一种2-噻吩乙酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种2‑噻吩乙酸的合成方法，涉及医药化工中间体的合成技术领域。方法包括以下步骤：将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮、碱金属四氢硼酸盐和碱溶解到溶剂中进行反应，得到所述2‑噻吩乙酸；所述碱金属四氢硼酸盐为NaBH4或KBH4。本发明通过两步反应制备得到2‑噻吩乙酸，操作简单，且收率较高，反应过程中不涉及剧毒化学品，对环境无污染，适合工业化大规模生产。

权利要求

1.一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，为以下步骤：将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮、碱金属四氢硼酸盐和碱溶解到溶剂中进行反应，得到所述2‑噻吩乙酸；反应式为：；

所述碱金属四氢硼酸盐为NaBH4或KBH4；

所述溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为

25‑84℃。

3.根据权利要求1所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，当碱金属四氢硼酸盐为NaBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与NaBH4和碱的质量比为229：45‑57：120‑

180；

当碱金属四氢硼酸盐为KBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与KBH4和碱的质量比为229：64‑81：120‑180。

4.根据权利要求1所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

5.根据权利要求1所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述2,2,2‑三氯‑

1‑(2‑噻吩)乙酮的合成方法包括以下步骤：向Lewis酸的二氯甲烷溶液中滴加三氯乙酰氯，搅拌后加入噻吩进行反应，得到所述2,

2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮，反应式为：。

6.根据权利要求5所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为

0‑25℃。

7.根据权利要求5所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述噻吩、Lewis酸和三氯乙酰氯的质量比为84：160‑200：218‑273。

8.根据权利要求5所述的一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述Lewis酸为AlCl3。

说明书

一种2‑噻吩乙酸的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工中间体的合成技术领域，特别是涉及一种2‑噻吩乙酸的合成方法。

背景技术

[0002] 2‑噻吩乙酸作为一种医药化工中间体主要应用在头孢类药物的合成，如先锋霉素I、先锋霉素II、头孢西丁、头孢三唑等20余种抗菌素中都含有2‑噻吩乙酸的结构。

[0003] 目前，关于2‑噻吩乙酸的合成主要有以下几种报道：

[0004] 方案1，

[0005]

[0006] 此方案在反应过程中使用了氰化钠剧毒化学品，且在氯甲基化反应收率不高，容易发生偶联反应，导致总反应收率不高。在工业上的应用有很多弊端。

[0007] 方案2，

[0008]

[0009] 此方案在反应中使用的硫磺等对环境污染严重，且反应收率仅为20.9％，不适合于工业化生产。

[0010] 方案3，

[0011]

[0012] 此方案在反应中使用了醋酸铅，价格昂贵，不适合大规模生产。

[0013] 针对以上合成路线的缺点，目前还没有发现一条合适的合成路线。因此，提供一种操作简单、原料廉价、收率较高、且适合放大生产的2‑噻吩乙酸合成工艺，对于医药化工中间体的合成技术领域具有重要意义。

发明内容

[0014] 基于上述内容，本发明提供一种2‑噻吩乙酸的合成方法，以噻吩为原料，通过在Lewis酸的催化下与三氯乙酰氯发生傅克酰基化反应，得到2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮，然后在碱金属四氢硼酸盐(NaBH4或KBH4)和NaOH作用下一锅法合成得到2‑噻吩乙酸。具有操作简单、原料廉价、收率较高、且适合放大生产的特点。

[0015] 为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

[0016] 本发明提供一种2‑噻吩乙酸的合成方法，包括以下步骤：

[0017] 将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮、碱金属四氢硼酸盐和碱溶解到溶剂中进行反应，得到所述2‑噻吩乙酸；反应式为：

[0018] ；

[0019] 所述碱金属四氢硼酸盐为NaBH4或KBH4。

[0020] 反应可能经过的机理:

[0021] 。

[0022] 进一步地，所述反应溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃，2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与溶剂的质量比为229：542‑930。

[0023] 进一步地，所述反应的温度为25‑84℃，且最优反应温度为40℃反应5h。反应温度降低会大幅度延长反应时间，收率变化不大；反应温度升高则反应时间缩短，收率略有降低。

[0024] 进一步地，当碱金属四氢硼酸盐为NaBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与NaBH4和碱的质量比为229：45‑57：120‑180；

[0025] 当碱金属四氢硼酸盐为KBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与KBH4和碱的质量比为229：64‑81：120‑180。

[0026] 进一步地，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

[0027] 进一步地，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的合成方法包括以下步骤：

[0028] 向Lewis酸的二氯甲烷溶液中滴加三氯乙酰氯，搅拌后加入噻吩进行反应，根据噻吩亲电取代作用位点，仅得到所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮产物；反应式为：

[0029]

[0030] 进一步地，所述反应的温度为0‑25℃。最优反应温度为0℃。升高反应温度会降低反应收率。

[0031] 进一步地，所述噻吩、Lewis酸和三氯乙酰氯的质量比为84：160‑200：218‑273。

[0032] 进一步地，所述Lewis酸为AlCl3。对于其它Lewis酸，比如ZnCl2没有反应。

[0033] 本发明公开了以下技术效果：

[0034] 本发明通过两步反应制备得到2‑噻吩乙酸，操作简单，且收率较高，反应过程中不涉及剧毒化学品，对环境无污染，适合工业化大规模生产。

附图说明

[0035] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0036] 图1为实施例1制备的2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的核磁共振氢谱图；

[0037] 图2为实施例1制备的2‑噻吩乙酸的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

[0038] 现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

[0039] 应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

[0040] 除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

[0041] 在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。

[0042] 关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

[0043] 本发明实施例中所述的室温如无特殊说明，均表示15‑30℃。

[0044] 本发明提供一种2‑噻吩乙酸的合成方法，包括以下步骤：

[0045] 将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮、碱金属四氢硼酸盐和碱溶解到溶剂中进行反应，得到所述2‑噻吩乙酸；反应式为：

[0046] ；

[0047] 所述碱金属四氢硼酸盐为NaBH4或KBH4。

[0048] 反应可能经过的机理:

[0049]

[0050] 进一步地，所述反应溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃，2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与溶剂的质量比为229：542‑930。

[0051] 进一步地，所述反应的温度为25‑84℃，且最优反应温度为40℃反应5h。反应温度降低会大幅度延长反应时间，收率变化不大；反应温度升高则反应时间缩短，收率略有降低。

[0052] 进一步地，当碱金属四氢硼酸盐为NaBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与NaBH4和碱的质量比为229：45‑57：120‑180；

[0053] 当碱金属四氢硼酸盐为KBH4时，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮与KBH4和碱的质量比为229：64‑81：120‑180。

[0054] 进一步地，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

[0055] 进一步地，所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的合成方法包括以下步骤：

[0056] 向Lewis酸的二氯甲烷溶液中滴加三氯乙酰氯，搅拌后加入噻吩进行反应，根据噻吩亲电取代作用位点，仅得到所述2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮产物；反应式为：

[0057] 。

[0058] 进一步地，所述反应的温度为0‑25℃。最优反应温度为0℃。升高反应温度会降低反应收率。

[0059] 进一步地，所述噻吩、Lewis酸和三氯乙酰氯的质量比为84：160‑200：218‑273。

[0060] 进一步地，所述Lewis酸为AlCl3。对于其它Lewis酸，比如ZnCl2、SnCl4、TiCl3、BBr3没有反应目标产物，推测可能是由于氯原子的吸电子诱导效应导致三氯乙酰氯经酰基正离子中间时稳定性较差，所以需要较强的Lewis酸催化反应。

[0061] 实施例1

[0062] 步骤1，2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的合成：将AlCl320 g溶解到100ml二氯甲烷中，冷却到0℃，滴加三氯乙酰氯27g，搅拌30min后加入噻吩8.4g，0℃反应4h后，反应物经稀盐酸酸化，DCM萃取，干燥旋蒸，得到产物2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮20.4g，收率89％。

[0063] 核磁共振氢谱数据：1H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ8.1674(dd,J＝4.0,1.1Hz,1H),7.8096(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.2000(dd,J＝5.0,4.0Hz,1H).核磁共振氢谱图如图1所示。

[0064] 上述谱图数据表明噻吩环上只有三个氢，说明噻吩已经被单取代，根据化学位移和耦合常数分析，化学位移7.2000为噻吩上4号碳上的氢，7.8096为噻吩3号碳上的氢，8.1674为噻吩5号碳上的氢，得到的是2位取代的噻吩化合物，且与已有报道的核磁对比，化学位移正确。

[0065] 反应式如下所示:

[0066]

[0067] 步骤2，2‑噻吩乙酸的合成：将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮20.4g溶解到100ml叔丁醇中，在室温下加入NaBH44.2 g和NaOH 11g，在40℃下反应5h，将溶剂蒸干，稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，经过重结晶得到2‑噻吩乙酸10.6g，收率84％。

[0068] 核磁共振氢谱数据：1H NMR(600MHz,Chloroform‑d)δ7.2661(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.0002(m,2H),3.9131(s,2H).核磁共振氢谱图如图2所示。

[0069] 上述谱图数据表明，化学位移3.9131为亚甲基上的两个氢，为单峰，化学位移7.0002为噻吩环上的3位和4位碳上的氢，7.2661为噻吩环上5位碳上的氢，与已有报道的核磁对比，化学位移正确。

[0070] 反应式如下所示:

[0071]

[0072] 实施例2

[0073] 步骤1，2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的合成：将AlCl317 g溶解到100ml二氯甲烷中，冷却到0℃，滴加三氯乙酰氯25g，搅拌30min后加入噻吩8.4g，0℃反应4h后，反应物经稀盐酸酸化，DCM萃取，干燥旋蒸，得到产物2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮20.2g，收率88％。

[0074] 步骤2，2‑噻吩乙酸的合成：将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮20.2g溶解到100ml叔丁醇中，在室温下加入NaBH44.2 g和NaOH 11g,在40℃下反应5h，将溶剂蒸干，稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，经过重结晶得到2‑噻吩乙酸10.6g，收率85％。

[0075] 实施例3

[0076] 步骤1，2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮的合成：将AlCl340 g溶解到200ml二氯甲烷中，冷却到0℃，滴加三氯乙酰氯54g，搅拌30min后加入噻吩16.8g，0℃反应4h后，反应物经稀盐酸酸化，DCM萃取，干燥旋蒸，得到产物2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮41.3g，收率90％。

[0077] 步骤2，2‑噻吩乙酸的合成：将2,2,2‑三氯‑1‑(2‑噻吩)乙酮41.3g溶解到200ml叔丁醇中，在室温下加入KBH414 g和NaOH 32g,在40℃下反应5h，将溶剂蒸干，稀盐酸酸化，二氯甲烷萃取，经过重结晶得到2‑噻吩乙酸22g，收率86％。

[0078] 以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。