一种普拉克索三苯乙酸盐及其药物缓释制剂

摘要

本发明公开了一种普拉克索三苯乙酸盐及其药物缓释制剂。本发明所述普拉克索三苯乙酸盐可以制成混悬注射剂，具有长效和/或延长释放特性，在体内保持长期稳态，为帕金森病的治疗提供新的药物选择。

权利要求

1.一种普拉克索三苯乙酸盐，其特征在于具有如下结构式：

。

2.根据权利要求1所述普拉克索三苯乙酸盐的制备方法，其特征在于将普拉克索溶于反应溶剂中溶解，滴加三苯乙酸，室温 80℃条件下反应，反应结束后，降至室温，过滤分离~得到普拉克索三苯乙酸盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂选自醇类、酮类、腈类、醚类、二氯甲烷、二甲亚砜中的一种或者几种。

4.一种普拉克索的药物缓释制剂，其特征在于以权利要求1所述普拉克索三苯乙酸盐为药物主要活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物缓释制剂，其特征在于所述药物缓释制剂为胶囊剂、片剂、口服混悬液、混悬注射剂。

6.根据权利要求5所述的药物缓释制剂，其特征在于所述药物缓释制剂为混悬注射剂。

7.根据权利要求6所述的药物缓释制剂，其特征在于所述混悬注射剂包含润湿剂、助悬剂、稳定剂、pH调节剂和渗透压调节剂中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的药物缓释制剂，其特征在于所述润湿剂选自脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种；所述助悬剂选自纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸盐、聚氨基葡糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧基乙烯和聚氧基丙烯醚中的一种或几种；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、EDTA钠盐中的一种或几种；所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸‑醋酸钠缓冲液、柠檬酸‑柠檬酸钠缓冲液中的一种或几种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、硫酸钠中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的药物缓释制剂，其特征在于所述的纤维素衍生物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素中的一种或几种。

10.权利要求1所述的普拉克索三苯乙酸盐或权利要求4‑9任一项所述的普拉克索的药物缓释制剂在制备治疗帕金森病药物中的应用。

说明书

一种普拉克索三苯乙酸盐及其药物缓释制剂

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种普拉克索三苯乙酸盐及其药物缓释制剂。

背景技术

[0002] 帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病。是继肿瘤、心脑血管病之后中老年的第三大杀手，严重影响患者的工作能力和生活质量。一旦患有帕金森病(PD)，患者中脑黑质神经元已经坏死50％以上，可怕的是，帕金森病还会随着年龄的增加而病情加重。很多人把帕金森病称为“不死的癌症”

[0003] 据统计，目前中国已有300多万帕金森病患者，随着老龄化社会快速到来，截至2019年底，我国60岁以上老年人约2.49亿，占总人口的17.9％，每年帕金森病新发病例近10万人，从而构成了一个有特定需求的市场空间。

[0004] 治疗帕金森疾病最常见的作用机制是替代脑中多巴胺水平、模拟多巴胺的作用或减缓/抑制脑中多巴胺的降解。多巴胺能药物的主要类别包括多巴胺激动剂，例如普拉克索，单胺氧化酶‑B(MAO‑B)抑制剂类的药物，例如雷沙吉兰和沙芬酰胺，以及金刚烷胺。

[0005] 普拉克索分子式为C11H17N3S，化学名称为(S)‑(‑)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑，其S(‑)异构体对多巴胺D2受体的亲和力约是其R(+)异构体的8‑10倍，是外消旋体的2倍。普拉克索S(‑)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于R(+)异构体和外消旋体。普拉克索S(‑)异构体的化学结构式如下：

[0006]

[0007] 目前治疗帕金森疾病的多巴胺激动剂、MAO‑B抑制剂和金刚烷胺通常提供每日口服施用。例如市场上的普拉克索是盐酸盐，常用剂型是片剂和缓释片，片剂需要一日三次服药，给药频率高，这给帕金森患者带来了极大的不便，缓释片需要一日一次服药。如延长给药间隔，降低给药频率，可增加患者的依从性和/或减少副作用。

[0008] 专利CN104606162A公开了一种盐酸普拉克索缓释制剂，该缓释片的释放依然过快，尤其是前期，12h时已释放高达80％12h到24h释放不到20％释放不够稳定。

[0009] 专利CN108159007A公开了一种盐酸普拉克索缓释制剂，该缓释片可在不同pH介质中按照同样的释放速度释放，药物可以维持35h的释放时间，仍未能改变需每日服药的特点。

发明内容

[0010] 本发明对普拉克索三苯乙酸盐进行了研究，制备成混悬剂注射剂，通过皮下和肌肉注射具有良好的缓释效果，可以长时间维持稳定有效的血药浓度。

[0011] 本发明具体技术方案如下：

[0012] 一种普拉克索三苯乙酸盐，具有如下结构式：

[0013]

[0014] 本发明所述普拉克索三苯乙酸盐可采用如下方法制备而成：

[0015] 将普拉克索溶于反应溶剂中溶解，滴加三苯乙酸，室温～80℃条件下反应，反应结束后，降至室温，过滤分离得到普拉克索三苯乙酸盐。

[0016] 所述的反应溶剂选自醇类、酮类、腈类、醚类、二氯甲烷、二甲亚砜中的一种或者几种。

[0017] 优选的，所述的反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙酮或乙腈。更优选为无水乙醇。

[0018] 所述制备方法普拉克索与三苯乙酸的摩尔比为1:1。

[0019] 进一步的，本发明还提供了一种普拉克索的药物缓释制剂，采用本发明所述普拉克索三苯乙酸盐为药物主要活性成分。

[0020] 所述药物缓释制剂可以为胶囊剂、片剂、分散片、口服混悬液、混悬注射剂。

[0021] 本发明所述的混悬液体制剂，还包含润湿剂、助悬剂、稳定剂、pH调节剂和渗透压调节剂中的一种或几种。

[0022] 所述润湿剂选自脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种。

[0023] 所述助悬剂选自纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸盐、聚氨基葡糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧基乙烯和聚氧基丙烯醚中的一种或几种。

[0024] 所述纤维素衍生物可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素中的一种或几种。

[0025] 所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、EDTA钠盐中的一种或几种。

[0026] 所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸‑醋酸钠缓冲液、柠檬酸‑柠檬酸钠缓冲液中的一种或几种。

[0027] 所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、硫酸钠中的一种或几种。

[0028] 本发明所述的药物缓释制剂中，普拉克索三苯乙酸盐的粒径为D10：0.1～1μm；D50：0.5～5μm；D90：2～30μm。优选普拉克索三苯乙酸盐的的粒径D10：0.1～0.5μm；D50：0.5～1μm；
D90：2～10μm。

[0029] 本发明的混悬液体制剂制备方法如下：

[0030] 1)普拉克索三苯乙酸盐微粉至一定的粒度分布。

[0031] 2)微粉后的普拉克索三苯乙酸盐与润湿剂加入适量的注射用水充分润湿后加入浓配罐，121℃灭菌15min。

[0032] 3)其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。

[0033] 4)浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。

[0034] 5)混悬药液灌装于安瓿中密封即得。

[0035] 本发明所述普拉克索三苯乙酸盐可用于制备治疗帕金森病药物。

[0036] 本发明优点：

[0037] 本发明所述的普拉克索三苯乙酸盐制备成注射剂用于注射给药，可达到长期的平稳血药浓度，减少了用药次数，提高了患者顺应性，并且避免了血药浓度的波动带来的不良反应的药效的降低，有利于更好的发挥药效。

附图说明

[0038] 图1为普拉克索三苯乙酸盐(普拉克索与三苯乙酸的摩尔比为1:1)的1H‑NMR谱。

[0039] 图2为普拉克索三苯乙酸(普拉克索与三苯乙酸的摩尔比为1:1)的DSC热分析图。

[0040] 图3为盐酸普拉克索片剂、盐酸普拉克索缓释片、普拉克索三苯乙酸盐混悬注射液的血药浓度曲线。

[0041] 图4为不同处方的普拉克索三苯乙酸盐混悬注射液的血药浓度曲线。

具体实施方式

[0042] 下面结合具体实施方式和范例性实施例对本发明作进行详细说明，但这些说明并不能理解为对本发明的任何限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换，修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。具体实施例阐述如下：

[0043] 实施例1普拉克索三苯乙酸盐的制备

[0044] 1.从盐酸普拉克索制备普拉克索游离碱。

[0045]

[0046] ①主要物料投料量

[0047]

[0048] ②操作过程

[0049] 向1L三口瓶中加入饮用水180ml，搅拌下加入盐酸普拉克索，降温至0℃～10℃。控温滴加10％氢氧化钠溶液调节体系pH至8～9，滴毕，0℃～10℃搅拌2h。过滤，滤饼分别用饮用水、无水乙醇洗涤，固体60℃鼓风干燥得普拉克索65.6g，收率：93.17％。

[0050] 2.制备普拉克索三苯乙酸摩尔比为1:1的普拉克索三苯乙酸盐。

[0051]

[0052] ①主要物料投料量

[0053]

[0054] ②操作过程

[0055] 向2L三口瓶中加入乙醇：水(V：V)＝5:1混合溶剂1600ml，搅拌下加入普拉克索，25℃～30℃搅拌至固体溶解。滴加三苯乙酸的四氢呋喃溶液(54.7g/467ml)，滴毕，升温至回流反应2h。降温至10℃～20℃搅拌析晶15h，过滤，室温下用500ml饮用水浆洗滤饼2h。过滤，滤饼用170ml四氢呋喃重结晶。过滤，25℃～30℃用50ml四氢呋喃浆洗滤饼24h。过滤，固体60℃鼓风干燥得普拉克索三苯乙酸盐，DSC峰值：211.3℃。

[0056] 通过质子核磁共振谱(1H‑NMR)表征普拉克索与三苯乙酸摩尔比为1:1的普拉克索三苯乙酸盐(图1)。DSC热分析对普拉克索三苯乙酸(普拉克索与三苯乙酸的摩尔比为1:1)进行表征(图2)。

[0057] 实施例2普拉克索三苯乙酸盐混悬注射液的制备

[0058] 普拉克索三苯乙酸盐使用气流粉碎机，设定进料速度400rpm，进料压力2.1～2.3bar，调整粉碎压力。粉碎普拉克索三苯乙酸盐至D10：0.2μm；D50：0.6μm；D90：2.1μm。参照表1将微粉后的普拉克索三苯乙酸盐与润湿剂加入适量的注射用水充分润湿后加入浓配罐，121℃灭菌15min。将其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。将浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。混悬药液
2ml灌装于2ml安瓿中密封即得。

[0059] 表1

[0060]

[0061] 实施例3考察盐酸普拉克索和普拉克索三苯乙酸盐混悬注射剂给药大鼠后的药动学性质

[0062] 本实施例中所使用的为雄性SD大鼠(SPF级)，年龄9个月，体重180～220g。整个实验过程中，大鼠自由进食进水。采用随机区组设计的分组，根据性别及体重，对试验用SD大鼠进行分组，分为盐酸普拉克索组(IR)、缓释盐酸普拉克索组(ER)和普拉克索三苯乙酸盐组3组。以肌肉注射(i.m.)的方式给药，给药剂量设为10mg/kg(以普拉克索计)，盐酸普拉克索组(IR)、缓释盐酸普拉克索组(ER)分别使用盐酸普拉克索片和盐酸普拉克索缓释片溶于水中，配制成1mg/ml(以普拉克索计)的溶液。普拉克索三苯乙酸盐组为实施例2制得的混悬药液。

[0063] 给药后0.5h，2h，6h，12h，24h，48h，3day，4day，5day，7day，9day，12day，17day，24day，眼底静脉丛采集静脉血0.5ml置于事先标号的EDTA(4mM)抗凝的EP管中，全血采集后放置在冰上，随即在4℃、8000rpm、5min条件下离心收集血浆，转移至96孔板中，于‑20℃保存至LC‑MS/MS检测。使用LC/MS/MS(Agilent6460)方法测定EDTA(4mM)抗凝的SD大鼠血浆中的药物浓度，各组的浓度时间曲线如图3所示。采用WinNonlin5.2软件，按统计距理论分别求算各组给药后，各时间点浓度的相关药动学参数。详见表2。

[0064] 表2

[0065]比较项 盐酸普拉克索IR组 盐酸普拉克索ER组 普拉克索三苯乙酸盐组
Cmax,ng/ml 35.7 38.6 32.0
Tmax,hr 0.87 6.31 288

[0066] 其中Cmax和Tmax均以实测值表示。结果显示普拉克索三苯乙酸盐混悬液具有良好的释放趋势，可保持长时间的稳定血药浓度，缓释行为可维持长达36天，显著优于盐酸普拉克索溶液或者盐酸普拉克索缓释溶液。

[0067] 实施例4

[0068] 在实施例2处方的基础上，调整普拉克索三苯乙酸盐、润湿剂和助悬剂的种类和用量，制备不同的样品。处方见表3。

[0069] 表3(单位：mg/mL)

[0070]

[0071] 大鼠药代动力学试验：

[0072] 选取成年大鼠24只，雄性16只，雌性(非围哺期)8只，分为4组，每组6只(雄雌比例为2：1)，以肌肉注射(i.m.)的方式给药，按10mg/kg的剂量给予不同处方，测定各试验动物的主要药动学参数：达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，测定结果如表4所示，各处方组血药浓度曲线如图4所示。

[0073] 表4

[0074]处方 Cmax,ng/ml Tmax,days
实施例2 32.0 12
处方1 21.3 12
处方2 31.4 12
处方3 29.8 12
处方4 30.6 12

[0075] 结果表明，使用不同的润湿剂和助悬剂对产品的释放影响较小。随主成分用量的减少，吸收量会变小。