一种苯酞类化合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种苯酞类化合物及其制备方法，具有式I所示结构：其中，R1为‑H、卤素基团、甲氧基或甲基；R2为芳基、烷基或氢。将N‑甲氧基苯甲酰胺、催化剂和有机溶剂混合，进行合成反应，合成反应的温度为70‑80℃，合成反应的时间为10‑12h，得到苯酞类化合物，本发明提供的制备方法不使用贵金属，所需反应时间更短，反应条件温和；以N‑甲氧基苯甲酰胺作为原料，一步合成苯酞类化合物，方法简洁、快速、底物适用性广。

权利要求

1.一种苯酞类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将N‑甲氧基苯甲酰胺、催化剂、甲醇与有机溶剂混合，进行合成反应，合成反应的温度为70‑80℃，合成反应的时间为10‑12h，得到苯酞类化合物；所述催化剂为氯化亚铁或氯化铁，所述N‑甲氧基苯甲酰胺、催化剂的摩尔比为1:0.2‑0.4；

所述N‑甲氧基苯甲酰胺有式I I所示结构；

其中，R1为‑H、卤素基团、甲氧基或甲基；R2为芳基、烷基或氢。

2.根据权利要求1所述的一种苯酞类化合物的制备方法，其特征在于，具体地：将N‑甲氧基‑2乙基‑苯甲酰胺、氯化亚铁及甲醇加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应12h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到:3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮，分离收率为80％，合成反应方程式如下：

3.根据权利要求1所述的一种苯酞类化合物的制备方法，其特征在于，具体地：将N‑甲氧基‑2甲基‑苯甲酰胺、氯化亚铁及甲醇加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到异苯并呋喃‑1(3H)‑酮，分离收率为75％，合成反应方程式如下：

4.根据权利要求1所述的一种苯酞类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1,2‑二氯乙烷、1.4‑二氧六环或四氢呋喃。

说明书

一种苯酞类化合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种苯酞类化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 苯酞是存在于自然界的一类重要杂环化合物,许多药物或药物中间体中均含有苯酞单元。越来越多的研究表明：苯酞类衍生物具有解热、镇痛、抗肿瘤和抗细菌真菌等药理活性。如：泊马度胺(Pomalyst)具有很好的抗肿瘤活性。

[0003] 2020年，余金权小组报道了以邻甲基苯甲酸为原料，利用Pd催化的反应合成了苯酞类化合物(Ligand‑EnabledPd(II)‑Catalyzed C(sp3)–H Lactonization Using Molecular Oxygen as Oxidant.Org.Lett.2020,22,3960‑3963)。该反应虽然高效，但是原料的合成催化剂成本较高、反应条件高、反应时间较长，基于上述因素特别研发了一种苯酞类化合物及其制备方法，相对于传统的贵金属法具有成本优势，且反应时间短，简洁高效、反应条件温和。

发明内容

[0004] 本本发明的目的在于提供一种苯酞类化合物及其制备方法，其制备方法相对于传统的贵金属法具有成本优势，该方法一步合成苯酞类化合物，方法简洁、快速、底物适用性广。

[0005] 本发明的目的是通过下述技术方案予以实现：一种苯酞类化合物，具有式I所示结构：

[0006]

[0007] 其中，R1为‑H、卤素基团、甲氧基或甲基；R2为芳基、烷基或氢。

[0008] 进一步地，所述卤素基团包括‑F、‑Cl或‑Br。

[0009] 进一步地，苯酞类化合物的制备方法，包括以下步骤：

[0010] 将N‑苯甲酰胺、催化剂、甲醇与有机溶剂混合，进行合成反应，合成反应的温度为70‑80℃，合成反应的时间为10‑12h，得到苯酞类化合物；

[0011] 所述N‑甲氧基苯甲酰胺有式II所示结构；

[0012]

[0013] 所述N‑苯甲酰胺优选包括、N‑甲氧基苯甲酰胺、N‑(4‑甲氧基苯基)苯甲酰胺、N‑新戊酰氧基苯甲酰胺中的一种。

[0014] 进一步地，具体地：将N‑甲氧基‑2乙基‑苯甲酰胺、氯化亚铁及甲醇加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应12h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到:3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮，分离收率为80％，合成反应方程式如下：

[0015]

[0016] 进一步地，具体地：将N‑甲氧基‑2甲基‑苯甲酰胺、氯化亚铁及甲醇加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到异苯并呋喃‑1(3H)‑酮，分离收率为75％，合成反应方程式如下：

[0017]

[0018] 进一步地，所述N‑甲氧基苯甲酰胺、催化剂的摩尔比为1:0.2‑0.4。

[0019] 进一步地，所述催化剂为氯化亚铁或氯化铁；所述催化剂的摩尔百分比为20‑40％。

[0020] 进一步地，所述有机溶剂包括1,2‑二氯乙烷、1.4‑二氧六环或四氢呋喃。

[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：

[0022] 本发明提供了苯酞类化合物的制备方法，该方法不使用贵金属，反应条件简单，且反应条件温和，反应时间更短。

[0023] 本发明方法以简单易得的N‑甲氧基苯甲酰胺为原料，一步合成苯酞类化合物，方法简洁、快速、底物适用性广。

附图说明

[0024] 图1为4‑苯酞类化合物结构示意图；

[0025] 图2为合成反应方程式。

具体实施方式

[0026] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0027] 结合图1‑2具体对本发明做进一步阐述，本发明提供了一种苯酞类化合物，具有式I所示结构：

[0028]

[0029] 其中，R1为‑H、卤素基团、甲氧基或甲基；R2为芳基、烷基或氢。在本发明中，所述卤素基团优选包括‑F、‑Cl或‑Br；在本发明中，

[0030] 所述芳基优选为苯基，所述烷基优选为甲基、乙基。

[0031] 本发明提供了上述技术方案所述的苯酞类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0032] 将N‑甲氧基苯甲酰胺、催化剂和额外添加的甲醇及有机溶剂混合，在光照下进行合成反应，得到苯酞类化合物；

[0033] 所述N‑甲氧基苯甲酰胺具有式II所示结构；

[0034]

[0035] 在本发明中，所述N‑苯甲酰胺优选包括、N‑甲氧基苯甲酰胺、N‑(4‑甲氧基苯基)苯甲酰胺、N‑新戊酰氧基苯甲酰胺。

[0036] 在本发明中，所述催化剂优选为氯化亚铁、氯化铁；

[0037] 所述N‑甲氧基苯甲酰胺与催化剂的摩尔百分比优选为20‑40％，更优选为30‑40％。

[0038] 在本发明中，所述有机溶剂优选包括1,2‑二氯乙烷、1,4二氧六环或四氢呋喃。

[0039] 本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的混合过程即可。

[0040] 在本发明中，所述合成反应的温度为70‑80℃，所述合成反应的时间为10‑12h。完成所述合成反应后，本发明优选将所得反应液过滤，然后将所得滤液进行柱层析分离，得到苯酞类化合物。

[0041] 本发明对所述过滤和柱层析分离的具体方式和条件没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的方式和条件即可。

[0042] 下面结合实施例对本发明提供的苯酞类化合物及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0043] 实施例1

[0044] 将N‑甲氧基‑2甲基‑苯甲酰胺(1a，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4a)。分离收率为75％；实施例1的合成反应方程式如下：

[0045]

[0046] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.89(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.54–7.48(m,2H),5.31(s,2H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,146.5,134.0,125.7,125.7,122.0,69.7；
HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C8H7O2+:135.0446；found:135.0445。

[0047] 实施例2

[0048] 将N‑甲氧基‑2乙基‑苯甲酰胺(1b，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到:3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4b)。分离收率为80％；实施例2的合成反应方程式如下：

[0049]

[0050] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.75(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.45–7.38(m,2H),5.49(q,J＝6.3Hz,1H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,151.2,
134.1,129.0,125.5,125.4,121.7,77.8,20.3；IR(NaCl)；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcdforC10H11O2+:149.0603；found:149.0609。

[0051] 实施例3

[0052] 将2‑苄基‑N‑甲氧基苯甲酰胺(1c，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到3‑苯基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4a)。分离收率为68％；实施例3的合成反应方程式如下：

[0053]

[0054] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.94(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.42–7.23(m,7H),6.40(s,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.6,149.7,136.4,134.3,
129.4,129.3,129.0,127.0,125.7,125.56,122.9,82.7；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C14H11O2+:211.0759；found:211.0756。

[0055] 实施例4

[0056] 将2‑乙基‑N，5‑二甲氧基苯甲酰胺(1d，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到6‑甲氧基‑3甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4d)。分离收率为61％；实施例4的合成反应方程式如下：

[0057]

[0058] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.25(m,2H),7.21–7.19(m,1H),5.49(q,J＝6.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,170.5,
160.6,143.7,123.0,122.4,107.4,77.7,55.8,20.5；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C10H11O3+:179.0708；found:179.0713。

[0059] 实施例5

[0060] 将5‑氯‑2‑乙基‑N‑甲氧基苯甲酰胺(1e，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到6‑氯‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4e)。分离收率为61％；实施例5的合成反应方程式如下：

[0061]

[0062] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.62–7.60(m,1H),7.37–7.35(m,1H),5.53(q,J＝6.6Hz,6.1Hz,1H),1.60(d,J＝5.8Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,149.3,135.4,134.3,127.6,125.6,122.9,77.6,20.3；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C9H8ClO2+:183.0213；found:183.0218。

[0063] 实施例6

[0064] 将2‑甲基‑N，4，5‑三甲氧基苯甲酰胺(1f，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到5,6‑二甲氧基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4f)。分离收率为61％；实施例6的合成反应方程式如下：

[0065]

[0066] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.89(s,1H),5.20(s,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ171.5,154.9,150.4,141.0,117.6,106.1,103.4,69.1,56.4,56.3；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcdforC10H11O4+:195.0657；found:
195.0665。

[0067] 实施例7

[0068] 将5‑溴‑N‑甲氧基‑2‑甲基苯甲酰胺(1g，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到6‑溴异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4g)。分离收率为61％；实施例7的合成反应方程式如下：

[0069]

[0070] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,145.1,137.1,128.8,127.8,123.7,
123.0,69.5；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C8H6BrO2+:212.9551；found:212.9557。

[0071] 实施例8

[0072] 将N‑甲氧基‑2‑戊基苯甲酰胺(1h，0.10M)、氯化亚铁(40mol％)及甲醇(1eq,0.10M)加入到1,4二氧六环中混合，将所得反应溶液在氮气与光照条件下加热到70℃，进行合成反应10h，将所得反应液过滤，将所得滤液柱层析分离，得到3‑丁苯并呋喃‑1(3H)‑酮(4h)。分离收率为61％；实施例8的合成反应方程式如下：

[0073]

[0074] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.83(m,1H),7.70–7.62(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.40(m,1H),5.46(dd,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.79–1.70(m,1H),
1.48–132(m,4H),0.89(t,J＝6.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,150.1,
133.9,129.0,126.1,125.6,121.7,81.4,34.4,26.9,22.4,13.9；HRMS(ESI‑TOF):([M+H]+)calcd for C10H11O2+:191.1072；found:191.1066。

[0075] 由以上实施例可知，本发明提供了一种苯酞类化合物及其制备方法，该本发明所述方法不使用贵金属，反应时间更短，反应条件温和；本发明所述方法以简单易得的N‑甲氧基苯甲酰胺为原料，一步合成苯酞类化合物，方法简洁、快速、底物适用性广。

[0076] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

[0077] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。