的煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.38的清膏。

[0038] 组号2

[0039] 将制附子粉碎后，加水至含水率在10‑15％，然后送入膨化机中，在140℃温度下进行膨化。将膨化后的制附子加入制附子重量12倍的水(v/m)，煎煮2.5h，将获得的煎煮液减压浓缩至相对密度为1.38的清膏。

[0040] 组号3

[0041] 将制附子加12倍的水(v/m)煎煮7h后，将获得的煎煮液减压浓缩至相对密度为1.38的清膏。

[0042] 表1 含量测定结果(g/g，以生药计)

[0043]组别 双酯型生物碱次乌头碱 单酯型生物碱总量
‑4
组号1 ‑ 9.01×10
‑7 ‑4
组号2 1.03×10 7.63×10
‑6 ‑4
组号3 4.55×10 3.25×10

[0044] “‑”代表未检出

[0045] 通过表1可知，组号1采用膨化、水煎煮和酸水煎煮的方法预处理制附子，可以在降低煎煮时间的同时，进一步减少有毒性的双酯型生物碱次乌头碱，并减少了对主要活性成分单酯型生物碱的破坏。此外，获得的制附子提取物的清膏，组号1的清膏粘度较小，组号2和组号3得到的清膏粘度较大。可能原因是，经过酸处理后，更有利于提取物的分散，减少粘结。清膏粘度大，会在减压浓缩过程中与容器或设备发生粘连、粘壁，造成有效成分的损失。

[0046] 桂附地黄片的制备：

[0047] 本发明的桂附地黄片，每500片的处方包括以下重量份的中药原料：熟地黄160g，制山茱萸80g，茯苓60g，肉桂20g，山药80g，牡丹皮60g，泽泻60g，制附子20g，还包括药用辅料：填充剂60‑70g、润滑剂0.8‑1g和崩解剂3‑5g，崩解剂为魔芋胶。所述魔芋胶是从魔芋植物的块茎里提取出的水凝胶状复合多糖。本发明的桂附地黄片为大规格，每片片重为0.8g，较常规的每片片重为0.4g的桂附地黄片片重翻倍，而辅料的用量和常规制备桂附地黄片所用的辅料重量相等或更少。

[0048] 实施例1

[0049] 称取处方量的各原料。

[0050] S1.将55g的山药和55g的茯苓粉碎处理成细粉，备用；

[0051] S2.加20g肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣和挥发油备用；

[0052] S3.将步骤S2获得的药渣与60g牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成50％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0053] S4.将20g制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，送入膨化机中，膨化温度为150℃，制附子膨化后加入制附子重量5倍的水煎煮1h，将剩余药渣加入制附子重量5倍的、pH为4的盐酸水溶液煎煮0.5h；滤过后合并两步所得的煎煮液，将滤液减压浓缩至相对密度为
1.35的清膏；

[0054] S5.将80g制山茱萸加入5倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为180w，超声时间为8min，超声结束后继续煎煮1h；将160g熟地黄、60g泽泻、及剩余的25g山药、5g茯苓，加8倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心(转速为15000r/min)得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0055] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀，加入药用辅料混合后，制成片剂，薄膜包衣，即得500片成品，每片片重为0.8g。其中药用辅料包括60g乳糖、0.8g硬质酸镁和3g的魔芋胶。且在片剂的制备过程中不加入其他的崩解剂。

[0056] 实施例2

[0057] 称取处方量的各原料。

[0058] S1.将55g的山药和55g的茯苓粉碎处理成细粉，备用；

[0059] S2.加20g肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣和挥发油备用；

[0060] S3.将步骤S2获得的药渣与60g牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成70％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以2ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0061] S4.将20g制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，送入膨化机中，膨化温度为130℃，制附子膨化后加入制附子重量10倍的水(v/m)煎煮1.5h，将剩余药渣加入制附子重量3倍的、pH为3.5的柠檬酸水溶液(v/m)煎煮1h；滤过后合并两步所得的煎煮液，将滤液减压浓缩至相对密度为1.40的清膏；

[0062] S5.将80g制山茱萸加入4倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为220w，超声时间为10min，超声结束后继续煎煮1h；将160g熟地黄、60g泽泻、及剩余的25g山药、5g茯苓加10倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心(转速为10000r/min)得到相对密度为1.38的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0063] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀，加入药用辅料混合后，制成片剂，薄膜包衣，即得500片成品，每片片重为0.8g。其中药用辅料包括70g淀粉、1g滑石粉和5g魔芋胶。且在片剂的制备过程中不加入其他的崩解剂。

[0064] 实施例3

[0065] 称取处方量的各原料。

[0066] S1.将64g的山药和58g的茯苓粉碎处理成细粉，备用；

[0067] S2.加20g肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣和挥发油备用；

[0068] S3.将步骤S2获得的药渣与牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成30％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0069] S4.将20g制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，送入膨化机中，膨化温度为160℃，使制附子膨化后加入制附子重量9倍的水(v/m)煎煮1.5h，将剩余药渣加入制附子重量4倍的、pH为3的枸橼酸水溶液(v/m)煎煮1h；滤过后合并两步所得的煎煮液，将滤液减压浓缩至相对密度为1.35的清膏；

[0070] S5.将80g制山茱萸加入5倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为200w，超声时间为8min，超声结束后继续煎煮1h；将160g熟地黄、60g泽泻、及剩余的16g山药、2g茯苓加12倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心(转速为13000r/min)得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0071] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀，加入药用辅料混合后，制成片剂，薄膜包衣，即得500片成品，每片片重为0.8g。其中药用辅料包括65g微晶纤维素、0.9g微粉硅胶和4g魔芋胶。且在片剂的制备过程中不加入其他的崩解剂。

[0072] 实施例4

[0073] 称取处方量的各原料。

[0074] S1.将40份的山药和48份的茯苓粉碎处理成细粉，备用；

[0075] S2.加20g肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣和挥发油备用；

[0076] S3.将步骤S2获得的药渣与60g牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成60％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以2ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0077] S4.将20g制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，送入膨化机中，膨化温度为140℃，使制附子膨化后加入制附子重量8倍的水(v/m)煎煮2h，将剩余药渣加入制附子重量5倍的、pH为4的盐酸水溶液(v/m)煎煮0.5h；滤过后合并两步所得的煎煮液，将滤液减压浓缩至相对密度为1.40的清膏；

[0078] S5.将80g制山茱萸加入5倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为220w，超声时间为5min，超声结束后继续煎煮1h；将160g熟地黄、60g泽泻、及剩余的40g山药、12g茯苓加9倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心(转速为14000r/min)得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0079] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀，加入药用辅料，制成片剂，薄膜包衣，即得500片成品，每片片重为0.8g。其中药用辅料包括65g微晶纤维素、0.9g微粉硅胶和5g的魔芋胶混匀。在片剂的制备过程中不加入其他崩解剂。

[0080] 实施例5

[0081] 称取处方量的各原料。

[0082] S1.将55份的山药和55份的茯苓粉碎处理成细粉，备用；

[0083] S2.加20g肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集备用，药渣和挥发油备用；

[0084] S3.将步骤S2获得的药渣与60g牡丹皮进行渗漉，并用步骤S2所得的蒸馏后的水溶液配成70％的乙醇作为溶剂，浸渍18h，以3ml/min的速度缓缓渗漉，收集漉液，并回收乙醇；

[0085] S4.将20g制附子粉碎后加水至含水率在10‑15％，送入膨化机中，膨化温度为150℃，使制附子膨化后加入制附子重量5倍的水(v/m)煎煮1h，将剩余药渣加入制附子重量5倍的、pH为4的盐酸水溶液(v/m)煎煮0.5h；滤过后合并两步所得的煎煮液，将滤液减压浓缩至相对密度为1.35的清膏；

[0086] S5.将80g制山茱萸加入5倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为180w，超声时间为8min，超声结束后继续煎煮1h；将160g熟地黄、60g泽泻、及剩余的25g山药、5g茯苓，加8倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心(转速为15000r/min)得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷；

[0087] S6.将步骤S5获得的颗粒，喷入步骤S2所得的挥发油，混合均匀，加入药用辅料混匀，制成片剂，薄膜包衣，即得500片成品，每片片重为0.8g。其中药用辅料包括乳66g糖、1g硬质酸镁和6g魔芋胶。在片剂的制备过程中不加入其他崩解剂。

[0088] 实施例6原料药提取过程的影响

[0089] 在对原料药进行处理的过程中，申请人发现在步骤S5中，现有技术中同时将附子、山药、茯苓、熟地黄、泽泻和制山茱萸一并煎煮，并不有利于不同原料药有效成分的获取。申请人对此进行了大量的实验，意外发现将制山茱萸单独进行处理后，能获得较多的有效成分。具体操作为：将制山茱萸单独进行煎煮，在煎煮的同时进行超声处理，然后持续煎煮1h。其中超声处理的功率为180‑220w，超声时间5‑10min，加水量为制山茱萸总量的5‑10倍(v/m)。将熟地黄、泽泻、山药和茯苓混合后，加入5‑12倍的水(v/m)进行两次煎煮，每次2h。将煎煮液过滤后，合并两次的煎煮液以及制山茱萸的煎煮液。超声有助于原料药的细胞结构瓦解破裂，超声的同时进行煎煮，促进瓦解使有效成分尽可能多、尽可能快的溶出。但是超声时间和超声功率不宜过大，经过功率为180‑220w，时间5‑10min的超声后，原料药中有效成分的溶出较高，继续超声，可能会破坏有效成分的含量。为了进一步说明不同处理方法的影响，通过实验进一步探究。

[0090] 对比例1

[0091] 对比例1中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同实施例1，不同之处在于步骤S5，将熟地黄、泽泻、制山茱萸及剩余的山药、茯苓混合后，煎煮二次，每次2h，滤过后，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷。

[0092] 对比例2

[0093] 对比例2中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同实施例1，不同之处在于步骤S5，将制山茱萸和熟地黄混合后，加入制山茱萸和熟地黄5倍量的水(v/m)煎煮，在煎煮的同时进行超声，超声功率为180w，超声时间为8min，超声结束后继续煎煮1h；将泽泻及剩余的山药、茯苓，加8倍量水(v/m)煎煮二次，每次2h，滤过后合并两次的煎煮液和制山茱萸的煎煮液，与步骤S3获得的漉液合并，经过高速离心得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷。

[0094] 对比例3

[0095] 对比例3中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同实施例1，不同之处在于步骤S5中，超声处理的时间为15min。

[0096] 对比例4

[0097] 对比例4中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同实施例1，不同之处在于步骤S5中，超声处理的时间为3min。

[0098] 对比例5

[0099] 对比例5中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同对比例1，不同之处在于步骤S5中，采用减压浓缩方法代替高速离心。具体为：将熟地黄、泽泻、制山茱萸及剩余的山药、茯苓混合后，煎煮二次，每次2h，滤过后，与步骤S3获得的漉液合并，经过减压浓缩后得到相对密度为1.40的稠膏，加入步骤S4制备的清膏混匀，再加入步骤S1的山药、茯苓细粉，混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷。

[0100] 对比例6

[0101] 对比例6中桂附地黄片的原料药的含量和制备方法同实施例1，不同之处在于步骤S5，采用减压浓缩的方法代替实施例1中高速离心方法获得相对密度为1.40的稠膏。

[0102] 对桂附地黄片的制备方法中的实验条件进行了考察。山茱萸中主要成分之一为马钱苷。在表2中仅以马钱苷的含量为代表来进行详细说明，通过高效液相色谱法来测定制备的桂附地黄片中马钱苷的含量。

[0103] 对比例7

[0104] 市售的某品牌桂附地黄片，片重为0.4g(相当于总药材1g)。

[0105] 对比例8

[0106] 按照CN1565502A中实施例3方法制备的桂附地黄片。

[0107] 表2 马钱苷含量测定结果

[0108]组号 含量(mg/g)
实施例1 0.6959
实施例2 0.7100
实施例3 0.7012
实施例4 0.6999
实施例5 0.7096
对比例1 0.6031
对比例2 0.6122
对比例3 0.6699
对比例4 0.6315
对比例5 0.5845
对比例6 0.6788
对比例7 0.5844
对比例8 0.6012

[0109] 通过表2可知，将制山茱萸单独处理后煎煮后，而后在与熟地黄、泽泻、山药和茯苓的煎煮液合并后，有利于有效成分的溶出。实施例1‑5的桂附地黄片中马钱苷的含量达到0.6959‑0.7100mg/g。而对比例1将熟地黄、泽泻、制山茱萸、山药和茯苓一起煎煮，马钱苷含量仅为0.6031mg/g。对比例2将熟地黄和制山茱萸混合后煎煮，泽泻、山药和茯苓混合后煎煮，再将两次获得的煎煮液合并，马钱苷含量为0.6122mg/g。可见，将制山茱萸单独煎煮后，在与其他药物的煎煮液合并，能减少药物之间的相互干扰和影响，更易促进有效成分的溶出。

[0110] 在制山茱萸的煎煮过程中和超声处理联用，有利于使制山茱萸的组织结构破坏，更快更多释放有效成分。对比例4中超声时间为3min。测得马钱苷的含量为0.6315mg/g。但是超声的时间并非是越长越好，超声过度会破坏或损失有效成分。在对比例3中超声处理时间15min，马钱苷含量为0.6699mg/g，低于实施例1。

[0111] 减压浓缩方法是中药提取纯化过程中非常常见的步骤，可以富集药材中的有效成分，保证最后获得的制剂的质量。本发明发现，在步骤S5中采用高速离心的方法替代传统的减压浓缩方法，更有利于最大限度的富集有效成分。对比例5和对比例1相比，区别之处在于采用减压浓缩的方法去富集药物成分，对比例5测得马钱苷含量为0.5845mg/g，低于对比例1的0.6031mg/g。对比例6和实施例1相比，区别之处在于在于采用减压浓缩的方法去富集药物成分，对比例6测得马钱苷含量为0.6788mg/g，低于实施例1的0.6959mg/g。

[0112] 对比例7的桂附地黄片对有效成分的提取能力有限，马钱苷含量仅为0.5844mg/g。

[0113] 崩解时限的考察

[0114] 传统的桂附地黄片单次服用片数多。本发明的桂附地黄片的制备方法将桂附地黄片制备成大规格，在原料药处方和比例不变的情况下，且不增加辅料用量的同时，使片重增加。片重增加会影响药物的崩解，本实施例考察了桂附地黄片的崩解时限。具体结果如表3所示。

[0115] 对比例9

[0116] 桂附地黄片的处方为熟地黄160g，制山茱萸80g，茯苓60g，肉桂20g，山药80g，牡丹皮60g，泽泻60g，制附子20g。制备方法为：(1)以上八味，山药、茯苓各取55g，粉碎成细粉；(2)肉桂蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与牡丹皮照流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法用蒸馏后的水溶液配成50％的乙醇作溶剂，浸渍18小时后，以每分钟2～3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约400ml，回收乙醇；(3)附子加水煎煮3小时后，加入剩余的山药、茯苓及其余熟地黄等三味，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与漉液合并，浓缩至相对密度为1.38～1.40(75～80℃)的清膏，加入山药、茯苓细粉混匀，干燥，研细，制成颗粒，干燥，放冷，加入肉桂挥发油，混匀，压制成片，制备每片片重为0.8g的桂附地黄片。

[0117] 对比例10

[0118] 对比例10的制备方法同实施例1，区别之处在于用常用崩解剂羧甲基淀粉钠来替代魔芋胶。

[0119] 表3 崩解时间

[0120]组号 崩解时间
实施例1 20'22"
实施例2 20'16"
实施例3 20'23"
实施例4 20'08"
实施例5 20'15"
对比例7 20'15"
对比例8 20'05"
对比例9 30'24"
对比例10 26'33"

[0121] 将药物制成大规格后，虽然可以减少患者的服用次数，但是由于片重增加，会影响崩解效果，影响疗效。对比例7的桂附地黄片的片重为0.4g，崩解时间为20'15"(即20min15s)。按照常规方法即对比例9将桂附地黄片直接制备成大规格后，崩解时间增加至
30'24"。而采用本申请的桂附地黄片的制备方法制备成大规格的药品后，不加入传统的崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联PVP或纤维素，而是采用魔芋胶作为崩解剂，崩解时间和对比例7的小规格片剂差别不大。本发明从药食同源的角度去考虑，由于桂附地黄片具有消渴的功能，魔芋胶作为一种从魔芋中提取到的复合多糖，也具有消渴等保健的功效。在桂附地黄片中加入魔芋胶，也可以同时发挥魔芋胶的保健和营养功能。同时由于魔芋胶遇水膨胀，也有助于片剂的崩解，无需在加入其它的崩解剂。对比例10采用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，崩解时间高于实施例1‑5的片剂。

[0122] 实施例8药效

[0123] 取SPF级雄性大鼠，体重为180‑220g，随机分为正常组10只，氢化可的松150只。除正常组肌肉注射等体积的生理盐水外，其余大鼠每天于后肢外侧肌肉注射氢化可的松注射液2.5mg/100g，左右后肢交替注射，连续注射8天，造成肾阳虚证动物模型，出现体重减轻、乏力、拱背少动、反应迟钝等肾阳虚症状。造模结束后，将150只大鼠分别按照体质量及肛温随机分为15组，依次为：模型组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、对比例4组、对比例5组、对比例6组、对比例7组、对比例8组和对比例9组，每组10只。其中14组实验例(即实施例1组(40.8mg/ml)、实施例2组(40.8mg/ml)、实施例3组(40.8mg/ml)、实施例4组(40.8mg/ml)、实施例5组(40.8mg/ml)、对比例1组(40.8mg/ml)、对比例2组(40.8mg/ml)、对比例3组(40.8mg/ml)、对比例4组(40.8mg/ml)、对比例5组(40.8mg/ml)、对比例6组(40.8mg/ml)、对比例7组(40.8mg/ml)、对比例8组(40.8mg/ml)和对比例9组(40.8mg/ml))，并分别灌胃0.9g/kg(生药量/体质量)混悬液。正常组和模型组给予等体积蒸馏水，连续给药10天后观察下列指标：(1)体重，给药前后各称体重1次；(2)游泳时间，于末次给药1h后将大鼠放入水缸中，水温2‑4℃，观察大鼠游泳时间。具体结果如表4所示。

[0124] 表4 对大鼠肾阳虚证的影响

[0125]

[0126]

[0127] 注：模型组与正常组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，给药组与模型组比较：#P＜0.05，#P＜0.01。

[0128] 通过表4可知，注射氢化可的松后，模型组相较于正常对照组体重显著减轻，大鼠游泳时间显著缩短，提示大鼠有乏力、反应迟钝等症状。采用实施例1‑5制备的桂附地黄片与模型组比较，体重显著增加，游泳时间也显著增加，可见实施例1‑5的桂附地黄片对大鼠有温肾补阳的作用。对比例1‑9的药品和实施例1‑5的药品相比，体重增加具有减少的趋势，低温游泳时间也具有减少的趋势。可见采用本发明方法制备的桂附地黄片，可以高效、最大程度的提取、保护并富集中药原料的有效成分，进而提高桂附地黄片的疗效。

[0129] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。