一种缓释片及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法。该缓释片包括(1)含有盐酸二甲双胍的缓释层；(2)达格列净层；(3)薄膜包衣层；所述薄膜包衣层包覆所述含有盐酸二甲双胍的缓释层和达格列净层；其中，二甲双胍原料粒径D90在50～100μm，达格列净原料粒径D90＜70μm。本发明所提供的达格列净二甲双胍缓释片，采用双层压片工艺制备，其中，盐酸二甲双胍缓释层采用湿法制粒工艺；达格列净层采用干法制粒工艺。本发明通过对原料粒径的筛选优化以及对缓释片辅料及制备工艺的优化，获得了产品质量优异的达格列净二甲双胍缓释片。

权利要求

1.一种达格列净二甲双胍缓释片，其包括(1)含有盐酸二甲双胍的缓释层；(2) 达格列净层；（3）薄膜包衣层；所述薄膜包衣层包覆所述含有盐酸二甲双胍的缓释层和达格列净层；其中，二甲双胍原料粒径D90在50~100μm，达格列净原料粒径D90在55~65μm；

所述达格列净二甲双胍缓释片的规格为每片含盐酸二甲双胍500mg、达格列净5mg；

所述含有盐酸二甲双胍的缓释片芯的组成如下所示：其中，所述纯化水作为润湿剂在湿法制粒时使用，干燥过程中去除；

所述达格列净层的组成如下所示：

其中，所述达格列净丙二醇一水合物6.15mg相当于达格列净计为5mg；

所述薄膜包衣层采用的是胃溶型薄膜包衣预混剂，包衣增重范围为素片总质量的2.0%

3.0%；所述素片由所述含有盐酸二甲双胍的缓释层和所述达格列净层组成；

~

采用双层压片工艺制备，其中，盐酸二甲双胍缓释层采用湿法制粒工艺；达格列净层采用干法制粒工艺；所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，包括下述步骤：一、二甲双胍缓释层

1）原辅料处理

取盐酸二甲双胍及达格列净进行进行粉碎，控制二甲双胍原料粒径D90在50~100μm，达格列净原料粒径D90在55~65μm，

2）预混合

将盐酸二甲双胍、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机中进行混合，搅拌转速150rpm，剪切转速为1500rpm，混合5min；所述硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠的用量按照所述内加辅料的量进行添加；

3）制粒

设置湿法混合制粒机搅拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm、雾化压力为0.2Mpa，蠕动泵转速为40rpm，加入所述纯化水进行制粒，加液结束后继续制粒至10min，将湿颗粒过粉碎整粒机，控制合适的转速，筛网4.0×4.0mm；

4）干燥

将湿颗粒至于进风温度为60℃的流化床中进行干燥，控制合适的风量，使物料水分不大于1.0%时停机出料；

5）整粒

将干燥后的物料过粉碎整粒机进行整粒，筛网1.0mm；

6）总混

将颗粒与折算所需的羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素‑PH102、无水乳糖21AN、二氧化硅加入料斗混合机中混合10min，8rpm；再加硬脂酸镁混合

8min，8rpm；所述硬脂酸镁的用量按照所述外加辅料的量进行添加；

二、达格列净层

1）原辅料预处理

达格列净丙二醇一水合物机械粉碎后过60目筛；

2)混合过筛

将达格列净丙二醇一水合物、无水乳糖21AN、微晶纤维素‑SH302、内加辅料中所述交联聚维酮、内加辅料中所述的二氧化硅于料斗混合机中混合10min，转速8rpm；混合后过1.0mm的粉碎整粒机，最后将过筛后的混合物与内加辅料中所述硬脂酸镁置于混合机中再混

10min，8rpm；

3)制粒

设置干法制粒机送料速度：40rpm 60rpm；压辊间隙：0.4 0.8mm；压辊转速：8rpm~ ~ ~

10rpm；油压：80 120bar；破碎转速：100rpm，筛网孔径：圆孔1.0进行制粒，过60目筛取样测~粒粉比；

4）混合

根据回收颗粒进行折算，将颗粒与外加辅料中所述的交联聚维酮、二氧化硅于料斗混合机中混合10min，8rpm；再加外加辅料中所述硬脂酸镁混合8min，8rpm；

三、双层片压制

根据含量进行折算压片，控制片重范围为二甲双胍层±2%，总片重范围为±1%，硬度

200 300N进行压片；

~

四、包衣

1）包衣液的配制

称取处方量的纯化水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌不少于45min至分散均匀，配制成浓度为15%(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌；

2）调节包衣机参数，设置包衣机进风温度及合适的雾化压力和喷浆转速进行包衣，至所述包衣增重量。

2.权利要求1所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，包括下述步骤：一、二甲双胍缓释层

1）原辅料处理

取盐酸二甲双胍及达格列净进行进行粉碎，控制二甲双胍原料粒径D90在50~100μm，达格列净原料粒径D90在55~65μm，

2）预混合

将盐酸二甲双胍、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机中进行混合，搅拌转速150rpm，剪切转速为1500rpm，混合5min；所述硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠的用量按照所述内加辅料的量进行添加；

3）制粒

设置湿法混合制粒机搅拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm、雾化压力为0.2Mpa，蠕动泵转速为40rpm，加入所述纯化水进行制粒，加液结束后继续制粒至10min，将湿颗粒过粉碎整粒机，控制合适的转速，筛网4.0×4.0mm；

4）干燥

将湿颗粒至于进风温度为60℃的流化床中进行干燥，控制合适的风量，使物料水分不大于1.0%时停机出料；

5）整粒

将干燥后的物料过粉碎整粒机进行整粒，筛网1.0mm；

6）总混

将颗粒与折算所需的羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素‑PH102、无水乳糖21AN、二氧化硅加入料斗混合机中混合10min，8rpm；再加硬脂酸镁混合

8min，8rpm；所述硬脂酸镁的用量按照所述外加辅料的量进行添加；

二、达格列净层

1）原辅料预处理

达格列净丙二醇一水合物机械粉碎后过60目筛；

2)混合过筛

将达格列净丙二醇一水合物、无水乳糖21AN、微晶纤维素‑SH302、内加辅料中所述交联聚维酮、内加辅料中所述的二氧化硅于料斗混合机中混合10min，转速8rpm；混合后过1.0mm的粉碎整粒机，最后将过筛后的混合物与内加辅料中所述硬脂酸镁置于混合机中再混

10min，8rpm；

3)制粒

设置干法制粒机送料速度：40rpm 60rpm；压辊间隙：0.4 0.8mm；压辊转速：8rpm~ ~ ~

10rpm；油压：80 120bar；破碎转速：100rpm，筛网孔径：圆孔1.0进行制粒，过60目筛取样测~粒粉比；

4）混合

根据回收颗粒进行折算，将颗粒与外加辅料中所述的交联聚维酮、二氧化硅于料斗混合机中混合10min，8rpm；再加外加辅料中所述硬脂酸镁混合8min，8rpm；

三、双层片压制

根据含量进行折算压片，控制片重范围为二甲双胍层±2%，总片重范围为±1%，硬度

200 300N进行压片；

~

四、包衣

1）包衣液的配制

称取处方量的纯化水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌不少于45min至分散均匀，配制成浓度为15%(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌；

2）调节包衣机参数，设置包衣机进风温度及合适的雾化压力和喷浆转速进行包衣，至所述包衣增重量。

说明书

一种缓释片及其制备方法与应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种缓释片及其制备方法与应用。

背景技术

[0002] 糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病，具有遗传易感性，在环境因素的触发下发病。随着社会经济的发展、人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)及人口老龄化，2 型糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，尤其在发展中国家增加速度将更快(预计到 2025年可能增加170％)，呈现流行势态。糖尿病现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。

[0003] 达格列净(Dapagliflozin)是第一个获准上市的钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium‑glucose cotransporter 2，SGLT‑2)抑制剂，可以选择性地阻断SGLT‑2，减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖。这种降糖机制与已有的降糖药物完全不同，且不依赖于胰岛素的分泌及作用，是近年来研究2型糖尿病治疗问题的最热亮点之一。

[0004] XigduoXR首次将钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净(dapagliflozin，商品名Forxiga)和缓释型盐酸二甲双胍相结合；对于需要达格列净联合二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，该药可作为辅助药物，配合饮食和运动来控制血糖。
此前，Xigduo(达格列净/速释盐酸二甲双胍)已于2014年1月获欧盟批准，是欧盟上市的首个SGLT2抑制剂和二甲双胍复方产品。2014年10月29日，XigduoXR(达格列净/缓释型盐酸二甲双胍)的多个剂量规格均已获FDA批准，包括5mg/500mg、5mg/1000mg、10mg/500mg和10mg/
1000mg。

[0005] 目前的制剂存在对原料粒径范围控制不明确的缺陷，因此，从提高药品质量的角度出发，开发一种原料粒径明确，辅料用量稳定及制备工艺合理，最终的产品质量与市售产品相当。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法。

[0007] 本发明所提供的达格列净二甲双胍缓释片，其包括(1)含有盐酸二甲双胍的缓释层；(2)达格列净层；(3)薄膜包衣层；所述薄膜包衣层包覆所述含有盐酸二甲双胍的缓释层和达格列净层；其中，二甲双胍原料粒径D90在50～100μm，达格列净原料粒径D90＜70μm；

[0008] 所述达格列净二甲双胍缓释片的规格为每片含盐酸二甲双胍500mg、达格列净5mg；

[0009] 所述含有盐酸二甲双胍的缓释片芯的组成如下所示：

[0010]

[0011]

[0012] 其中，所述纯化水作为润湿剂在湿法制粒时使用，干燥过程中去除；

[0013] 所述达格列净层的组成如下所示：

[0014]

[0015] 其中，所述达格列净丙二醇一水合物6.15mg相当于达格列净计为5mg；

[0016] 所述薄膜包衣层采用的是薄膜包衣预混剂(胃溶型)，包衣增重范围为素片总质量的 2.0％～3.0％(优选2.5％)；所述素片由所述含有盐酸二甲双胍的缓释层和所述达格列净层组成。

[0017] 本发明所提供的达格列净二甲双胍缓释片，采用双层压片工艺制备，其中，盐酸二甲双胍缓释层采用湿法制粒工艺；达格列净层采用干法制粒工艺。

[0018] 本发明所提供的达格列净二甲双胍缓释片的具体制备方法，包括下述步骤：

[0019] 一、二甲双胍缓释层

[0020] 1)原辅料处理

[0021] 取盐酸二甲双胍及达格列净进行进行粉碎，控制二甲双胍原料粒径D90在50～100μm，达格列净原料粒径D90＜70μm。

[0022] 2)预混合

[0023] 将盐酸二甲双胍、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机中进行混合，搅拌转速 150rpm，剪切转速为1500rpm，混合5min；所述硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠的用量按照所述内加辅料的量进行添加；

[0024] 3)制粒

[0025] 设置湿法混合制粒机搅拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm、雾化压力为0.2Mpa，蠕动泵转速为40rpm，加入所述纯化水进行制粒，加液结束后继续制粒至10min，将湿颗粒过粉碎整粒机，控制合适的转速，筛网4.0×4.0mm；

[0026] 4)干燥

[0027] 将湿颗粒至于进风温度为60℃的流化床中进行干燥，控制合适的风量，使物料水分不大于1.0％时停机出料；

[0028] 5)整粒

[0029] 将干燥后的物料过粉碎整粒机进行整粒，筛网1.0mm；

[0030] 6)总混

[0031] 将颗粒与折算所需的羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素102、二氧化硅加入料斗混合机中混合10min，8rpm；再加硬脂酸镁混合8min，8rpm；所述硬脂酸镁的用量按照所述外加辅料的量进行添加；

[0032] 二、达格列净层

[0033] 1)原辅料预处理

[0034] 达格列净丙二醇一水合物机械粉碎后过60目筛；

[0035] 2)混合过筛

[0036] 将达格列净丙二醇一水合物、无水乳糖、微晶纤维素、内加辅料中所述交联聚维酮、内加辅料中所述的二氧化硅于料斗混合机中混合10min，转速8rpm；混合后过1.0mm的粉碎整粒机，最后将过筛后的混合物与内加辅料中所述硬脂酸镁置于混合机中再混10min，8rpm；

[0037] 3)制粒

[0038] 设置干法制粒机送料速度：40rpm～60rpm；压辊间隙：0.4～0.8mm；压辊转速：8rpm～10rpm；油压：80～120bar；破碎转速：100rpm，筛网孔径：圆孔1.0进行制粒，取样测粒粉比(60目筛)；

[0039] 4)混合

[0040] 根据回收颗粒进行折算，将颗粒与外加辅料中所述的交联聚维酮、二氧化硅于料斗混合机中混合10min，8rpm；再加外加辅料中所述硬脂酸镁混合8min，8rpm；

[0041] 三、双层片压制

[0042] 根据含量进行折算压片，控制片重范围为二甲双胍层±2％，总片重范围为±1％，硬度 200～300N(优选200～250N)进行压片；

[0043] 四、包衣

[0044] 1)包衣液的配制

[0045] 称取处方量的纯化水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌至分散均匀(不少于45min)，配制成浓度为15％(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌；

[0046] 2)调节包衣机参数，设置包衣机进风温度及合适的雾化压力和喷浆转速进行包衣，至所述包衣增重量。

[0047] 优选的包衣机参数如下：

[0048]

[0049]

[0050] 与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

[0051] 本发明明确原料粒径，其中二甲双胍原料粒径D90在50～100μm，达格列净原料粒径D90＜70μm；采用双层压片工艺制备，其中，盐酸二甲双胍缓释层采用湿法制粒工艺,并对预混、湿法制粒、总混参数进行控制；达格列净层采用干法制粒工艺，并对预混、干法制粒、总混参数进行控制。最终保证双层片产品含量均匀度、释放度等符合质量要求。

附图说明

[0052] 图1为参比制剂LT0087批盐酸二甲双胍层在不同介质中的溶出曲线结果；

[0053] 图2为参比制剂LT0087批达格列净层在不同介质中的溶出曲线结果；

[0054] 图3为实施例1中二甲双胍层在各介质中的溶出曲线结果；

[0055] 图4为实施例1中达格列净层在各介质中的溶出曲线结果；

[0056] 图5为实施例2中预实验考察二甲双胍层溶出曲线结果；

[0057] 图6为实施例2中预实验考察达格列净层溶出曲线结果；

[0058] 图7为实施例2中辅料用量考察二甲双胍层溶出曲线结果；

[0059] 图8为实施例2中润湿剂用量考察二甲双胍层溶出曲线结果；

[0060] 图9为实施例2中达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察溶出曲线结果；

[0061] 图10为实施例2中达格列净层交联聚维酮用量考察溶出曲线结果；

[0062] 图11为实施例3中达格列净原料粒径考察溶出曲线结果；

[0063] 图12为实施例3中二甲双胍制粒参数考察溶出曲线结果；

[0064] 图13为实施例3中达格列净层制粒参数考察溶出曲线结果。

具体实施方式

[0065] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。

[0066] 参比制剂选择：达格列净二甲双胍缓释片在美国、中国、瑞士等多个国家均有上市，根据研发需要，选择CDE参比制剂目录第四十六批公布的由ASTRAZENECA AB在美国上市的薄膜包衣片剂，商品名 XR，规格为5mg/500mg作为达格列净二甲双胍缓释片的参比制剂。

[0067] 本发明通过对混合均匀度及溶出曲线考察结果，最终确定二甲双胍粒径为D90在 70～100μm之间。达格列净粒径为70μm以下。

[0068] 对比例1、参比制剂基本考察信息及溶出曲线考察

[0069] 1、参比制剂基本考察信息

[0070] 表1参比制剂基本信息考察结果汇总

[0071]

[0072] 由上结果可知：参比制剂长约20mm，宽约10.20mm，厚约7.45mm，片重在1.360～1.40，硬度在290N～400N。

[0073] 2、参比制剂溶出曲线考察

[0074] 考察本品在不同介质中的溶出曲线，方法及结果汇总如下：

[0075] 表2达格列净二甲双胍缓释片在不同介质中溶出方法总结

[0076]

[0077] 注1：介质配制方法

[0078] 1. 0.1mol/L盐酸：取盐酸9.0ml，加水至1000ml，摇匀。

[0079] 2.取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mg，加0.2mol/L氢氧化钠溶液112ml，加水稀释至1000ml，摇匀。

[0080] 3.pH4.5醋酸缓冲盐溶液：取三水乙酸钠2.99g，加2mol/L醋酸溶液14ml，再加水稀释至1000ml，摇匀。

[0081] 注2：采用篮法转篮目数为20目。

[0082] 表3参比制剂LT0087批盐酸二甲双胍层在不同介质中的溶出曲线结果

[0083] 时间(h) 水介质 pH6.8磷酸盐缓冲液 pH4.5醋酸盐缓冲液 0.1M盐酸0.5 18.24 17.24 17.09 18.95
1 28.67 27.53 27.37 29.71
2 43.33 42.18 42.06 45.04
3 54.04 53.14 53.17 56.63
4 62.95 61.84 61.98 65.5
6 75.23 74.78 74.91 78.78
8 83.74 83.80 83.84 87.91
10 88.79 90.00 89.91 93.26
12 92.19 93.89 93.84 96.96

[0084] 由上结果可知：参比制剂盐酸二甲双胍层在不同介质中篮法100rpm条件下溶出时，溶出有趋势，溶出终点累积释放度均达85％以上。

[0085] 表4参比制剂LT0087批达格列净层在不同介质中的溶出曲线结果

[0086]时间(min) 水介质 pH6.8磷酸盐缓冲液 pH4.5醋酸盐缓冲液 0.1M盐酸
0 0 0 0 0
5 83.86 75.63 71.40 88.11
10 93.64 94.70 92.63 94.12
15 95.84 97.36 95.18 95.97
20 96.71 97.84 96.09 96.86
30 97.11 98.67 96.79 97.03
45 97.60 99.25 97.34 97.79

[0087] 由上结果可知：参比制剂达格列净层在水介质、pH6.8磷酸盐缓冲液及pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出，10min累积溶出度达85％以上，在0.1M盐酸介质中溶出5min累积溶出度达85％以上。

[0088] 综上所述：结合FDA溶出方法及参比制剂溶出数据，后续研究以篮法100rpm进行处方筛选。

[0089] 实施例1、达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法

[0090] 一、所述达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表5。

[0091] 表5处方信息

[0092]

[0093]

[0094] 注【1】：实际生产中根据水分、含量折算投料量。投料量(kg)＝500×批量÷1000÷1000÷(1‑水分)÷含量；若含量≥100％，则按100％计算。

[0095] 注【2】：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片折算投料。投料量(kg)＝6.15×批量÷1000÷1000÷(1‑水分)÷含量；若含量≥100％，则按100％计算

[0096] 注【3】：作为润湿剂在湿法制粒时使用，干燥过程中去除。

[0097] 注【4】：片芯理论片重为1348.73mg，包衣增重范围为2.0％～3.0％，即27～41mg，按照最大增重3.0％设计处方用量。包衣液配制时的溶剂使用，包衣片干燥后除去，不计入总重。包衣液浓度为15％。

[0098] 二、制备方法如下(按照制备10000片投料)：

[0099] 1、二甲双胍缓释层

[0100] 1)原辅料处理：取盐酸二甲双胍及达格列净进行进行粉碎，控制二甲双胍原料粒径D90在 50～100μm，达格列净原料粒径D90＜70μm。

[0101] 2)预混合：将二甲双胍、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠在湿法混合制粒机中进行混合，搅拌转速150rpm，剪切转速为1500rpm，混合5min，取10个样检测混合均匀度。

[0102] 3)制粒：设置湿法混合制粒机搅拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm、雾化压力为0.2Mpa，蠕动泵转速为40rpm，加入适量的润湿剂进行制粒，加液结束后继续制粒至10min，将湿颗粒过粉碎整粒机，控制合适的转速，筛网4.0×4.0mm。

[0103] 4)干燥：将湿颗粒至于进风温度为60℃的流化床中进行干燥，控制合适的风量，使物料水分不大于1.0％时停机出料。

[0104] 5)整粒：将干燥后的物料过粉碎整粒机进行整粒，筛网1.0mm。

[0105] 6)总混：将颗粒与折算所需的羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素102、二氧化硅加入实验室料斗混合机中混合10min，8rpm；再加硬脂酸镁混合8min，8rpm；取10个样检测混合均匀度，两个样检测颗粒含量。

[0106] 2、达格列净层

[0107] 1)原辅料预处理：达格列净丙二醇一水合物机械粉碎后过60目筛。

[0108] 2)混合过筛：将达格列净丙二醇一水合物、无水乳糖、微晶纤维素、一半的交联聚维酮、一半的二氧化硅于实验室料斗混合机中混合10min，转速8rpm；混合后过1.0mm的粉碎整粒机，最后将过筛后的混合物与一半的硬脂酸镁置于混合机中再混10min，8rpm；取10个样检测混合均匀度。

[0109] 3)制粒：设置干法制粒机送料速度：40rpm～60rpm；压辊间隙：0.4～0.8mm；压辊转速： 8rpm～10rpm；油压：80～120bar；破碎转速：100rpm，筛网孔径：1.0进行制粒，取样测粒粉比(60目筛)

[0110] 4)混合：根据回收颗粒进行折算，将颗粒与所需量的交联聚维酮、二氧化硅于料斗混合机中混合10min，8rpm；再加硬脂酸镁混合8min，8rpm，取10个样检测混合均匀度，2个样检测颗粒含量

[0111] 3、双层片压制

[0112] 根据含量进行折算压片，片重限度范围(二甲双胍层±2％，总片重：±1％)，硬度考察 200‑300N。

[0113] 4、包衣

[0114] 1)包衣液的配制：称取处方量的纯化水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌至分散均匀(不少于45min)，配制成浓度为15％(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌

[0115] 2)包衣：调节包衣机参数，设置包衣机进风温度为40～60℃，主机转速不超过10转/分钟，包衣增重为2.0％～4.0％。

[0116] 5、包装

[0117] 本品选用与参比制剂相同的包装，为口服固体药用高密度聚乙烯瓶，配有带感应性铝箔内衬的高密度聚乙烯瓶盖，内含硅胶干燥剂。

[0118] 三、中间体结果汇总

[0119] 表10粉体检测结果汇总

[0120]

[0121]

[0122] 表11预混合均匀度结果汇总

[0123]

[0124]

[0125] 由上结果：达格列净层及二甲双胍层预混合均匀度均符合要求。

[0126] 表12总混合均匀度及颗粒含量结果汇总

[0127]

[0128]

[0129] 由上结果可知：二甲双胍及达格列净层混合均匀度均符合要求；达格列净含量检测结果为101.3％，满足标示量的95.0％～105.0％。二甲双胍含量检测结果为100.2％，满足标示量的 95.0％～105.0％。

[0130] 四、溶出曲线汇总

[0131] 表13二甲双胍层溶出汇总

[0132]

[0133] 表14达格列净层溶出汇总

[0134]

[0135] 五、达格列净二甲双胍缓释片检测结果

[0136] 表15检测报告

[0137]

[0138]

[0139] 结论：本品按照达格列净二甲双胍缓释片质量标准检验，以上各项检验结果均符合规定。本品小试中间体及成品检测结果均符合要求，本品处方工艺稳定。

[0140] 实施例2、达格列净二甲双胍缓释片处方用量考察

[0141] 1.预实验

[0142] 对原料粒径、混合参数及片剂硬度等进行初步考察。

[0143] 表9预实验原辅料信息

[0144] 原辅料名称 批号 厂家盐酸二甲双胍 A‑12611911019 寿光富康制药有限公司
达格列净丙二醇一水合物 DP21020001 熙德隆药业有限公司
羧甲基纤维素钠 210403 安徽山河药用辅料股份有限公司
羟丙基甲基纤维素E5(2910) 210101 安徽山河药用辅料股份有限公司
羟丙基甲基纤维素K100M(2208) 210212 安徽山河药用辅料股份有限公司
微晶纤维素‑SH102 B210503 安徽山河药用辅料股份有限公司
微晶纤维素‑SH302 B201203 安徽山河药用辅料股份有限公司
无水乳糖 1068WVW DFE Pharma GmbH&Co.KG
交联聚维酮 050321010 重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司
二氧化硅 210306 安徽山河药用辅料股份有限公司
硬脂酸镁 210529 安徽山河药用辅料股份有限公司

[0145] 表10预实验处方设计

[0146]

[0147]

[0148] 注1：润湿剂在制粒过程中使用，干燥时被除去。

[0149] 注2：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料，同时为保证片重300mg不变，在微晶纤维素302上面增减。

[0150] 表11预实验处方工艺

[0151]

[0152]

[0153] 表12预实验粒径检测结果

[0154]

[0155] 表13预实验混合均匀度考察结果汇总

[0156]

[0157]

[0158] 由上结果可知：二甲双胍层预混3min、5min、7min样混合均匀度及含量均符合要求，且无明显差异；总混三个时间点RSD值均符合要求，但差异较大，相比之下10min点更好。达格列净层预混合1(5min、10min)、预混合2(5min、10min)及总混和混合均匀度均较差，后续需对达格列净原料粒径及达格列净层混合参数进行继续考察。

[0159] 表2预实验二甲双胍层溶出曲线考察结果汇总

[0160]

[0161]

[0162] 注1：f2(n＝7)，取样点为0.5、1、2、3、4、5、6、8h。

[0163] 注2：f2(n＝8)，取样点为0.5、1、2、3、4、5、6、8、10h。

[0164] 表15预实验达格列净层溶出曲线考察结果汇总

[0165]

[0166] 注：15min溶出＞85％时，可以认为两条曲线相似。

[0167] 由上结果可知：二甲双胍层在不同介质，篮法100rpm条件下溶出均与参比制剂相似；达格列净层在四条介质中溶出均较参比制剂偏慢与之不相似。

[0168] 综上所述：二甲双胍层原料处理方式暂定为机械粉碎后过80目筛，预混合参数暂定为搅拌转速150rpm，剪切转速为1500rpm，时间5min；总混合参数暂定为8rpm，时间10min。达格列净层对原料粒径、混合参数需继续研究。

[0169] 2、羧甲基纤维素钠及羟丙甲纤维素K100M用量考察

[0170] 根据初始处方YDG‑210804‑01批盐酸二甲双胍层处方组成，对辅料羧甲基纤维素钠及羟丙甲纤维素K100M进行用量考察。分别设计处方(YDG‑210828‑01/02批)羧甲基纤维素钠用量为内加2.5％、10％；处方(YDG‑210828‑04/05批)羟丙甲纤维素K100M用量为外加30％、 40％；考察不同辅料用量对溶出曲线的影响。

[0171] 表16辅料用量考察处方设计(批量：3000片/g)

[0172]

[0173]

[0174] 表17辅料用量考察工艺过程

[0175]

[0176] 表18粉体特性考察结果

[0177]

[0178] 由上结果可知：YDG‑210828‑01/02/04/05批休止角、松装密度及振实密度无明显差异； YDG‑210828‑01批粒度分布在45‑75μm范围内颗粒较少。

[0179] 表19辅料用量考察二甲双胍层溶出曲线结果(pH6.8磷酸盐介质)

[0180]

[0181] 由上结果可知：YDG‑210903‑01/02/03批溶出结果均与参比制剂相似，且三批结果无明显差异，说明羧甲基纤维素钠用量对溶出影响较小；同理，YDG‑210903‑01/04/05批溶出结果也与参比制剂相似，说明该范围内羟丙甲纤维素K100M的用量对溶出影响较小。经评估，后续处方工艺研究羧甲基纤维素钠的用量及羟丙甲纤维素K100M的用量仍保持不变，即羧甲基纤维素用量为4.84％，羟丙甲纤维素K100M用量为34.63％。

[0182] 3、润湿剂用量考察

[0183] 润湿剂用量会对制粒效果、颗粒多少及溶出等有影响。因此需对润湿剂的用量进一步的考察；同时外加辅料新增加1％无水乳糖，考察其对溶出的影响。设计润湿剂用量为12％、 15％(即处方YDG‑210919‑01润湿剂用量为12％，处方YDG‑210919‑02润湿剂用量为
15％)，考察不同润湿剂用量对物料流动性制粒效果及溶出曲线的影响。

[0184] 表3润湿剂用量考察处方设计(批量：3000片/g)

[0185]

[0186]

[0187] 注1：盐酸二甲双胍进行折水折纯后投料，含量为99.8％，水分为0.1％[0188] 表21润湿剂用量考察工艺过程

[0189]

[0190] 表22润湿剂用量考察粉体检测结果汇总

[0191]

[0192] 由上结果可知：YDG‑210804‑01批及YDG‑210919‑01/02批休止角及松装密度、振实密度无明显差异，但YDG‑210919‑01/02批粒度分布主要在0‑45μm，而YDG‑210804‑01批颗粒主要分布在45‑75μm，而YDG‑210919‑01/02批颗粒主要分布在0～45μm之间。

[0193] 表23润湿剂用量考察溶出结果汇总(pH6.8磷酸盐介质)

[0194] 时间(h) 参比LT0087 YDG‑210919‑01 YDG‑210919‑02 YDG‑210804‑010.5 17.24 18.95 16.84 19.59
1 27.53 28.53 26.08 29.52
2 42.18 42.59 39.66 43.71
3 53.14 53.31 50.38 53.81
4 61.84 61.98 59.18 61.95
6 74.78 75.04 73.13 74.39
8 83.80 83.48 82.19 82.61
10 90.00 89.24 88.67 88.66
f2(n＝8) / 95 83 88

[0195] 由上结果可知：YDG‑210919‑01/02批在pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm条件下溶出均与参比制剂相似，且YDG‑210919‑01批与参比制剂f2高达95，因此后续处方工艺研究根据该批次的处方工艺进行。

[0196] 4、达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察

[0197] 根据参比制剂专利达格列净层处方工艺组成，进行辅料微晶纤维素及无水乳糖用量考察，即无水乳糖及微晶纤维素在原研处方基础上均增加15g，同时增加达格列净层片重，考察用量对溶出曲线的影响，具体处方设计见下表：

[0198] 表24达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察处方设计(批量：3000片/g)[0199]

[0200] 注1：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料，含量为99.2％，水分为3.5％(折水折纯后投料量＝19.27)[0201] 表25达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察工艺过程

[0202]

[0203]

[0204] 表26达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察粉体检测汇总

[0205]

[0206] 由上结果可知：YDG‑211015‑01/02批休止角、松装密度、振实密度及粒度分布无明显差异。

[0207] 表27达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察颗粒含量检测汇总

[0208]

[0209]

[0210] 由上结果可知：YDG‑211015‑01/02/03批含量均无异常。

[0211] 表28达格列净层微晶纤维素及无水乳糖用量考察溶出汇总(pH6.8磷酸盐介质)[0212] 时间(min) 参比LT0087 YDG‑211025‑01 YDG‑211025‑02 YDG‑211025‑035 75.63 80.26 75.83 75.38
10 94.7 90.69 88.75 91.72
15 97.36 94.33 93.27 95.17
20 97.84 96.29 95.26 97.23
30 98.67 98.45 97.68 98.88
45 99.25 99.16 98.13 100.45
f2 / 相似 相似 相似

[0213] 由上结果可知：YDG‑211025‑01/02/03批达格列净层在pH6.8磷酸盐介质中篮法100转条件下溶出与参比制剂溶出趋势一致；由于参比制剂专利即将过期，为了避免专利冲突，因此后续处方研究将参比制剂专利的片重增加为315mg，同时无水乳糖用量为20％，微晶纤维素用量为71.86％进行考察。

[0214] 6、交联聚维酮用量考察

[0215] 由于交联聚维酮在达格列净中作为崩解剂使用，用量多少可能对溶出造成影响，因此对其用量进行考察。根据YDG‑211025‑02批处方组成，设计处方YDG‑211029‑01批交联聚维酮用量为2％，处方YDG‑211029‑02交联聚维酮用量为6％，考察交联聚维酮用量对溶出的影响，具体处方如下：

[0216] 表29交联聚维酮用量考察处方设计(批量：3000片/g)

[0217]

[0218] 注1：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料，含量为99.2％，水分为3.5％(折水折纯后投料量＝19.27)[0219] 表30交联聚维酮用量考察工艺过程

[0220]

[0221]

[0222] 表31交联聚维酮用量考察粉体特性检测结果汇总

[0223]检测项 YDG‑211029‑01 YDG‑211029‑02
休止角(°) 36.51 40.07
3
松装密度g/cm 0.67 0.63
3
振实密度g/cm 0.84 0.8
压缩度％ 20.0 21.0
粒粉比％ 34.2 39.9

[0224] 表32达格列净层交联聚维酮用量考察溶曲结果汇总(pH6.8磷酸盐介质)[0225] 时间(min) 参比LT0087 YDG‑211025‑02 YDG‑211102‑01 YDG‑211102‑025 75.63 75.83 66.54 79.18
10 94.7 88.75 82.55 88.67
15 97.36 93.27 86.8 92.29
20 97.84 95.26 89.23 93.72
30 98.67 97.68 90.82 95.41
45 99.25 98.13 92.25 96.24
f2 / 相似 相似 相似

[0226] 由上结果可知：YDG‑211002‑01/02批在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出趋势与参比制剂一致，但无YDG‑211025‑02批明显，因此后期处方工艺考察仍在YDG‑211025‑02批(即交联聚维酮用量为4％)基础上进行。

[0227] 实施例3、达格列净二甲双胍缓释片处方工艺研究

[0228] 1、达格列净原料粒径考察

[0229] 根据YDG‑210804‑01批溶出结果可知，达格列净溶出较慢，且溶出终点较低，因此对达格列净原料进行粉碎，考察粉碎后原料粒径对溶出曲线、混合均匀度等的影响。

[0230] 表33达格列净层原料粒径考察处方设计(批量：3000片/g)

[0231]

[0232]

[0233] 注1：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料。

[0234] 表34达格列净层原料粒径考察工艺过程

[0235]

[0236] 表35达格列净层原料粒径考察粒径检测结果

[0237]

[0238] 由上结果可知：原料未处理D90(μm)大于130，机械粉碎后D90(μm)在55～65之间。

[0239] 表36达格列净层原料粒径考察混合均匀度检测结果

[0240]

[0241]

[0242] 由上结果可知：达格列净层预混1、预混2‑5min样含量均匀度均无10min样混合均匀度好；总混5min及10min样混合均匀度无太大差异，因此预混1暂定混合时间为10min，预混2混合时间暂定10min，总混时间同样暂定10min。

[0243] 表37达格列净原料粒径考察溶曲结果汇总(pH6.8磷酸盐介质)

[0244]时间(min) 参比LT0087 YDG‑210804‑01 YDG‑210818‑01
0 0 0 0
5 75.63 51.81 77.04
10 94.70 70.60 87.01
15 97.36 77.58 90.43
20 97.84 81.77 91.83
30 98.67 86.86 93.29
45 99.25 91.15 94.58
f2 / 不相似 相似

[0245] 由上可知：原料机械粉碎后混合均匀度符合要求，并且溶出趋势与参比制剂一致，因此后续达格列净层处方工艺研究原料处方方式为机械粉碎后过60目筛，粒径D90控制小于70μm。

[0246] 2湿法制粒参数考察

[0247] 由于制粒参数会对溶出曲线等有影响，因此需对制粒参数进行考察。处方YDG‑210919‑01 批湿法混合制粒机拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm，加完液制粒至7min，处方 YDG‑210927‑01批湿法混合制粒机加液制粒时搅拌转速为100rpm，剪切转速为
1000rpm；处方YDG‑210927‑02批湿法混合制粒机加液制粒时搅拌转速为200rpm，剪切转速为2000rpm；考察不同制粒参数对制粒状态及溶出曲线的影响。

[0248] 表38二甲双胍层制粒参数考察处方设计(批量：3000片/g)

[0249]

[0250] 注1：盐酸二甲双胍进行折水折纯后投料，含量为99.8％，水分为0.1％[0251] 表39二甲双胍层制粒参数考察工艺过程

[0252]

[0253] 表40二甲双胍层制粒参数考察粉体检测结果汇总

[0254]

[0255]

[0256] 由上结果可知：YDG‑210927‑01/02批休止角、松装密度、振实密度及粒度分布无明显差异；脆碎度及片重差异均在标准之内。

[0257] 表41二甲双胍层制粒参数考察溶出结果汇总

[0258] 时间(h) 参比LT0087 YDG‑210919‑01 YDG‑210927‑01 YDG‑210927‑020.5 17.24 18.95 19.86 20.16
1 27.53 28.53 30.11 30.67
2 42.18 42.59 44.84 45.42
3 53.14 53.31 55.79 56.48
4 61.84 61.98 64.6 65.26
6 74.78 75.04 77.28 77.71
8 83.8 83.48 85.83 86.26
10 90 89.24 91.42 91.85
f2 / 95 79 75

[0259] 由上结果可知：YDG‑210927‑01/02批在pH6.8磷酸盐介质中篮法100转条件下溶出均与参比制剂相似，且三批溶出无明显差异，但相比之下批号为YDG‑210919‑01批的制粒参数搅拌转速为150rpm，剪切转速为1500rpm时更据优势。

[0260] 3干燥温度及总混参数考察

[0261] 不同的干燥温度可能会对有关物质造成影响，同时总混参数会对混合均匀度造成影响，因此需要对干燥温度及总混参数进行研究，根据YDG‑210919‑01批二甲双胍层处方工艺进行干燥温度及总混参数考察，具体工艺设计如下：

[0262] 表42干燥温度及总混参数考察处方设计(批量：5000片/g)

[0263]

[0264]

[0265] 表43干燥温度及总混参数考察工艺过程

[0266]

[0267] 表44干燥温度及总混参数考察粉体检测汇总

[0268]

[0269]

[0270] 表45干燥温度及总混参数考察混合均匀度检测结果汇总

[0271]

[0272]

[0273] 由上结果可知：混合1在10min时混合均匀度较好，混合2三个时间点混合均匀度无明显差异，为防止生产放大批量及设备间的差异，混合2(即总混时间暂定为5min)。

[0274] 表46干燥温度及总混参数考察有关物质汇总

[0275]

[0276] 由上结果可知：不同干燥温度对有关物质没有影响，因此后续处方工艺研究干燥温度控制范围为50～70℃。

[0277] 4、干法制粒参数考察

[0278] 达格列净层采用干法制粒，不同制粒参数可能对溶出造成影响，因此根据YDG‑211025‑01 批(送料速度：40rpm；压辊间隙：0.4～0.8mm；压辊转速：8rpm；油压：100～
120bar；破碎转速：100rpm，筛网孔径：1.0)进行制粒参数考察。具体设计参数如下：

[0279] 表47达格列净层制粒参数考察处方设计

[0280]

[0281]

[0282] 表48达格列净层制粒参数考察处方组成(批量：1000片/g)

[0283]

[0284] 注1：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料，含量为99.2％，水分为3.5％(折水折纯后投料量＝19.27)[0285] 表49达格列净层制粒参数考察工艺过程

[0286]

[0287] 表50达格列净层制粒参数考察粉体检测结果汇总

[0288]

[0289]

[0290] 由上结果可知：在考察参数范围内粒粉比均在30％～65％之间；且压辊转速越快，油压越低颗粒越少；筛网孔径越大颗粒越多。

[0291] 表51达格列净层制粒参数考察溶曲检测结果汇总

[0292]

[0293] 由上结果可知：YDG‑211104‑05/6/07批溶出较参比制剂快。说明破碎速度与筛网孔径对溶出有一定的影响，筛网孔径不宜太大，破碎速度不宜太快。

[0294] 综上所述，后续达格列净层处方工艺研究干法制粒参数暂定为：送料速度40～60rpm，油压压力60～120bar，压辊转速8～12rpm，破碎速度100rpm左右，筛网孔径使用圆孔
1.0mm。

[0295] 5、达格列净层总混参数考察

[0296] 根据YDG‑211025‑01批处方工艺进行总混参数；设计总混参数为：总混1混合5min、10min，转速8rpm；总混2混合5min、8min、10min，转速8rpm。考察不同混合参数对混合均匀度的影响。

[0297] 表52达格列净层总混参数考察处方设计

[0298]

[0299] 注1：本品规格按照达格列净计为5mg，相当于达格列净丙二醇一水合物6.15mg，实际处方按照6.15mg/ 片投料，含量为99.2％，水分为3.5％(折水折纯后投料量＝64.24)[0300] 表53达格列净层总混参数考察工艺过程

[0301]

[0302] 表4达格列净层总混参数考察混合均匀度检测结果汇总

[0303]

[0304]

[0305]

[0306] 由上结果可知：总混1混合5min、10min均匀度及含量无太大影响；但为了保证批量放大设备差异对混合均匀度带来影响，因此总混1混合参数暂定为10min，转速8rpm；总混2 混合5min、8min时RSD值较大，混合10min后RSD值在3％以内，较好。因此总混2混合时间暂定为10min，转速8rpm。