一种环状酮类化合物的用途

摘要

本发明提供了一种环状酮类化合物的新用途，属于制药领域。本发明首次发现了该环状酮类化合物在围术期医学领域的制药新用途，应用前景广阔。

权利要求

1.一种化合物或其氘代衍生物、或其氚代衍生物或其盐在制备麻醉和/或镇静拮抗药中的用途，其特征在于：所述化合物为式I所示化合物：其中，m为0或1；

当m为1时：

R10 为无；

R1、R4选自氢，n为1；

R0选自C1~5烷基、被1~3个Ra取代的C1~5烷基；Ra各自独立地选自氘、氚、卤素、羟基；

R2选自氢、氘、氚、卤素、COORe、SRe、ORe、C1 5烷基、=NRh1；Re选自氢、氘、氚、C15烷基；Rh1选~ ~自羟基、C15烷基；

~

R3选自氢、氘、氚、羟基、卤素、C15烷基、LfCOORf；Lf为无或C13亚烷基，Rf选自氢、氘、氚、~ ~C15烷基；

~

R5选自氢、氘、氚、卤素、羟基、OCORb、C15烷基；Rb为C15烷基；

~ ~

R6、R7各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、C15烷基、COOH；

~

R8、R9各自独立地选自C1~5烷基、被1~3个Rc取代的C1~6烷基；Rc各自独立地选自卤素、COOH、羟基、C15烷基、氘、氚；

~

当m为0时：

R10 为氢；

R1为氢，R4为氢，n为1；

R0选自C13烷基；

~

R2为氢；

R3选自C15烷基；

~

R5为氢；

R6为氢，R7为氢；

所述麻醉和/或镇静拮抗药为全身麻醉和/或镇静拮抗药。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：当m为1时：

R0选自甲基、被1~3个Ra取代的甲基；Ra各自独立地选自氘、卤素、羟基；

R2选自氢、卤素、COOH、SCH3、甲基、=N‑OH；

R3选自氢、羟基、卤素、C13烷基、LfCOOH；Lf为亚甲基；

~

R5选自氢、卤素、羟基、OCORb；Rb为甲基；

R6选自氢、卤素、甲基、COOH；

R8、R9各自独立地选自甲基、被1~3个Rc取代的甲基；Rc各自独立地选自卤素、COOH、羟基、甲基、氘。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物为式IV所示化合物：R0选自甲基、被1~3个Ra取代的甲基；Ra各自独立地选自氘、卤素、羟基；

R2选自氢、卤素、COOH、SCH3、甲基、=N‑OH；

R3选自氢、羟基、卤素、C13烷基、LfCOOH；Lf为亚甲基；

~

R5选自氢、卤素、羟基、OCORb；Rb为甲基；

R6选自氢、卤素、甲基、COOH；

R8、R9各自独立地选自甲基、被1~3个Rc取代的甲基；Rc各自独立地选自卤素、COOH、羟基、甲基、氘。

4.如下化合物、或其氘代衍生物、或其氚代衍生物或其盐在制备麻醉和/或镇静拮抗药中的用途：所述麻醉和/或镇静拮抗药为全身麻醉和/或镇静拮抗药。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述化合物选自：。

6.根据权利要求1‑5任一项所述的用途，其特征在于：所述麻醉和/或镇静拮抗药为麻醉药物的拮抗剂和/或镇静药物的拮抗剂。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述麻醉和/或镇静拮抗药能够逆转麻醉药物和/或镇静药物诱导或维持的麻醉和/或镇静状态。

8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述麻醉和/或镇静拮抗药能够减少麻醉和/或镇静时间。

9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述麻醉药物为GABAA受体激动剂。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述麻醉和/或镇静拮抗药为GABAA受体高亲和力配体，能够作为竞争性拮抗剂拮抗GABAA受体激动剂。

11.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述麻醉药物为全身麻醉药物。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述全身麻醉药物为苯二氮䓬类药物，取代苯酚类药物，咪唑类药物，拟GABA药物或苯环己基胺类药物。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述苯二氮䓬类药物为地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮或瑞马唑仑；

所述取代苯酚类药物为丙泊酚或环泊酚；

所述咪唑类药物为依托咪酯；

所述拟GABA药物为γ‑氨基丁酸或γ‑羟基丁酸；

所述苯环己基胺类药物为氯胺酮或氟胺酮。

14.根据权利要求1‑5任一项所述的用途，其特征在于：所述麻醉和/或镇静拮抗药是以所述化合物、或其氘代衍生物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、注射液或粉针剂。

说明书

一种环状酮类化合物的用途

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种环状酮类化合物在围术期医学领域中的新用途。

背景技术

[0002] 全身麻醉药简称全麻药，是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，其能可逆性引起意识、感觉和反射消失，骨骼肌松弛，主要应用于外科手术麻醉。术后麻醉苏醒时间一直是临床关注的问题之一，其与多种因素密切相关。术后麻醉苏醒时间延长会增加患者气管插管带管时间，延长患者暴露于的全身麻醉风险的时间，增加心血管、肺部并发症的发生率，影响手术病人的预后。此外，麻醉苏醒时间的延长会极大的降低手术室利用效率，增加手术室空置率，增加病人及医护人员的成本。而且，随着日间手术理念的更新，快速的麻醉苏醒和良好的苏醒质量是推广日间手术、保证日间手术安全性的基石。

[0003] 随着对手术安全性、可控性要求的增加，目前已经出现了部分麻醉药物的拮抗剂，如阿片药物的拮抗药物纳洛酮、广谱肌肉松弛药拮抗药新斯的明，肌松药物罗库溴铵特异性拮抗剂舒更葡糖等，这些拮抗剂可快速逆转阿片药物或肌松药物的麻醉作用，利于患者苏醒和紧急情况下对麻醉作用的逆转。但是，目前对于全身麻醉药物，还缺乏解决长时间输注时的苏醒延迟、紧急情况下逆转全身麻醉药物作用的手段和方法。

[0004] 目前，临床上使用的具有明确拮抗作用的药物有氟马西尼。氟马西尼是苯二氮类药物特异性的拮抗剂，可以逆转由苯二氮 类药物诱导产生的麻醉效应。但已有研究证明，氟马西尼对于丙泊酚诱导的麻醉作用无显著的拮抗作用。考虑到苯二氮 类药物已不再常规应用于临床麻醉中，亟需开发出更广谱的，尤其是覆盖丙泊酚、依托咪酯等常见全身麻醉药物的全麻作用拮抗药。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种环状酮类化合物在围术期医学领域中的新用途。

[0006] 本发明提供了式I所示化合物、或其立体异构体、或其氘代衍生物、或其氚代衍生物、或其代谢产物、或其前体药物、或其盐、或其溶剂合物在制备麻醉和/或镇静拮抗药中的用途：

[0007]

[0008] 其中，n为0或1；

[0009] m为0或1；当m为1时，R10为无；

[0010] R0选自L0L1L2Rx1；

[0011] L0、L1、L2各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基、C2～4亚烯基、C2～4亚炔基；

[0012] Rx1选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0013] R1、R2各自独立地选自L3L4L5Rx2、＝NL5Rx2、＝C(L6Rx3)(L7Rx4)；或者R1、R2连接成环；

[0014] L3、L4、L5、L6、L7各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0015] Rx2、Rx3、Rx4各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0016] R3、R10各自独立地选自L8L9 L10Rx5；

[0017] L8、L9、L10各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0018] Rx5选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0019] R4、R5、R6、R7各自独立地选自L11L12 L13Rx6、＝NL13Rx6、＝C(L14Rx7)(L15Rx8)；L11、L12、L13、L14、L15各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0020] Rx6、Rx7、Rx8各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0021] 或者，R10与R5连接成环；

[0022] R8、R9各自独立地选自L16L17 L18Rx9；

[0023] L16、L17、L18各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0024] Rx9选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基。

[0025] 进一步地，所述化合物为式II所示化合物：

[0026]

[0027] 其中，R0选自L0L1L2Rx1；

[0028] L0、L1、L2各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基、C2～4亚烯基、C2～4亚炔基；

[0029] Rx1选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0030] R1、R2各自独立地选自L3L4L5Rx2、＝NL5Rx2、＝C(L6Rx3)(L7Rx4)；或者R1、R2连接成环；

[0031] L3、L4、L5、L6、L7各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0032] Rx2、Rx3、Rx4各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0033] R3选自L8L9 L10Rx5；

[0034] L8、L9、L10各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0035] Rx5选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0036] R4、R5、R6、R7各自独立地选自L11L12 L13Rx6、＝NL13Rx6、＝C(L14Rx7)(L15Rx8)；L11、L12、L13、L14、L15各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0037] Rx6、Rx7、Rx8各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；

[0038] R8、R9各自独立地选自L16L17 L18Rx9；

[0039] L16、L17、L18各自独立地选自无、取代或未取代的以下基团：NHCO、NHCS、CO、COO、OCO、OCOO、C(SO)、O、S、SO、SO2、NH、CH＝N、CONH、NH(CS)S(CH2)、C1～3亚烷基；

[0040] Rx9选自氢、氘、氚、卤素、醛基、CN、N3、NO2、OAc、取代或未取代的以下基团：OSiH3、OOSiH3、SO3H、SiH3、CS2H、CSNH2、NH2、COOH、SH、SeO2H、OH、N＝NH、＝O、CH＝NH、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基。

[0041] 进一步地，所述化合物为式III所示化合物：

[0042]

[0043] 其中，R0选自氢、氘、氚、C1～5烷基、被1～3个Ra取代的C1～5烷基、C1～5烷氧基、被1～3个Ra取代的C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Ra各自独立地选自氘、氚、卤素、羟基；

[0044] R2选自氢、氘、氚、卤素、COORe、SRe、ORe、C1～5烷基、＝NRh1、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Re选自氢、氘、氚、C1～5烷基；Rh1选自羟基、C1～5烷基；

[0045] R3选自氢、氘、氚、羟基、卤素、C1～5烷基、LfCOORf、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Lf为无或C1～3亚烷基，Rf选自氢、氘、氚、C1～5烷基；

[0046] R5选自氢、氘、氚、卤素、羟基、OCORb、C1～5烷基、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Rb为C1～5烷基；

[0047] R6、R7各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、C1～5烷基、COORg、C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Rg选自氢、氘、氚、C1～5烷基；

[0048] R8、R9各自独立地选自氢、氘、氚、C1～5烷基、被1～3个Rc取代的C1～6烷基、C1～5烷氧基、被1～3个Rc取代的C1～5烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和环烷基、稠环烷基、稠杂环基；Rc各自独立地选自卤素、COORd、羟基、C1～5烷基、氘、氚；Rd选自氢、氘、氚、C1～5烷基。

[0049] 进一步地，R0选自氢、氘、C1～3烷基、被1～3个Ra取代的C1～3烷基；Ra各自独立地选自氘、卤素、羟基；

[0050] R2选自氢、氘、卤素、COORe、SRe、ORe、C1～3烷基、＝NRh1；Re选自氢、氘、C1～3烷基；Rh1选自羟基、C1～3烷基；

[0051] R3选自氢、氘、羟基、卤素、C1～3烷基、LfCOORf；Lf为无或C1～3亚烷基，Rf选自氢、氘、C1～3烷基；

[0052] R5选自氢、氘、卤素、羟基、OCORb；Rb为C1～3烷基；

[0053] R6、R7各自独立地选自氢、氘、卤素、C1～3烷基、COORg；Rg选自氢、氘、C1～3烷基；

[0054] R8、R9各自独立地选自氢、氘、C1～3烷基、被1～3个Rc取代的C1～3烷基；Rc各自独立地选自卤素、COORd、羟基、C1～3烷基、氘；Rd选自氢、氘、C1～3烷基。

[0055] 进一步地，所述化合物为式IV所示化合物：

[0056]

[0057] R0选自甲基、被1～3个Ra取代的甲基；Ra各自独立地选自氘、卤素、羟基；

[0058] R2选自氢、卤素、COOH、SCH3、甲基、＝N‑OH；

[0059] R3选自氢、羟基、卤素、C1～3烷基、LfCOOH；Lf为亚甲基；

[0060] R5选自氢、卤素、羟基、OCORb；Rb为甲基；

[0061] R6选自氢、卤素、甲基、COOH；

[0062] R8、R9各自独立地选自氢、甲基、被1～3个Rc取代的甲基；Rc各自独立地选自卤素、COOH、羟基、甲基、氘。

[0063] 进一步地，所述化合物选自：

[0064]

[0065]

[0066]

[0067]

[0068]

[0069]

[0070]

[0071]

[0072]

[0073]

[0074]

[0075]

[0076]

[0077]

[0078]

[0079] 。

[0080] 进一步地，所述化合物选自：

[0081]

[0082]

[0083]

[0084]

[0085]

[0086]

[0087]

[0088]

[0089] 。

[0090] 进一步地，所述化合物选自：

[0091]

[0092]

[0093]

[0094] 。

[0095] 进一步地，所述麻醉和/或镇静拮抗药为麻醉药物的拮抗剂和/或镇静药物的拮抗剂。

[0096] 进一步地，所述麻醉和/或镇静拮抗药能够逆转麻醉药物和/或镇静药物诱导或维持的麻醉和/或镇静状态。

[0097] 进一步地，所述麻醉和/或镇静拮抗药能够减少麻醉和/或镇静时间。

[0098] 进一步地，所述麻醉药物包括GABAA受体激动剂。

[0099] 进一步地，所述麻醉和/或镇静拮抗药为GABAA受体高亲和力配体，能够作为竞争性拮抗剂拮抗GABAA受体激动剂。

[0100] 进一步地，所述麻醉药物为全身麻醉药物。

[0101] 进一步地，所述全身麻醉药物包括苯二氮 类药物，取代苯酚类药物，咪唑类药物，拟GABA药物，苯环己基胺类药物。

[0102] 进一步地，所述苯二氮 类药物包括地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、瑞马唑仑；

[0103] 所述取代苯酚类药物包括丙泊酚、环泊酚；

[0104] 所述咪唑类药物包括依托咪酯或其衍生物；

[0105] 所述拟GABA药物包括γ‑氨基丁酸、γ‑羟基丁酸；

[0106] 所述苯环己基胺类药物包括氯胺酮、氟胺酮。

[0107] 进一步地，所述麻醉和/或镇静拮抗药是以所述化合物、或其立体异构体、或其氘代衍生物、或其代谢产物、或其前体药物、或其盐、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

[0108] 进一步地，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、注射液或粉针剂。

[0109] 关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

[0110] 碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～5烷基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷基。

[0111] 本文“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。

[0112] “取代或未取代”的基团指该基团可是是未进一步取代的，也可以是进一步被一个或两个以上的取代基取代的，如无特别说明，该取代基可以是使最终化合物结构保持稳定的任意取代基。

[0113] “稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。

[0114] “杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。

[0115] 卤素为氟、氯、溴或碘。

[0116] “氘代衍生物”指化合物中的一个或两个以上的氢原子被氘替换后得到的化合物。

[0117] “氚代衍生物”指化合物中的一个或两个以上的氢原子被氚替换后得到的化合物。

[0118] “盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

[0119] 本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

[0120] 本发明首次发现式I所示环状酮类化合物具有良好的全身麻醉及镇静拮抗作用。实验结果表明，本发明化合物对多种全身麻醉药物(包括丙泊酚、依托咪酯、瑞马唑仑等)诱导的全身麻醉均具有良好的拮抗作用，能够明显缩短小鼠经全身麻醉后翻正反射恢复的时间，明显缩短小鼠恢复正常行走的时间。而且，对于持续输注全身麻醉药物丙泊酚维持的全身麻醉，本发明化合物也能够发挥有效的拮抗作用。

[0121] 本发明为麻醉和/或镇静药物的拮抗剂，特别时全身麻醉药物的拮抗剂提供了一种新的选择，应用前景广阔。

[0122] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

[0123] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

[0124] 本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

[0125] 以下实施例采用的化合物均能通过购买市售产品所得，或者通过本领已知的方法合成。

[0126] 实施例1、各化合物对不同全身麻醉药物的拮抗作用

[0127] 1、主要试剂及药物

[0128] (1)主要试剂

[0129] 丙泊酚注射液(批号：2010083，西安力邦)，依托咪酯注射液(纯度>98％)，瑞马唑仑(纯度>98％)，中长链脂肪乳注射液。

[0130] (2)受试药物

[0131] 配制方法为：分别称取适量待测化合物，用移液器加取适量中长链脂肪乳注射液，配制为50mmol/L的待测化合物溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤后，即刻使用。

[0132] 2、实验方法

[0133] 将体重25g±1g，雄性ICR小鼠随机分为8组，每组8只，分别尾静脉单次注射丙泊酚22.11mg/kg(1.5倍ED50)，依托咪酯4.48mg/kg(2倍ED50)、瑞马唑仑57.34mg/kg(1.5倍ED50)进行麻醉诱导，注射时间15秒，小鼠维持翻正反射消失30s后再分别注射50mg/kg待测化合物溶液(中长链脂肪乳注射液作为溶剂)或等体积中长链脂肪乳注射液，观察记录小鼠麻醉总时间。其中，麻醉总时间指从小鼠翻正反射消失到小鼠翻正反射恢复的时间。

[0134] 3、实验结果

[0135] 结果如表1所示。

[0136] 表1.受试药物拮抗全身麻醉药物麻醉效应的效果

[0137]

[0138]

[0139]

[0140] 实验表明，对于全身麻醉药物丙泊酚、依托咪酯、瑞马唑仑，脂肪乳均不产生麻醉拮抗效果；但是，表中所列化合物均能发挥拮抗全身麻醉的作用，药效表现为小鼠总麻醉时间明显缩短。说明本发明提供的化合物可以拮抗全身麻醉药物的麻醉效果，提供更快的苏醒速度。

[0141] 实施例2、化合物对持续输注全身麻醉药物的拮抗作用

[0142] 1、主要试剂及药物

[0143] (1)主要试剂

[0144] 丙泊酚注射液(批号：2010083，西安力邦)，中长链脂肪乳注射液。

[0145] (2)受试药物

[0146] 配制方法为：同实施例1。

[0147] 2、实验方法

[0148] 将体重范围在250～300克的24只雄性SD大鼠随机分成4组，每组6只，使用22.11mg/kg(1.5倍ED50)丙泊酚进行持续麻醉诱导，以1mg/(kg·min)的速度维持麻醉30分钟，停药后，立即分别注射10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg85以及50mg/kg的受试化合物溶液(中长链脂肪乳注射液作为溶剂)或等体积中长链脂肪乳注射液，观察记录停药后小鼠麻醉苏醒时间。其中，麻醉苏醒时间指从停止丙泊酚输注到小鼠翻正反射恢复的时间。

[0149] 3、实验结果

[0150] 结果如表2所示。

[0151] 表2.受试药物对持续输注丙泊酚维持全身麻醉的拮抗效果

[0152]受试药物剂量 受试药物 平均苏醒时间(min)
‑ 脂肪乳 8.98±1.41
50mg/kg 化合物67 3.04±0.18
10mg/kg 化合物85 4.11±1.22
20mg/kg 化合物85 3.68±1.12
50mg/kg 化合物85 0.36±0.98
50mg/kg 化合物130 3.41±0.52
50mg/kg 化合物163 1.33±0.79
50mg/kg 化合物171 0.34±0.89
50mg/kg 化合物269 3.29±0.81
50mg/kg 化合物280 0.40±0.92
50mg/kg 化合物565 2.58±0.56
50mg/kg 化合物580 2.76±0.20
50mg/kg 化合物581 4.66±0.60
50mg/kg 化合物582 0.96±0.23
50mg/kg 化合物610 2.72±0.36
50mg/kg 化合物631 2.85±0.58
50mg/kg 化合物633 2.64±0.19
50mg/kg 化合物643 1.01±0.29
50mg/kg 化合物661 2.39±0.75

[0153] 从实验结果可见，本发明提供的化合物85可以有效的逆转丙泊酚持续输注的麻醉维持作用，化合物85可剂量依赖性的缩短大鼠的麻醉苏醒时间。此外，表中所列的化合物均能逆转丙泊酚持续输注的麻醉维持作用，表现为小鼠平均苏醒时间缩短。

[0154] 综上，本发明提供了式I所示环状酮类化合物在制备麻醉和/或镇静拮抗药中的用途。本发明首次发现该环状酮类化合物具有良好的全身麻醉及镇静拮抗作用。实验结果表明，本发明化合物对多种全身麻醉药物(包括丙泊酚、依托咪酯、瑞马唑仑等)诱导的全身麻醉均具有良好的拮抗作用，能够明显缩短小鼠经全身麻醉后翻正反射恢复的时间，明显缩短小鼠恢复正常行走的时间。而且，对于持续输注全身麻醉药物丙泊酚维持的全身麻醉，本发明化合物也能够发挥有效的拮抗作用。本发明为麻醉和/或镇静药物的拮抗剂，特别时全身麻醉药物的拮抗剂提供了一种新的选择，应用前景广阔。