一类1-芳基取代的（顺，顺）-2-叠氮-1，3-二氟化合物及其制备方法

摘要

本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一类1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物及其制备方法。该1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的结构式为是以烯丙基叠氮为起始原料，在三价碘氧化剂、亲核氟试剂的条件下发生反应得到的。本发明提供的化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。所述化合物的制备方法简单，反应底物适用性广，同时，所述方法反应条件温和，无需金属试剂，无需高温或高压，无需氮气保护，操作简便且后处理简单，通过一步反应成功实现了连续三个立体中心的控制，具有高非对映选择性。

权利要求

1.一种1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：以烯丙基叠氮 为起始原料，在三价碘氧化剂、亲核氟试剂的条件下发生反应，得到所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物；

所述三价碘氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、三氟乙酰氧基碘苯中的任意一种或多种；

所述的亲核氟试剂包括氟化氢吡啶溶液；

所述反应的温度为‑78～10℃；

所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物具有如下式(I)所示结构；

其中，R1选自取代或未取代的芳基，R2选自取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的杂环，所述杂环选自含有N、O、S中的任意一种或多种原子的3～10元环；

所述取代的芳基具有如下任意一种或多种取代基：卤素、硝基、氰基、甲砜基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、C1～6酯基；

所述芳基具有1～4个苯环，相邻两个苯环之间通过单键、共用一个原子或共用一个双键的方式连接；

R2中，所述取代C1～10烷基具有如下任意一种或多种取代基：卤素、硝基、氰基、C1～4烷氧基；

所述杂环选自吡喃。

说明书

一类1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物及其制

备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一类1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 含氟有机化合物广泛应用于药物化学、高分子化学、材料化学当中，在药物发现中具有重要的价值。将氟原子引入药物分子中可以改善药物的化学及生理性质，如增加亲脂性，提高稳定性，调节生物利用度等。值得注意的是，高电负性氟原子取代的1，3‑二氟片段分子因为1，3‑偶极相互作用的影响而具有独特的化学构象，在药物分子设计过程中可能有重要的潜在应用价值。另一方面，叠氮基团作为一类用途广泛的官能团，能够发生转换生成各种有机含氮类化合物，具有重要的转化价值。因此合成含2‑叠氮‑1，3‑二氟片段的小分子在药物发现中具有广阔的应用前景。

[0003] 目前对1，3‑二氟取代的化合物研究较少，且无合成2‑叠氮基取代的1，3‑二氟类化合物的相关文献报道。目前只有少数几种可以合成1，3‑二氟取代的化合物的方法，包括：a)利用手性一价碘试剂实现烯烃的1，3‑二氟化反应，这里面的2位取代基只能是甲基或苯环；b)三价碘试剂介导的环丙烷类化合物开环形成1，3‑二氟化产物；c)使用电化学方法裂解环丙烷的C‑C键并进行1，3‑二氟化反应。

[0004] a)碘芳烃催化1，3‑二氟化烯烃的Wagner‑Meerwein重排反应

[0005]

[0006] b)高价碘介导的环丙烷氧化1，3‑二氟化反应

[0007]

[0008] c)对1，3‑二氟化分子环丙烷进行C‑C键的电化学裂解

[0009]

[0010] 上述方法虽然可以得到1，3‑二氟取代的化合物，但存在不少限制，如产物的非对映选择性不高，对于一些含三个手性中心的底物得到的是一些非对映异构体混合物；产物的可转化程度不高，化合物2位主要是一些烷基取代基，难以进行下一步转化，应用价值不高。因此，开发一种新的1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物合成方法具有重要的意义。

发明内容

[0011] 本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。本发明的第一个目的在于提供一类1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物，该化合物含2‑叠氮‑1，3‑二氟片段，为药物发现提供了一种新的原料，结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。

[0012] 本发明的另一目的在于提供所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的制备方法，该制备方法条件温和、反应底物适用性广、非对映选择性高。

[0013] 本发明的再一目的在于提供所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的应用。

[0014] 本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

[0015] 本发明的第一个目的是提供一类具有如下式(I)所示结构的1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物：

[0016]

[0017] 其中，R1选自取代或未取代的芳基，R2选自取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的杂环，所述杂环选自含有N、O、S中的任意一种或多种原子的3～10元环。

[0018] 本发明提供了一种新型的1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物，该化合物含2‑叠氮‑1，3‑二氟片段，为药物发现提供了一种新的原料，结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。

[0019] 在本发明的一些实例中，所述取代的芳基具有如下任意一种或多种取代基：卤素、硝基、氰基、甲砜基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、C1～6酯基。所述取代的芳基可以具有一个或多个取代基，对应形成单取代芳基或多取代芳基。其中单取代芳基是指芳基中的一个氢被其他基团取代；多取代芳基是指芳基中至少两个氢被其他基团所取代，可以是相同的基团，也可以是不同的基团。

[0020] 在本发明的一些实例中，所述取代的芳基具有如下任意一种或多种取代基：卤素、硝基、氰基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基、C1～4酯基。

[0021] 在本发明的一些实例中，所述芳基具有1～4个苯环，相邻两个苯环之间通过单键、共用一个原子或共用一个双键的方式连接。

[0022] 在本发明的一些实例中，所述芳基为苯基、萘基、2‑萘基或蒽基，优选苯基。

[0023] 在本发明的一些实例中，R1为苯基、4‑氰基取代苯基、3‑氰基取代苯基、2‑氰基取代苯基、4‑硝基取代苯基、4‑甲砜基取代苯基、4‑三氟甲基取代苯基、3‑三氟甲基取代苯基、2‑三氟甲基取代苯基、4‑三氟甲磺酸酯取代苯、4‑苯甲酸甲酯、4‑溴苯基、3‑溴苯基、4‑氟苯基、4‑溴‑2‑氟苯基或2,4‑二氯‑苯基。

[0024] 在本发明的一些实例中，R2中，所述取代C1～10烷基具有如下任意一种或多种取代基：卤素、硝基、氰基、C1～4烷氧基。

[0025] 在本发明的一些实例中，所述C1～10烷基为C1～10脂肪烷基或C1～10环烷基。优选地，所述C1～10烷基为C1～6烷基，C1～6烷基为C1～6脂肪烷基或C1～6环烷基。

[0026] 在本发明的一些实例中，所述杂环中含有双键或不含双键(即只有单键)

[0027] 在本发明的一些实例中，所述杂环选自吡喃。

[0028] 在本发明的一些实例中，所述取代的杂环具有如下任意一种或多种取代基：氢、卤素、硝基、氰基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基、C1～4酯基。

[0029] 在本发明的一些实例中，R2为甲基、庚基、乙基环戊基、甲基叔丁基、异丙基或四氢吡喃环。

[0030] 本发明的第二个目的是提出所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的制备方法，包括如下步骤：

[0031] 以烯丙基叠氮 为起始原料，在三价碘氧化剂、亲核氟试剂的条件下发生反应，得到所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物。

[0032] 具体的反应机理如下所示，例如，三价碘氧化剂为亚碘酰苯，亲核氟试剂为氟化氢吡啶溶液时，三价碘氧化剂与亲核氟试剂原位生成的二氟碘苯试剂在底物叠氮基团的拉近作用下，选择性地与双键配位发生氟碘化，而后叠氮基团作为亲核试剂进攻分子中的亲电位点，形成三元含氮环过渡态，最后反应体系中的氟负离子从三元环背面选择性地开环氟化，得到高非对映选择性地1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物，一步反应成功实现了连续三个立体中心的构建。

[0033]

[0034] 本发明的制备方法简单，以方便易得的烯丙基叠氮为起始原料，在三价碘氧化剂和亲核氟试剂的作用下即可反应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物；同时，所述方法反应条件温和，无需金属试剂，无需高温或高压，无需氮气保护，操作简便且后处理简单，通过一步反应成功实现了连续三个立体中心的控制，是一种合成高非对映选择性的1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的方法。

[0035] 在本发明的一些实例中，所述三价碘氧化剂包括亚碘酰苯、醋酸碘苯、三氟乙酰氧基碘苯中的任意一种或多种。

[0036] 在本发明的一些实例中，所述的亲核氟试剂包括氟化氢吡啶溶液。根据当前研究，除氟化氢吡啶溶液外，其他亲核试剂及其他溶液没有反应。

[0037] 在本发明的一些实例中，所述氟化氢吡啶溶液中，氟化氢的浓度为0.5～50mmol/L，优选1～30mmol/L，更优选5～20mmol/L，例如0.5mmol/L，1mmol/L，2mmol/L，3mmol/L，4mmol/L，5mmol/L，6mmol/L，7mmol/L，8mmol/L，9mmol/L，10mmol/L，12mmol/L，15mmol/L，
18mmol/L，20mmol/L，25mmol/L，30mmol/L，35mmol/L，40mmol/L，45mmol/L，50mmol/L等。

[0038] 在本发明的一些实例中，所述三价碘氧化剂的摩尔数大于烯丙稀叠氮。优选地，所述烯丙基叠氮与三价碘氧化剂的摩尔比为1：1～20，更优选1：1～10，例如1：1，1：1.5，1：2，1：3，1：4，1：5，1：10，1：15，1：20等。

[0039] 在本发明的一些实例中，所述亲核氟试剂的摩尔数大于烯丙稀叠氮。优选地，所述烯丙基叠氮与亲核氟试剂的摩尔比为1：1～100，优选1：10～80，例如1：1，1：5，1：10，1：15，1：20，1：30，1：40，1：50，1：60，1：70，1：80，1：90，1：100等。

[0040] 在本发明的一些实例中，所述反应在溶剂存在下进行。优选地，所述溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、1，2‑二氯乙烷中的任意一种或多种。

[0041] 在本发明的一些实例中，所述溶剂的用量可根据试剂反应情况以及本领域通用技术确定，对此不作特别限定。作为示例，所述溶剂与烯丙基叠氮的比例为1mL：0.01～10mmol，优选1mL：0.05～8mmol，更优选1mL：0.1～5mmol，例如1mL：0.01mmol，1mL：
0.05mmol，1mL：0.1mmol，1mL：0.2mmol，1mL：0.25mmol，1mL：0.3mmol，1mL：0.5mmol，1mL：
1mmol，1mL：2mmol，1mL：3mmol，1mL：4mmol，1mL：5mmol，1mL：6mmol，1mL：7mmol，1mL：8mmol，
1mL：9mmol，1mL：10mmol。

[0042] 在本发明的一些实例中，所述反应的温度为‑78～10℃，优选‑30～5℃，更优选‑20～0℃，再优选‑20～‑10℃，例如‑78℃，‑60℃，‑50℃，‑30℃，‑20℃，‑15℃，‑10℃，‑5℃，0℃，5℃，10℃等。

[0043] 在本发明的一些实例中，所述反应的时间可视反应规模、原料比例、反应温度以及其他反应参数，并结合本领域通用技术确定。作为示例，对于反应底物为0.2mmol规模的反应，所述反应的时间为0.5～72h，优选1～48h，例如0.5h，1h，2h，3h，5h，10h，12h，15h，18h，20h，24h，30h，36h，40h，45h，48h，50h，60h，70h，72h等。对于其他规模的反应，所述反应的时间可适当延长或缩短。

[0044] 在本发明的一些实例中，所述反应结束后，对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，以得到较纯的最终产品。分离纯化的方法可以采用本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提和吸附或者其至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。

[0045] 在本发明的一些实例中，所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的收率≥40％，例如≥45％，≥48％，≥50％，≥55％，≥60％，≥65％，≥70％，≥75％，≥78％，≥80％，80％～90％，80％～85％等。

[0046] 在本发明的一些实例中，所述反应的非对映选择性比例≥1：1，例如1～50：1，优选1：30：1，例如1.25：1，2：1，3：1，4：1，5：1，6：1，7：1，10：1，15：1，20：1等。

[0047] 本发明的第三个目的是提供所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物在医药制备中的应用。高电负性氟原子取代的1，3‑二氟片段分子因为1，3‑偶极相互作用的影响而具有独特的化学构象，在药物分子设计过程中可能有重要的潜在应用价值。同时叠氮基团作为一类用途广泛的官能团，能够发生转换生成各种有机含氮类化合物，具有重要的转化价值。本发明的化合物含2‑叠氮‑1，3‑二氟片段，有望应用于药物制备中。

[0048] 在本发明的一些实例中，所述应用包括对所述1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物中的‑N3基团进行反应的步骤。优选地，所述反应包括Huisgen环加成、Curtius重排、Schmidt重排、Staudinger反应中的任意一种或多种。可以通过与‑N3基团进行各种反应制备铵盐类、氮杂环类、酯类等医药化合物。

[0049] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0050] 本发明提供的化合物结构较为稳定，可以作为原料，更简单、方便、快捷地制备在医药学上具有高价值的化合物。此外，所述化合物的制备方法简单，以方便易得的烯丙基叠氮为起始原料，在三价碘氧化剂和亲核氟试剂的作用下即可反应得到目标产物。所述反应底物适用性广，可制备多种1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物；同时，所述方法反应条件温和，无需金属试剂，无需高温或高压，无需氮气保护，操作简便且后处理简单，通过一步反应成功实现了连续三个立体中心的控制，是一种合成高非对映选择性的1‑芳基取代的(顺，顺)‑2‑叠氮‑1，3‑二氟化合物的方法。

具体实施方式

[0051] 以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。

[0052] 实施例1化合物2a的合成

[0053] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为72％，非对映选择性比例10：1。

[0054] 化合物2a为(±)4‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0055]

[0056] 对化合物2a(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0057] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),5.71(dd,J＝46.5,6.7Hz,1H),4.48(dqd,J＝46.7,6.3,3.5Hz,1H),3.55(dddd,J＝23.8,
17.4,6.8,3.6Hz,1H),1.46(dd,J＝24.3,6.3Hz,3H).

[0058] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.37,‑188.19.

[0059] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.65(d,J＝20.4Hz),132.6,127.0(d,J＝7.2Hz),118.1,92.9(dd,J＝179.3,5.2Hz),88.3(dd,J＝174.2,6.1Hz),68.8(d,J＝
18.8Hz),17.7(d,J＝22.5Hz).

[0060] ATR‑FTIR(cm‑1):2108.

[0061] 实施例2化合物2b的合成

[0062] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑3‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为64％，非对映选择性比例10：1。

[0063] 化合物2b为(±)3‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0064]

[0065] 对化合物2b(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0066] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.74–7.69(m,2H),7.67–7.62(m,1H),7.61–7.53(m,1H),5.68(dd,J＝46.3,6.8Hz,1H),4.60–4.31(m,1H),3.63–3.47(m,1H),1.47(dd,J＝24.4,6.3Hz,3H).

[0067] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.48,‑187.24.

[0068] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ137.3(d,J＝20.9Hz),133.0,130.6(d,J＝7.0Hz),129.9(d,J＝7.7Hz),129.8,118.0,113.3,92.7(dd,J＝179.0,5.5Hz),88.28(dd,J＝174.3,6.2Hz),68.93(dd,J＝21.6,18.9Hz),17.72(d,J＝22.6Hz).

[0069] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0070] 实施例3化合物2c的合成

[0071] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑2‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为55％，非对映选择性比例20：1。

[0072] 化合物2c为(±)2‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0073]

[0074] 对化合物2c进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0075] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.75–7.65(m,3H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),5.95(dd,J＝45.4,4.4Hz,1H),4.75(dt,J＝47.4,6.1Hz,1H),3.85–3.72(m,1H),1.58(dd,J＝24.2,6.3Hz,3H).

[0076] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑183.05,‑193.54.

[0077] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ139.2(d,J＝21.5Hz),133.2(d,J＝15.5Hz),129.7,127.9(d,J＝8.4Hz),116.5,109.7(d,J＝5.0Hz),90.9(dd,J＝182.0,6.6Hz),89.3(dd,J＝174.0,4.6Hz),68.15–67.70(m),53.4,17.8(d,J＝22.5Hz).

[0078] ATR‑FTIR(cm‑1):2108.

[0079] 实施例4化合物2d的合成

[0080] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑溴苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为55％，非对映选择性比例2：1。

[0081] 化合物2d为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑bromobenzene，其结构如下所示：

[0082]

[0083] 对化合物2d进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0084] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(dd,J＝46.6,7.5Hz,1H),4.44–4.24(m,1H),3.43(dddd,J＝25.7,15.7,7.5,2.9Hz,1H),1.35(dd,J＝24.1,6.3Hz,3H).minor 
diastereoisomer(1S,2S,3S)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.58(dd,J＝
45.4,3.4Hz,1H),4.66(dp,J＝46.2,6.4Hz,1H),3.46(m,1H),1.40(dd,J＝24.5,6.3Hz,
3H).

[0085] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ‑184.27,‑187.91；minor diastereoisomer(1S,2S,3S)δ‑177.95(d,J＝3.4Hz),‑192.51(d,J＝
3.8Hz).

[0086] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ134.8(d,J＝20.6Hz),132.2,128.2(d,J＝7.0Hz),123.8(d,J＝2.3Hz),93.6(dd,J＝177.2,5.3Hz),88.3(dd,J＝173.9,6.3Hz),69.3(dd,J＝21.9,18.3Hz),17.9(d,J＝22.7Hz)；minor 
diastereoisomer(1S,2S,3S)δ135.2(d,J＝20.9Hz),132.2,127.6(d,J＝7.2Hz),123.4,
91.3(dd,J＝180.6,6.0Hz),87.9(dd,J＝172.9,4.5Hz),69.0(dd,J＝24.1,20.3Hz),17.8(d,J＝22.4Hz).

[0087] ATR‑FTIR(cm‑1):2107.

[0088] 实施例5化合物2e的合成

[0089] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑三氟甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为83％，非对映选择性比例3：1。

[0090] 化合物2e为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑(trifluoromethyl)benzene，其结构如下所示：

[0091]

[0092] 对化合物2e(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0093] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(dd,J＝46.6,7.1Hz,1H),4.53–4.36(m,1H),3.61–3.49(m,1H),1.45(dd,J＝24.3,
6.3Hz,3H).

[0094] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d)δ‑62.84,‑186.54,‑187.20.

[0095] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ139.7(d,J＝20.5Hz),131.8(q,J＝32.8Hz),126.9(d,J＝7.1Hz),126.0(q,J＝3.8Hz),123.9(q,J＝273.2Hz),93.4(dd,J＝178.2,
5.1Hz),88.3(dd,J＝174.0,6.3Hz),69.3(dd,J＝21.5,18.6Hz),17.9(d,J＝22.8Hz).

[0096] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0097] 实施例6化合物2f的合成

[0098] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为83％，非对映选择性比例2：1。

[0099] 化合物2f为(±)Methyl 4‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)benzoate，其结构如下所示：

[0100]

[0101] 对化合物2f(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0102] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.71(dd,J＝46.8,7.2Hz,1H),4.43(dddd,J＝46.7,6.4,3.3,1.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.56(dddd,J＝24.0,16.4,7.2,3.2Hz,1H),1.43(dd,J＝24.2,6.3Hz,3H).

[0103] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)(1S,2S,3R)δ‑186.44,‑187.21.

[0104] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ166.4,140.3(d,J＝20.3Hz),131.2,130.1,126.3(d,J＝7.1Hz),93.4(dd,J＝177.8,5.0Hz),88.2(dd,J＝174.0,6.2Hz),69.2(dd,J＝
21.4,18.4Hz),52.3,17.8(d,J＝22.6Hz).

[0105] ATR‑FTIR(cm‑1):2108.

[0106] 实施例7化合物2g的合成

[0107] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑甲砜基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为83％，非对映选择性比例大于20：1。

[0108] 化合物2g为(±)1‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑(methylsulfonyl)benzene，其结构如下所示：

[0109]

[0110] 对化合物2g进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0111] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),5.75(dd,J＝46.6,6.7Hz,1H),4.61–4.37(m,1H),3.57(dddd,J＝23.3,17.6,6.7,3.6Hz,
1H),3.08(s,2H),1.47(dd,J＝24.3,6.3Hz,3H).

[0112] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.31,‑188.05.

[0113] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ141.7,141.6,128.0,127.3(d,J＝7.3Hz),92.9(dd,J＝179.0,5.4Hz),88.3(dd,J＝174.0,5.9Hz),69.0(dd,J＝21.2,18.8Hz),44.4,17.7(d,J＝22.6Hz).

[0114] ATR‑FTIR(cm‑1):2121.

[0115] 实施例8化合物2h的合成

[0116] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑硝基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为64％，非对映选择性比例20：1。

[0117] 化合物2h为(±)1‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑nitrobenzene，其结构如下所示：

[0118]

[0119] 对化合物2h进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0120] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),5.77(dd,J＝46.5,6.6Hz,1H),4.51(ddd,J＝46.7,6.4,3.8Hz,1H),3.58(dddd,J＝23.1,
17.7,6.6,3.7Hz,1H),1.48(dd,J＝24.3,6.3Hz,3H).

[0121] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.15,‑188.16.

[0122] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ148.6,142.6(d,J＝20.7Hz),127.4(d,J＝7.3Hz),124.2,92.8(dd,J＝179.7,5.3Hz),88.4(dd,J＝174.3,6.1Hz),69.1(dd,J＝21.2,
18.9Hz),17.9(d,J＝22.7Hz).

[0123] ATR‑FTIR(cm‑1):2111.

[0124] 实施例9化合物2i的合成

[0125] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑3‑三氟甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为80％，非对映选择性比例2：1。

[0126] 化合物2i为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑3‑(trifluoromethyl)benzene，其结构如下所示：

[0127]

[0128] 对化合物2i(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0129] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.70–7.64(m,2H),7.61–7.55(m,2H),5.72(dd,J＝46.4,7.2Hz,1H),4.54–4.36(m,1H),3.57(dddd,J＝23.9,16.6,7.1,3.3Hz,1H),1.46(dd,J＝24.3,6.3Hz,3H).

[0130] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑62.75,‑185.83,‑187.23.

[0131] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ136.7(d,J＝20.7Hz),131.3(q,J＝32.6Hz),129.8(d,J＝6.5Hz),129.4,126.3,123.7(q,J＝272.4Hz)123.1(q,J＝3.9Hz),93.2(dd,J＝178.2,5.2Hz),88.2(dd,J＝174.0,6.2Hz),69.1(dd,J＝21.6,18.7Hz),17.8(d,J＝
22.8Hz).

[0132] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0133] 实施例10化合物2j的合成

[0134] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑3‑溴苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为78％，非对映选择性比例2：1。

[0135] 化合物2j为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑3‑bromobenzene，其结构如下所示：

[0136]

[0137] 对化合物2j进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0138] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ7.58–7.50(m,2H),7.32(t,J＝4.9Hz,2H),5.62(dd,J＝46.6,7.4Hz,1H),4.53–4.36(m,1H),3.56–3.46(m,1H),1.44(dd,J＝24.3,6.3Hz,3H).minor diastereoisomer(1S,2S,3S)δ7.58–
7.51(m,2H),7.32(t,J＝4.9Hz,2H),5.66(dd,J＝45.4,3.2Hz,1H),4.75(dp,J＝46.2,
6.4Hz,1H),3.64–3.55(m,1H),1.49(dd,J＝24.8,6.3Hz,3H).

[0139] 19F NMR(471MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ‑184.78,‑187.68；minor diastereoisomer(1S,2S,3S)δ‑177.94(d,J＝4.4Hz),‑193.56(d,J＝
4.4Hz)..

[0140] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)major diastereoisomer(1S,2S,3R)δ137.9(d,J＝20.4Hz),132.6,130.4,129.4(d,J＝7.1Hz),125.1(d,J＝6.6Hz),123.0,93.2(dd,J＝178.0,5.2Hz),88.1(dd,J＝173.9,6.3Hz),69.2(dd,J＝21.6,18.2Hz),17.8(d,J＝
22.6Hz)；minor diastereoisomer(1S,2S,3S)δ138.3(d,J＝20.8Hz),132.3,130.4,128.8(d,J＝8.2Hz),124.3(d,J＝7.3Hz),122.95,90.8(dd,J＝181.7,5.7Hz),87.7(dd,J＝
173.2,4.3Hz),68.9(dd,J＝22.8,20.2Hz),17.7(d,J＝22.3Hz).

[0141] ATR‑FTIR(cm‑1):2106.

[0142] 实施例11化合物2k的合成

[0143] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑4‑氟苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为72％，非对映选择性比例1：0.8。

[0144] 化合物2k为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑fluorobenzene，其结构如下所示：

[0145]

[0146] 对化合物2k(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0147] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.37(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.16–7.10(m,2H),5.64(dd,J＝45.2,3.9Hz,1H),4.70(dp,J＝46.1,6.4Hz,1H),3.67–3.56(m,1H),1.46(dd,J＝24.8,6.2Hz,3H).

[0148] 19F NMR(470MHz,Chloroform‑d)δ‑111.97(d,J＝2.8Hz),‑178.02(d,J＝4.3Hz),‑189.68–‑189.75(m).

[0149] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ163.1(d,J＝249.5Hz),131.8(dd,J＝20.7,3.0Hz),127.92–127.56(m),115.9(d,J＝21.9Hz),91.2(dd,J＝179.9,6.0Hz),87.8(dd,J＝173.0,4.6Hz),69.1(dd,J＝23.8,20.9Hz),17.5(d,J＝22.1Hz).

[0150] ATR‑FTIR(cm‑1):2107.

[0151] 实施例12化合物2l的合成

[0152] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑2‑氟4‑溴苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为76％，非对映选择性比例2：1。

[0153] 化合物2l为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑4‑bromo‑2‑fluorobenzene，其结构如下所示：

[0154]

[0155] 对化合物2l(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0156] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.42–7.29(m,3H),5.84(dd,J＝45.8,5.7Hz,1H),4.65(dqd,J＝47.1,6.3,4.3Hz,1H),3.69(tt,J＝20.4,5.1Hz,1H),1.50(dd,J＝24.2,
6.3Hz,3H).

[0157] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑115.79(d,J＝2.3Hz),‑178.17–‑178.26(m),‑199.67(d,J＝6.1Hz).

[0158] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ159.1(dd,J＝252.2,5.1Hz),129.7(dd,J＝7.7,4.3Hz),128.1(d,J＝3.6Hz),123.9(dd,J＝9.5,2.3Hz),122.3(dd,J＝21.9,12.8Hz),
119.5(d,J＝24.3Hz),88.8(dd,J＝174.3,5.3Hz),88.3(ddd,J＝179.5,6.5,2.2Hz),67.7(t,J＝20.0Hz),17.8(d,J＝22.5Hz).

[0159] ATR‑FTIR(cm‑1):2110.

[0160] 实施例13化合物2m的合成

[0161] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑2‑三氟甲基苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为61％，非对映选择性比例7：1。

[0162] 化合物2m为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑2‑(trifluoromethyl)benzene，其结构如下所示：

[0163]

[0164] 对化合物2m(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0165] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.83–7.79(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.57–7.50(m,1H),6.11–5.96(m,1H),4.88(dp,J＝47.5,6.4Hz,1H),3.60(dddd,J＝25.1,15.1,6.6,2.9Hz,1H),1.57(dd,J＝24.2,6.3Hz,3H).

[0166] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑57.82(m),‑181.30(m),‑191.65(m).

[0167] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ134.3(d,J＝21.3Hz),132.2,129.3(d,J＝1.7Hz),129.0(d,J＝10.2Hz),126.7(dd,J＝30.9,5.0Hz),126.0(q,J＝5.8Hz),124.1(q,J＝273.1Hz)89.9(dd,J＝173.3,3.6Hz),88.9–87.2(m),68.6(t,J＝19.7Hz),17.9(d,J＝
22.6Hz).

[0168] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0169] 实施例14化合物2n的合成

[0170] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑1‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑2，4‑二氯苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为51％，非对映选择性比例2：1。

[0171] 化合物2n为(±)1‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)‑2,4‑dichlorobenzene，其结构如下所示：

[0172]

[0173] 对化合物2n(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0174] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.40–7.35(m,1H),5.95(dd,J＝45.1,3.5Hz,1H),4.96–4.70(m,1H),3.80–3.63(m,1H),1.58(dd,J＝24.2,6.3Hz,3H).

[0175] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑178.69(d,J＝4.8Hz),‑199.95(d,J＝4.9Hz).[0176] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ135.7,132.2(d,J＝22.4Hz),131.6(d,J＝5.6Hz),129.5,129.4(d,J＝10.0Hz),127.7,89.6(dd,J＝173.4,3.9Hz),89.3(dd,J＝
180.7,6.9Hz),67.1(t,J＝19.7Hz),17.9(d,J＝22.6Hz).

[0177] ATR‑FTIR(cm‑1):2106.

[0178] 实施例15化合物2o的合成

[0179] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(10mmol,50equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑苯基三氟甲磺酸酯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为60％，非对映选择性比例3：1。

[0180] 化合物2o为(±)4‑((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)phenyl trifluoromethanesulfonate，其结构如下所示：

[0181]

[0182] 对化合物2o(主要非对映异构体产物1S,2S,3R)进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0183] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),5.69(dd,J＝46.4,7.1Hz,1H),4.55–4.34(m,1H),3.62–3.45(m,1H),1.45(dd,J＝24.3,
6.3Hz,3H).

[0184] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑72.78,‑185.27,‑187.24.

[0185] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ150.0,136.2(d,J＝21.0Hz),128.4(d,J＝6.8Hz),121.9,118.7(q,J＝320.8Hz),92.9(dd,J＝178.2,5.3Hz),88.2(dd,J＝174.1,
6.2Hz),69.1(dd,J＝21.8,18.5Hz),17.7(d,J＝22.6Hz).

[0186] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0187] 实施例16化合物2p的合成

[0188] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(15mmol,75equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑1‑己烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为63％，非对映选择性比例20：1。

[0189] 化合物2p为(±)4‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluorohexyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0190]

[0191] 对化合物2p进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0192] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),5.72(dd,J＝46.7,7.2Hz,1H),4.31–4.12(m,1H),3.66–3.49(m,1H),1.96–1.82(m,1H),
1.67–1.60(m,1H),1.48–1.38(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).

[0193] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.79,‑193.80.

[0194] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.7(d,J＝20.2Hz),132.7,127.1(d,J＝7.2Hz),118.1,113.5,93.2(dd,J＝169.9,5.5Hz),91.4(dd,J＝167.3,5.6Hz),67.9(dd,J＝21.4,18.8Hz),33.6(d,J＝20.6Hz),18.2(d,J＝5.1Hz),13.7.

[0195] ATR‑FTIR(cm‑1):2107.

[0196] 实施例17化合物2q的合成

[0197] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(15mmol,75equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑1‑癸烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为67％，非对映选择性比例20：1。

[0198] 化合物2q为(±)2,4‑dichloro‑1‑(2,2‑difluorocyclobutyl)benzene，其结构如下所示：

[0199]

[0200] 对化合物2q进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0201] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),5.72(dd,J＝46.7,7.2Hz,1H),4.29–4.07(m,1H),3.57(dddd,J＝25.1,16.3,7.2,3.1Hz,
1H),1.95–1.78(m,1H),1.70–1.51(m,1H),1.41–1.18(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).[0202] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.67,‑193.37.

[0203] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.7(d,J＝20.5Hz),132.7,127.1(d,J＝6.9Hz),118.1,113.5,93.3(dd,J＝147.8,5.5Hz),91.5(dd,J＝145.4,5.6Hz),67.9(dd,J＝21.4,18.9Hz),31.6(d,J＝20.7Hz),31.6,29.2,29.0,24.8(d,J＝5.0Hz),22.6,14.0.[0204] ATR‑FTIR(cm‑1):2107.

[0205] 实施例18化合物2r的合成

[0206] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(15mmol,75equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑5‑环戊基‑1‑戊烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为63％，非对映选择性比例20：1。

[0207] 化合物2r为(±)4‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑5‑cyclopentyl‑1,3‑difluoropentyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0208]

[0209] 对化合物2r进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0210] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(dd,J＝46.7,7.2Hz,1H),4.17(ddt,J＝47.0,8.2,3.8Hz,1H),3.58(dddd,J＝26.0,
16.2,7.3,3.1Hz,1H),1.95–1.82(m,1H),1.79–1.67(m,4H),1.59(d,J＝8.5Hz,2H),1.44–
1.34(m,1H),1.32–1.19(m,2H),1.11–0.98(m,2H),0.87(m,1H).

[0211] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.60,‑192.95.

[0212] 13C NMR(126MHz,Chloroform‑d)δ140.8(d,J＝20.4Hz),132.8,127.2(d,J＝7.2Hz),118.2,113.6(d,J＝1.8Hz),93.3(dd,J＝178.9,5.3Hz),92.0(dd,J＝176.6,
5.8Hz),68.0(dd,J＝21.5,18.8Hz),39.9,32.7(d,J＝4.9Hz),31.7,31.2(d,J＝4.6Hz),
31.0(d,J＝20.7Hz),25.2,22.8,14.3.

[0213] ATR‑FTIR(cm‑1):2109.

[0214] 实施例19化合物2s的合成

[0215] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(15mmol,75equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑4‑甲基‑1‑戊烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为50％，非对映选择性比例20：1。

[0216] 化合物2s为(±)4‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluoro‑4‑methylpentyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0217]

[0218] 对化合物2s进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0219] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),5.73(dd,J＝46.8,7.8Hz,1H),3.76–3.59(m,2H),2.26–2.12(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,
3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).

[0220] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑185.03,‑196.31.

[0221] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.45,132.7,127.2(d,J＝7.1Hz),118.1,113.6,96.1(dd,J＝179.1,6.2Hz),93.7(dd,J＝178.2,6.3Hz),66.1(dd,J＝21.8,
18.9Hz),29.4(d,J＝20.0Hz),18.0(d,J＝4.7Hz),17.8(d,J＝8.7Hz).

[0222] ATR‑FTIR(cm‑1):2110.

[0223] 实施例20化合物2t的合成

[0224] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(20mmol,100equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑3‑四氢吡喃‑1‑丙烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为75％，非对映选择性比例20：1。

[0225] 化合物2t为(±)4‑((1S,2S,3R)‑2‑azido‑1,3‑difluoro‑3‑(tetrahydro‑2H‑pyran‑4‑yl)propyl)benzonitrile，其结构如下所示：

[0226]

[0227] 对化合物2t进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0228] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.77(dd,J＝47.1,8.1Hz,1H),3.99–3.91(m,2H),3.79–3.58(m,2H),3.44–3.33(m,2H),
2.25–2.13(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.41–1.34(m,1H),1.32–1.22(m,1H),1.19–1.08(m,
1H).

[0229] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑184.10,‑199.35.

[0230] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.2(d,J＝19.9Hz),132.8,127.2(d,J＝6.6Hz),118.0,113.8,94.5(dd,J＝179.5,6.2Hz),93.8(dd,J＝178.2,5.6Hz),67.1,66.7,
65.1(dd,J＝22.5,18.5Hz),36.1(d,J＝20.5Hz),28.5(d,J＝4.3Hz),27.4(d,J＝8.8Hz).[0231] ATR‑FTIR(cm‑1):2106.

[0232] 实施例21化合物2u的合成

[0233] 向PE管中依次加入亚碘酰苯(0.5mmol，2.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(20mmol,100equiv HF),‑15℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑5，5‑二甲基‑1‑己烯)‑苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌18h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为48％，非对映选择性比例20：1。

[0234] 化合物2u为(±)2‑(2,2‑difluoro‑1‑methylcyclobutyl)naphthalene，其结构如下所示：

[0235]

[0236] 对化合物2u进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0237] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(dd,J＝46.6,6.9Hz,1H),4.39(ddt,J＝48.1,9.5,2.4Hz,1H),3.52(dddd,J＝23.6,
16.6,7.0,3.3Hz,1H),1.89(ddd,J＝19.8,15.2,9.4Hz,1H),1.40(ddd,J＝42.2,15.2,
1.9Hz,1H),0.89(s,9H).

[0238] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑187.31,‑189.18.

[0239] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ140.8(d,J＝20.0Hz),132.6,127.0(d,J＝7.1Hz),118.1,113.5,92.9(dd,J＝179.0,5.2Hz),89.7(dd,J＝176.8,5.8Hz),69.1(dd,J＝21.1,19.5Hz),45.1(d,J＝19.7Hz),29.9,29.7.

[0240] ATR‑FTIR(cm‑1):2111.

[0241] 实施例22化合物2v的合成

[0242] 向PE管中依次加入三氟乙酰氧基碘苯(0.3mmol，1.5equiv)，1.0mL二氯甲烷溶剂和氟化氢吡啶(4mmol,20equiv HF),‑30℃下搅拌15min后，加入(E)‑4‑(3‑叠氮‑1‑丁烯)‑苯(0.2mmol，1.0equiv)，搅拌3h后，加入饱和氯化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，用硅胶柱层析纯化得产品，为黄色油状液体，收率为43％，非对映选择性比例1：1。

[0243] 化合物2v为(±)((1S,2S)‑2‑azido‑1,3‑difluorobutyl)benzene，其结构如下所示：

[0244]

[0245] 对化合物2v进行核磁共振和红外表征，其结果如下：

[0246] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.47–7.34(m,5H),5.63(dd,J＝45.8,4.3Hz,1H),4.68(dp,J＝46.1,6.3Hz,1H),3.70(dddd,J＝22.6,9.3,6.5,4.3Hz,1H),1.45(dd,J＝
24.8,6.2Hz,3H).

[0247] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑177.86(d,J＝4.8Hz),‑190.41(d,J＝4.3Hz).[0248] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ135.9(d,J＝21.2Hz),129.4,129.0,126.0(d,J＝7.3Hz),92.0(dd,J＝179.5,2.7Hz),88.1(dd,J＝171.4,6.4Hz),69.3(dd,J＝23.9,20.9Hz),17.5(d,J＝22.4Hz).

[0249] ATR‑FTIR(cm‑1):2098.

[0250] 产物的衍生化应用

[0251] 以下结合具体的实施例，以2g作为衍生化底物进一步说明本发明产物的应用价值。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。

[0252] 应用实施例1化合物4的合成

[0253] 将底物2g用DMF溶解后加入2倍量的乙酰丙酮和四倍量的碳酸钾，在40℃下搅拌17小时，反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，使用硅胶柱层析纯化得到白色固体4，产率58％(>20:1d.r.)

[0254] 化合物4为(±)1‑(1‑((1S,2S,3R)‑1,3‑difluoro‑1‑(4‑(methylsulfonyl)phenyl)butan‑2‑yl)‑5‑methyl‑1H‑1,2,3‑triazol‑4‑yl)ethan‑1‑one，其结构如下所示：

[0255]

[0256] 对化合物4进行核磁共振和高分辨质谱表征，其结果如下：

[0257] 1H NMR(500MHz,Acetone‑d6)δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(dd,J＝46.2,6.1Hz,1H),5.37–5.11(m,2H),3.12(s,3H),2.57(s,3H),2.38(s,3H),1.42(dd,J＝24.4,6.1Hz,3H).

[0258] 19F NMR(376MHz,Acetone‑d6)δ‑182.24,‑186.68.

[0259] 13C NMR(101MHz,Acetone‑d6)δ194.0,146.4,141.8(d,J＝20.4Hz),139.9,132.1,128.6,128.5(d,J＝6.8Hz),92.4(dd,J＝180.0,6.3Hz),89.2(dd,J＝174.7,5.7Hz),66.4(t,J＝20.8Hz),44.3,27.7,17.8(d,J＝22.1Hz),9.0.

[0260] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C16H19F2N3O3SNa+[M+Na]+:394.1007,found:394.1002.

[0261] 应用实施例2化合物5的合成

[0262] 将化合物2g溶于THF中。加入两倍量的三苯基膦和100μL水，在50℃下搅拌3小时。反应结束后加入1M盐酸调节至pH＝2。水溶液用乙酸乙酯萃取两次，减压旋干水相，得到产物5为白色固体，产率为77％。(>20:1d.r.)

[0263] 化合物5为(±)(1S,2S,3R)‑1,3‑difluoro‑1‑(4‑(methylsulfonyl)phenyl)butan‑2‑aminium chloride，其结构如下所示：

[0264]

[0265] 对化合物5进行核磁共振和高分辨质谱表征，其结果如下：

[0266] 1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),5.52(dd,J＝47.1,5.9Hz,1H),4.50(ddd,J＝47.4,6.4,3.7Hz,1H),3.06(s,3H),3.02–2.92(m,1H),1.42(dd,J＝24.7,6.3Hz,3H)

[0267] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑188.92,‑192.02.

[0268] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ143.5(d,J＝20.9Hz),140.8,127.7,127.0(d,J＝7.8Hz),94.4(dd,J＝174.8,4.1Hz),89.9(dd,J＝169.3,4.8Hz),60.4(dd,J＝22.0,20.0Hz),44.5,17.4(d,J＝23.1Hz).

[0269] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C11H16F2NO2S+[M+H]+:264.0864,found:264.0885.

[0270] 应用实施例3化合物6的合成

[0271] 将化合物2g和2倍量的丁炔二酸二甲酯混合后加入水(3mL)，在70℃下搅拌3h，反应结束后加水和乙酸乙酯萃取合并有机相，经盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物6，收率82％(>20:1d.r.)。

[0272] 化合物6为(±)Dimethyl  1‑((1S,2S,3R)‑1,3‑difluoro‑1‑(4‑(methylsulfonyl)phenyl)butan‑2‑yl)‑1H‑1,2,3‑triazole‑4,5‑dicarboxylate，其结构如下所示：

[0273]

[0274] 对化合物6进行核磁共振和高分辨质谱表征，其结果如下：

[0275] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(dd,J＝46.4,7.4Hz,1H),5.60–5.45(m,1H),4.96(dp,J＝46.9,6.1Hz,1H),3.96(s,
3H),3.93(s,3H),3.06(s,3H),1.31(dd,J＝23.9,6.2Hz,3H).

[0276] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑183.10,‑187.40.

[0277] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ160.3,159.1,142.0,140.4(d,J＝20.1Hz),140.0,131.3,128.1,127.4(d,J＝7.2Hz),91.0(dd,J＝183.3,5.7Hz),87.2(dd,J＝178.3,
5.7Hz),67.9(t,J＝20.7Hz),53.6,52.9,44.4,17.3(d,J＝22.1Hz).

[0278] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C17H19F2N3O6SNa+[M+Na]+:454.0855,found:454.0854.

[0279] 应用实施例4化合物7的合成

[0280] 在2g的甲苯溶液中加入1.5倍量的亚磷酸三乙酯，将反应瓶置于80℃的油浴中搅拌12小时。反应完毕后，旋干溶剂，直接使用硅胶柱层析纯化得到白色固体7，产率62％(>20:1d.r.)。

[0281] 化合物7为(±)Diethyl((1S,2S,3R)‑1,3‑difluoro‑1‑(4‑(methylsulfonyl)phenyl)butan‑2‑yl)phosphoramidate，其结构如下所示：

[0282]

[0283] 对化合物7进行核磁共振和高分辨质谱表征，其结果如下：

[0284] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),5.65(dd,J＝46.2,5.2Hz,1H),4.69(dddd,J＝46.7,6.3,2.8,1.1Hz,1H),4.06–3.83(m,
4H),3.60(ddddd,J＝21.4,18.5,13.9,10.8,5.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.96(t,J＝11.0Hz,
1H),1.42(dd,J＝24.7,6.2Hz,3H),1.27–1.21(m,6H).

[0285] 19F NMR(376MHz,Chloroform‑d)δ‑186.20(d,J＝3.0Hz),‑190.71(d,J＝3.0Hz).[0286] 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ143.1(d,J＝20.8Hz),140.9,127.6,127.1(d,J＝7.9Hz),100.0,92.4(dd,J＝178.7,2.9Hz),89.1(dd,J＝171.3,3.2Hz),62.8(d,J＝5.7Hz),59.4(t,J＝20.9Hz),44.4,17.2(d,J＝22.0Hz),16.2(d,J＝7.7Hz).

[0287] HRMS(ESI‑TOF):m/z calculated for C15H24F2NO5PSNa+[M+Na]+:422.0973,found:422.0988.

[0288] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。