经鼻腔进入血循环的给药装置及其应用方法

摘要

本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置包括：鼻腔专用鼻塞、鼻腔专用导管系统、单向开关、双向开关、换向阀、呼气响应开关和气雾剂容器，应用一体化穿戴式设计将各组件连接成整体，各组件之间采用模块化组合，能够拆卸和替换。本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置克服现有给药装置的不足和缺点，不会经过鼻腔上鼻道的嗅区，从而避免进入脑部对中枢产生影响，适用人群广，药物利用率高，患者自主给药，具有快速起效和维持长效的双重优势，实现安全、高效且长时间鼻腔给药的目的。

权利要求

1.经鼻腔进入血循环的给药装置，其特征在于，所述的给药装置包括：鼻腔专用鼻塞、鼻腔专用导管系统、单向开关、双向开关、换向阀、呼气响应开关和气雾剂容器；所述的鼻腔专用导管系统是由联通管和涵道组成，联通管具有Y型结构，涵道具有U型结构内置于联通管中，涵道的入口宽且出口窄，用于输送回流的气雾剂再次进入鼻腔；所述的鼻腔专用导管系统将鼻腔专用鼻塞、单向开关、双向开关、换向阀、呼气响应开关和气雾剂容器连接成一体；所述的鼻腔专用鼻塞由生物相容性好的具有良好弹性和气密性的柔软材料制备，具有柱形、葫芦形、锥形或适应鼻腔解剖结构的外形结构，鼻腔专用鼻塞分为头部、腰部和底部三部分，鼻腔专用鼻塞中含有通道，所述的通道仅开口于鼻腔专用鼻塞的底部，鼻腔专用鼻塞腰部分布有多个联通通道的孔洞；所述的单向开关位于鼻腔专用导管系统的涵道出口，用于涵道出口的开通和关闭；所述的双向开关位于鼻腔专用导管系统U型结构的底部，用于调控换向阀后联通管和涵道入口的非同步的开放和封闭；所述的换向阀位于鼻腔专用导管系统Y型结构的交叉部位，用于保证每呼吸一次换向阀变换一次通路方向；所述的呼气响应开关位于换向阀下部，用于保证呼气时呼气响应开关打开，呼气响应开关是电子控制或使用者自主控制；所述的气雾剂容器位于鼻腔专用导管系统Y型结构的底部，用于储存气雾剂；所述的气雾剂是指以抛射剂、高压气体或挥发性溶剂作为传输驱动力的液体、气体或固体；所述的给药装置应用一体化穿戴式设计将各组件连接成整体，各组件之间采用模块化组合，能够拆卸和替换。

2.如权利要求1所述的经鼻腔进入血循环的给药装置，其特征在于，所述的鼻腔专用鼻塞表面有环形凸起，凸起形状是圆形、半圆形、椭圆形、棱形、三角形、梯形或波浪形中的任一种，用于固定鼻腔专用鼻塞在鼻腔中位置，同时封堵外鼻孔和上鼻道入口。

3.如权利要求1所述的经鼻腔进入血循环的给药装置，其特征在于，所述的气雾剂包括：水溶液、油溶液、混悬液、乳状液、气溶胶、超细粉雾、纳米粒、脂质体、胶束中的一种或几种组合。

说明书

经鼻腔进入血循环的给药装置及其应用方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种鼻腔给药的装置，特别涉及经鼻腔进入血循环的给药装置。

背景技术

[0002] 鼻腔被鼻中隔分成左右两侧，包括鼻前庭、呼吸区和嗅区，呼吸区是鼻腔中最大的部分，其黏膜下血管丰富，小静脉、小动脉、毛细管、淋巴管交织成网，能使药物迅速吸收，药物由此吸收进入全身血液循环，能够提高药物的生物利用度，避免口服药物的“首过效应”。此外，胃肠道中不易吸收和容易被胃酸破坏的药物，鼻黏膜能有效地吸收，从而提高药物的治疗效果。

[0003] 鼻腔给药方便，用量少，已被广泛应用于各种治疗药物。经鼻腔进入血循环的给药系统具有如下诸多优势：

[0004] 1.避免了药物口服时的首过效应，生物利用度高。鼻黏膜对药物的代谢是非常微弱的，尤其对一些不能口服的药物经鼻给药更为重要。

[0005] 2.一般鼻腔给药仅需口服药物剂量的1/10或1/5，使药物的用量减少。

[0006] 3.鼻黏膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收，从血管进入血液。

[0007] 4.多肽类、蛋白等大分子药物在胃肠道中容易破坏，但结合吸收促进剂后在鼻黏膜有很好的吸收。

[0008] 5.鼻腔给药吸收速度和吸收程度有时可与静脉注射相当。

[0009] 经鼻腔进入血循环的给药系统也有诸多问题，特别是存在以下几方面不足：

[0010] 1.鼻腔上鼻道内有嗅区，一般鼻腔给药制剂会有一部分经过嗅区进入大脑，从而对中枢产生影响。

[0011] 2.需要训练患者掌握给药操作方法。尽管患者可自行应用鼻腔给药制剂，但需要但是能正确操作鼻腔给药制剂的患者并不多。

[0012] 3.鼻腔内部结构复杂，现有鼻腔制剂给药时药物散布面积小，空间利用率低。

[0013] 4.对于生物大分子药物而言，鼻腔给药的生物利用度低(小于1％)，需要添加吸收促进剂或粘附剂。

[0014] 5.吸收促进剂、粘附剂等附加剂对纤毛活动产生严重影响，存在鼻纤毛毒性，不宜长期鼻腔给药。

[0015] 目前在研制开发鼻腔给药新剂型时，重点放在制备特殊药物载体(凝胶、微球、脂质体)、优选鼻纤毛毒性小的吸收促进剂和粘附剂。但是由于鼻腔上鼻道的嗅区存在，因此进入鼻腔的药物总会有一部分经过嗅区进入大脑，从而对中枢产生副作用。

[0016] 总之，现有经鼻腔进入血循环的给药系统无法避免对中枢产生副作用。目前尚未见到安全、高效且不经过嗅区的鼻腔专用给药装置，从而极大程度地限制了临床鼻腔药物治疗的应用和发展。

发明内容

[0017] 本发明的目的在于提供安全、高效且不经过嗅区的鼻腔专用给药装置，所述给药装置适用药物范围广，适用于各种病人，依从性好，无刺激和痛觉，克服现有给药装置的各项不足。

[0018] 本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置具有以下有别于现有的药物经鼻入血的给药装置的优点：

[0019] 1.安全性高，适用人群广：药物不需要添加具有纤毛毒性(抑制纤毛摆动引起纤毛脱落)的粘附剂、有潜在安全性的黏膜吸收促进剂等附加剂，对鼻腔生理微环境和纤毛运动无影响，无刺激等副作用，安全性高，适用人群广泛。

[0020] 2.定位准确，药物利用率高：如图1所示，鼻腔上鼻道存在嗅区，本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置利用独特设计的鼻腔专用鼻塞将上鼻道封堵，保证气雾剂只能输送到中、下鼻道中。此外，应用本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置不需要将药物制成特殊的剂型或应用特殊的载体；仅将药物制成以抛射剂、高压气体或挥发性溶剂作为传输驱动力的液体、气体或固体(包括：水溶液、油溶液、混悬液、乳状液、气溶胶、超细粉雾、纳米粒、脂质体、胶束)中的一种，就可以安全无痛地实现鼻腔中、下鼻道的定位高效递释，药物不会进入气管和肺部，利用率高。

[0021] 3.具有快速起效和维持长效的双重优势：气雾剂颗粒的粒径小，进入鼻腔中、下鼻道后与鼻腔的接触面积大且分布均匀，最大限度地加速药物吸收，起效速度快。同时，本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置可以进行连续长时间给药，因此具有维持长效的优点。

[0022] 4.协同呼气过程进行给药，利用呼吸道的呼气阻力保证药物在鼻腔部位的停留和吸收效果：如图2～4所示，本发明采用独特设计的鼻腔专用鼻塞、鼻腔专用导管系统、单向开关、双向开关、换向阀、呼气响应开关和气雾剂容器等设计，保证口腔呼气和鼻腔给药的同步进行。使用者吸气过程中呼气响应开关处于关闭状态，没有气雾剂进入使用者鼻腔：使用者缓慢呼气时启动呼气响应开关，气雾剂容器中的气雾剂在抛射剂、高压气体或挥发性溶剂的驱动作用下进入鼻腔专用导管系统，通过换向阀后从一侧鼻腔专用鼻塞进入鼻腔中、下鼻道；当一侧的中、下鼻道充满气雾剂后，多余的气雾剂绕过鼻咽部进入另一侧鼻腔中、下鼻道，最终从另一侧鼻腔专用鼻塞中溢出到鼻腔专用导管系统，通过涵道再次进入一侧鼻腔专用鼻塞，保证气雾剂的充分利用。因此，本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置保证药物在鼻腔部位的停留和吸收效果，显著提升药物经鼻腔通路入血的效率。

[0023] 5.患者自主给药，依从性好，无需特殊要求：本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置操作简便，患者自主给药，不需要医护人员参与操作，对于儿童、老年人、智障、昏迷等患者同样适用。

附图说明

[0024] 图1是本发明的鼻腔专用导管系统的结构设计示意图。

[0025] 图2是本发明的鼻腔专用导管系统和其它组件连接的结构示意图。

[0026] 图3是本发明的鼻腔专用鼻塞应用位置和结构设计示意图。

[0027] 图4是本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置的应用原理图。

[0028] 图5是本发明的鼻腔专用导管系统在呼气时的气雾剂输送曲线。

具体实施方式

[0029] 下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。

[0030] 如图1～5所示，本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置，包括：鼻腔专用鼻塞10、鼻腔专用导管系统20、单向开关30、双向开关40、换向阀50、呼气响应开关60和气雾剂容器70；本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置应用一体化穿戴式设计将各组件连接成整体，各组件之间采用模块化组合，能够拆卸和替换。

[0031] 鼻腔专用鼻塞10由生物相容性好的具有良好弹性和气密性的柔软材料制备，具有柱形、葫芦形、锥形或适应鼻腔解剖结构的外形结构，鼻腔专用鼻塞10分为头部、腰部和底部三部分，鼻腔专用鼻塞10中含有通道11，通道11仅开口于鼻腔专用鼻塞10的底部，鼻腔专用鼻塞10的腰部分布有多个联通通道11的孔洞12。

[0032] 鼻腔专用鼻塞10表面有环形凸起，凸起形状是圆形、半圆形、椭圆形、棱形、三角形、梯形或波浪形中的任一种，用于固定鼻腔专用鼻塞10在鼻腔中位置，同时封堵外鼻孔和上鼻道入口。

[0033] 鼻腔专用导管系统20是由联通管21和涵道22组成，联通21管具有Y型结构，涵道22具有U型结构内置于联通管中，涵道22的入口宽且出口窄，用于输送回流的气雾剂再次进入鼻腔。

[0034] 单向开关30位于鼻腔专用导管系统20的涵道22出口，用于涵道22出口的开通和关闭。双向开关位于鼻腔专用导管系统20的U型结构底部，用于调控换向阀50后的联通管21和涵道22入口的非同步的开放和封闭。

[0035] 换向阀50位于鼻腔专用导管系统20的Y型结构交叉部位，用于保证每呼吸一次换向阀50变换一次通路方向。

[0036] 呼气响应开关60位于换向阀50下部，用于保证呼气时呼气响应开关60打开，呼气响应开关60是电子控制或使用者自主控制。

[0037] 气雾剂容器70位于鼻腔专用导管系统20的Y型结构底部，用于储存气雾剂。气雾剂是指以抛射剂、高压气体或挥发性溶剂作为传输驱动力的液体、气体或固体，包括：水溶液、油溶液、混悬液、乳状液、气溶胶、超细粉雾、纳米粒、脂质体、胶束中的一种或几种组合[0038] 一种经鼻腔进入血循环的给药装置的应用方法，包括以下步骤：

[0039] (1)将鼻腔专用鼻塞10塞入使用者两侧鼻腔，调整位置至鼻腔专用鼻塞10的通道11封闭后鼻腔出气完全封堵；

[0040] (2)使用者保持静止状态，正常吸气，吸气过程中呼气响应开关60处于关闭状态，没有气雾剂进入使用者鼻腔；

[0041] (4)使用者缓慢呼气，呼气时启动呼气响应开关60，气雾剂容器70中的气雾剂在抛射剂、高压气体或挥发性溶剂的驱动作用下进入鼻腔专用导管系统20，通过换向阀50从一侧鼻腔专用鼻塞20进入鼻腔中、下鼻道；当一侧的中、下鼻道充满气雾剂后，多余的气雾剂绕过鼻咽部进入另一侧鼻腔中、下鼻道，最终从另一侧鼻腔专用鼻塞10的通道11回流到鼻腔专用导管系统20，通过涵道22再次进入一侧鼻腔专用鼻塞10，保证气雾剂的充分利用。

[0042] (5)使用者循环上述步骤(3)和(4)，完成气雾剂向鼻腔的输送。

[0043] 实施例1 经鼻腔进入血循环的给药装置的测试分组

[0044] 本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置，包括：鼻腔专用鼻塞、鼻腔专用导管系统、单向开关、双向开关、换向阀、呼气响应开关和气雾剂容器，该给药装置应用一体化穿戴式设计将各组件连接成整体，应用于以下测试。

[0045] 实验动物：萨能山羊(saanen goat)具有与人类最接近的鼻腔结构，因此以萨能山羊为实验动物对象，雌雄不限，每组3只：3～4岁1只，7～8岁1只，11～13岁1只，分别代表幼年、成年和老年的萨能山羊。

[0046] 实验药物：以等同摩尔浓度和荧光强度的油溶性量子点和水溶性量子点作为药物对象，采用水溶性CdSe/ZnS量子点配制量子点水溶液和量子点‑淀粉超细粉雾(淀粉吸附量子点，粒径400～600nm)，采用油溶性量子点配制量子点油溶液(石油醚)、量子点O/W乳状液，量子点‑明胶纳米粒(粒径100～200nm)、量子点脂质体。

[0047] 按照表1设计分为实验组和对照组，通过影像检测动物鼻腔中、下鼻道位置和容积，选择尺寸合适的鼻腔专用鼻塞塞入动物鼻孔。动物麻醉后身体呈负30度体位(头部略低)，口部插入氧气管，参照经鼻腔进入血循环的给药装置的应用方法给药，给药结束后保持体位13min后苏醒。实验组根据表1设计方案应用本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置进行给药(呼气响应开关是电子控制)，对照组根据表1设计方案同时参照实验组进行给药。

[0048] 表1经鼻腔进入血循环的给药装置的测试分组

[0049]

[0050]

[0051] 注：/表示不具有该特征或结构；*表示该项设置或参数与实验组相比有明显变动。

[0052] 实施例2 各组测试结果

[0053] 按照表1的设计进行给药后，解剖实验动物鼻腔，评价各组药物在鼻腔的保留程度，分离血液，检测血液中量子点浓度等。

[0054] 药物在鼻腔中、下鼻道的保留程度：通过鼻腔的荧光强度，对比鼻腔上鼻道，评价药物在药物在鼻腔中、下鼻道的相对保留程度。

[0055] 血液中的量子点浓度检测：通过抽血结合荧光检测方法，检测各组动物血液中量子点浓度，对比给药后3min、6min和12min量子点的入血效果。

[0056] 各组的测试结果见表2，表中各指标的效果用“百分数”表示(数值越高代表评价结果越好)，综合各项指标，给出安全性和有效性的总体评价，总体评价数值越高，代表综合效果越好。

[0057] 表2经鼻腔进入血循环的给药装置的测试结果

[0058]

[0059] 表2结果显示，实验组的经鼻腔进入血循环的给药装置的安全性和有效性的总体评价明显高于对照组，具有药物在鼻腔中、下鼻道的保留程度高，3min、6min和12min量子点的入血效率高的优点，安全性好等优点，其中实验组4和5的评价最好。

[0060] 相比实验组，对照组的安全性和有效性的总体评价较差，对照组2应用的是硬体塑料鼻塞，对鼻腔黏膜造成损伤；对照组3～8药物在鼻腔中、下鼻道的保留程度较低，因此量子点的入血效率不高；对照组9～11药物无法有效进入鼻腔，因此没有入血效果，对照组12～14为现有鼻腔制剂的对照组，药物在鼻腔中、下鼻道的保留程度较低入血效果较差。

[0061] 表2的结果证明，本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置技术保护方案中的任一组件及其参数都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一组件及其参数，都会对药物入血效果产生较大的影响。本发明的经鼻腔进入血循环的给药装置具有安全高效、便于应用的特点，具有良好的应用前景。

[0062] 上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。