一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域，包括粒径为20‑200μm的单分散聚合物微球，所述单分散聚合物微球内含放射性金属纳米颗粒，粒径变异系数＜10%；所述放射性金属纳米颗粒是由放射性核素离子Lu‑177、Y‑90、Ho‑166、Pb‑212、Re‑186、Re‑188与多巴胺纳米颗粒还原形成；所述可降解单分散放疗栓塞微球的放射性活度为10‑1000Bq。多巴胺纳米颗粒固化在微球中，多巴胺颗粒还原放射性金属核素离子为金属纳米颗粒的同时与多巴胺纳米颗粒表面酚羟基形成醌基，微球内部的放射性金属纳米颗粒因微球的包裹及化学键的形成不易发生游离。

权利要求

1.一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球，其特征在于：包括粒径为20‑200μm的单分散聚合物微球，所述单分散聚合物微球内含放射性金属纳米颗粒；

所述单分散聚合物微球基材为明胶、胶原、丝素蛋白、PLLA、PLGA、PLA、PDLA、PCL、壳聚糖、海藻酸中的任意一种或多种；

所述放射性金属纳米颗粒是由放射性核素离子Lu‑177、Y‑90、Ho‑166、Pb‑212、Re‑186、Re‑188与多巴胺纳米颗粒还原形成；

所述可降解单分散放疗栓塞微球的放射性活度为10‑1000Bq。

2.根据权利要求1所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球，其特征在于：所述可降解单分散放疗栓塞微球的密度为1.05‑1.6g/mL。

3.根据权利要求1所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球，其特征在于：所述单分散聚合物微球的粒径均一，粒径变异系数小于10%。

4.根据权利要求1‑3任意一项所述的可降解单分散放疗栓塞微球在制备实体肿瘤治疗药物或器械中的应用，实体肿瘤治疗药物中放射性活度在5‑500mCi。

5.一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：包括单分散聚合物微球的制备和放射性核素标记；

所述单分散聚合物微球的制备包括以下步骤：

步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

配制内相流体：将多巴胺纳米颗粒分散于含明胶、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、海藻酸、PLLA、PLGA、PLA、PDLA、PCL中任意一种或多种溶液中，得到内相流体；

配制外相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油、正辛醇、液体石蜡中的任意一种或多种中或水溶性表面活性剂溶解于水中，得到外相流体；

配制收集液：将交联剂和油溶性表面活性剂溶解于大豆油、正辛醇、液体石蜡中的任意一种或多种中或将水溶性表面活性剂溶解于水中，得到收集液；

步骤A2、制备单分散聚合物微球

将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，内相流体与外相流体的流速比1:2‑50，在收集管中形成单分散的乳液，采用盛有收集液的容器收集所述乳液，乳液与外相流体及收集液中交联剂发生反应或乳液中溶剂挥发，得到单分散聚合物微球；

步骤A3、洗涤

采用溶剂洗涤去除单分散聚合物微球表面的收集液，然后用洗涤剂洗涤去除单分散聚合物微球表面的溶剂；

所述放射性核素标记包括以下步骤：

步骤B1、将单分散聚合物微球浸泡于含有Lu‑177、Y‑90、Ho‑166、Pb‑212、Re‑186、Re‑

188离子的溶液中，搅拌或振荡2‑48h；

步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球去除游离的核素。

6.根据权利要求5所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中，所述明胶、胶原、丝素蛋白、PLLA、PLGA、PLA、PDLA、PCL、壳聚糖、海藻酸质量分数为1%‑30%，多巴胺颗粒含量在0.5‑10mg/mL。

7.根据权利要求6所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中，所述外相流体中，表面活性剂的质量比为0.01‑0.2；交联剂的质量分数1%‑20%。

8.根据权利要求7所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中，所述油溶性表面活性剂采用聚蓖麻酸甘油酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80和Tween85中的任意一种或多种；所述交联剂采用戊二醛、甲醛、碳化二亚胺、二异氰酸酯类、核黄素、京尼平、对苯二甲醛、CaCl2中的任意一种或多种，所述水溶性表面活性剂采用F127、SDS、Tween80和PVA中的任意一种或多种。

9.根据权利要求8所述的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤A3中，所述溶剂和洗涤剂采用丙酮、乙醇、异丙醇和纯水的任意一种或多种。

说明书

一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方

法与应用

技术领域

[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用。

背景技术

[0002] 肿瘤，人类健康的杀手。目前常用的肿瘤治疗方法有手术切除、放疗、化疗、射频消融等，手术切除是治疗早期实体瘤最有效的方法之一。然而早期肿瘤患者大多症状不明显，大部分患者确诊时已处于中晚期，仅有10%‑20%的患者有手术切除的机会；而传统放化疗治疗方法存在全身毒性大、患者依从性差等问题，限制了其使用。肿瘤的疯狂生长，是以大量攫取人类营养为前提，没有血供就没有营养供给，由于肿瘤细胞与正常组织的血液学差异，在特殊设备的引导下，经导管实现肿瘤的动脉栓塞，达到“饿死”肿瘤的目的，同步开展精准释放药物（化疗栓塞），或者局部精准内放射治疗（放疗栓塞），加快肿瘤的死亡。栓塞介入治疗创伤小，恢复快，全身的毒副作用小，已成为中晚期肿瘤重要的治疗方案，此类治疗方法的栓塞剂多为微球。但经导管动脉化疗栓（TACE）化疗药物会随血液循环到全身，药物全身毒副作用大，易损伤正常细胞；在化疗药物选择上，因目前药物均是通过离子交换负载，仅能负载阿霉素等含阳离子的药物；同时肿瘤对药物的敏感度随着使用次数的增加而逐渐降低，限制其使用。经导管动脉放疗栓塞（TARE）是利用放射性核素标记接枝在微球上，在微球的引导下，放射性核素可以进入到末梢的微血管中，在血管栓塞的基础上，核素产生的射线杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞因快速增长处于分裂期，快速分裂期的细胞DNA对于射线十分敏感，一定能量射线照射可导致癌细胞死亡，而且越恶性的肿瘤，对射线的敏感度越高。该方法被认为是对正常组织影响较小，且放射性射线杀死肿瘤细胞效果最好的一种肿瘤治疗方式。

[0003] 放射性微球是将释放β、α或低能γ射线的适合于治疗的放射性核素与玻璃、树脂等基体制成的直径为5μm～200μm的微球。目前已发现的适合于制备放射性微球的核素有Y‑90、 P‑32、I‑125、I‑131、Ho‑166、Re‑188和Lu‑177等。其中，Y‑90(T1/2＝64h，β‑能量
2.27MeV)和P‑32(T1/2＝343.2h，β‑能量1.71MeV)为纯β发射放射性核素，由于具有较适合于治疗的半衰期和β‑能量，是临床常用的治疗核素。

[0004] 放射性微球尤其是Y‑90放射性微球由于具有良好的疗效，在临床上得到了广泛的应用。美国波士顿科学公司生产的Y‑90玻璃微球成为两种上市的放射性微球之一，但由于放射性玻璃微球需要用反应堆辐照及Y‑90半衰期较短，导致其市场应用受局限；此外，由于玻璃微球原料质量不稳定，辐照后可能产生γ射线，微球密度大，不可降解，美国部分地区已经禁用此产品。

[0005] 放射性树脂微球利用树脂为载体，将放射性核素通过离子交换、沉淀剂固化，将放射性核素固定在树脂的内部。这种微球的优点是密度相对于玻璃微球较小，因此可以用生理盐水进行导入治疗。此外，放射性树脂微球不需要反应堆辐照，可以在远离反应堆的地方进行制备，有利于产品的运输及应用。澳大利亚SIRTEX公司采用阳离子树脂微球为载体制备商品化的Y‑90树脂微球，利用阳离子树脂为吸附材料，将Y‑90交换至阳离子树脂内部后，再加入沉淀剂将树脂内的Y‑90形成沉淀，从而达到固定Y‑90的目的。但是这种方法制备的3
树脂微球Y‑90的游离率较高、微球粒径分布范围广、密度较大（1.6g/cm）且不可降解，易对人体其他器官带来辐射损伤，且微球瘤内分布难以控制，注射时易发生沉降。赵明强等人采用阴离子树脂为材料，将I‑125交换至树脂内部，再用包被的方法试图将I‑125固化在树脂内部（放射性树脂微球的制备研究，中国原子能科学研究院年报，2006）。这种方法无法使树脂微球能被均匀地包裹而造成其游离率高，无法满足治疗的要求。而采用化学连接法，将I‑
125与阴离子树脂连接的方法，其放射性核素的游离率高达10％～30％。

[0006] 公告号为CN102671219B的中国专利公开了一种放射性阴离子树脂微球，其特征在于：其包括直径为5μm～200μm、交联度为 1％～20％的阴离子树脂，及以沉淀形式固化于所述阴离子树脂内部的放射性核素；所述放射性阴离子树脂微球是将非放射性的阴离子交换至阴离子树脂内部，然后再加入放射性的阳离子金属核素溶液，溶液中的放射性阳离子金属核素与树脂内部的非放射性阴离子反应生成沉淀，得到的放射性阴离子树脂微球；所述阴离子树脂为强碱性阴离子树脂或弱碱性阴离子树脂，树脂使用前转换为OH或Cl型阴离子树脂。但是该微球仍存在密度大，血管中易发生沉降，微球尺寸不均，血管分布不可控且不可降解，核素易发生游离等缺点。

[0007] 如上所述，目前制备得到的玻璃微球及树脂微球因工艺制备过程特殊性，均无法降解，持久栓塞易引发胆囊炎、胃炎；微球大小不一，精准栓塞难度大；且该类方法很难负载其他核素，且存在微球密度高等缺点。

发明内容

[0008] 本发明旨在解决现有技术中存在的问题，提供一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用，采用微流控技术制备含多巴胺纳米颗粒的乳液，乳液交联固化或溶剂挥发形成微球，同时多巴胺纳米颗粒固化在微球中；利用分散于微球中的多巴胺颗粒还原放射性金属核素离子为金属纳米颗粒，同时金属纳米颗粒与多巴胺纳米颗粒表面酚羟基形成醌基，微球内部的放射性金属纳米颗粒因微球的包裹及化学键的形成不易发生游离。

[0009] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

[0010] 一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球，包括粒径为20‑200μm的单分散聚合物微球，所述单分散聚合物微球内含放射性金属纳米颗粒；

[0011] 所述放射性金属纳米颗粒是由放射性核素离子Lu‑177、Y‑90、Ho‑166、Pb‑212、Re‑186、Re‑188与多巴胺纳米颗粒还原形成；

[0012] 所述可降解单分散放疗栓塞微球的放射性活度为10‑1000Bq。

[0013] 优选的，所述单分散聚合物微球基材为明胶、胶原、丝素蛋白、PLLA、PLGA、PDLA、PLA、PCL、壳聚糖、海藻酸中的任意一种或多种。

[0014] 优选的，所述可降解单分散放疗栓塞微球的密度为1.05‑1.6g/mL。

[0015] 优选的，所述单分散聚合物微球的粒径均一，粒径变异系数小于10%。

[0016] 一种核素稳定结合的可降解单分散放疗栓塞微球在制备实体肿瘤治疗药物或器械中的应用，实体肿瘤治疗药物中放射性活度在5‑500mCi。

[0017] 一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，包括单分散聚合物微球的制备和放射性核素标记；

[0018] 所述单分散聚合物微球的制备包括以下步骤：

[0019] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0020] 配制内相流体：将多巴胺纳米颗粒分散于含明胶、胶原、壳聚糖、海藻酸、PLLA、PLGA、PLA、PDLA、PCL中的任意一种或多种溶液中，得到内相流体；

[0021] 配制外相流体：将油溶性表面活性剂溶解于大豆油、正辛醇、液体石蜡中的任意一种或多种中或水溶性表面活性剂溶解于水中，得到外相流体；

[0022] 配制收集液：将交联剂和油溶性表面活性剂溶解于大豆油、正辛醇、液体石蜡的任意一种或多种中或将水溶性表面活性剂溶解于水中，得到收集液；

[0023] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0024] 将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，内相流体与外相流体的流速比1:2‑50，在收集管中形成单分散的乳液，采用盛有收集液的容器收集所述乳液，乳液与外相流体及收集液中交联剂发生反应或乳液中溶剂挥发，得到单分散聚合物微球；

[0025] 步骤A3、洗涤

[0026] 采用溶剂洗涤去除单分散聚合物微球表面的收集液，然后采用洗涤剂洗涤去除单分散聚合物微球表面的溶剂；

[0027] 所述放射性核素标记包括以下步骤：

[0028] 步骤B1、将单分散聚合物微球浸泡于含有Lu‑177、Y‑90、Ho‑166、Pb‑212、Re‑186、Re‑188离子的溶液中，搅拌或振荡2‑48h；

[0029] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球去除游离的核素。

[0030] 优选的，所述步骤A1中，所述明胶、胶原、丝素蛋白、PLLA、PLGA、PLA、PDLA、PCL、壳聚糖、海藻酸质量分数为1%‑30%，多巴胺颗粒含量在0.5‑10mg/mL。

[0031] 优选的，所述步骤A1中，所述外相流体中，表面活性剂的质量比为0.01‑0.2；交联剂的质量分数为1%‑20%。

[0032] 优选的，所述步骤A1中，所述油溶性表面活性剂采用聚蓖麻酸甘油酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80和Tween85中的任意一种或多种；所述交联剂采用戊二醛、甲醛、碳化二亚胺、二异氰酸酯类、核黄素、京尼平、对苯二甲醛、CaCl2中的任意一种或多种，所述水溶性表面活性剂采用F127、SDS、Tween80和PVA中的任意一种或多种。

[0033] 优选的，所述步骤A3中，所述溶剂和洗涤剂采用丙酮、乙醇、异丙醇和纯水的任意一种或多种。

[0034] 本技术方案的有益效果如下：

[0035] 一、本发明提供的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球的制备方法，将多巴胺纳米颗粒分散在内相流体中，通过微流控法制备得到均一乳液，乳液在交联固化过程中同时将多巴胺纳米颗粒固化在微球中，将固化形成的含多巴胺纳米颗粒的微球浸泡在含放射性金属核素离子溶液中，多巴胺将放射性金属核素还原为金属纳米颗粒的同时与多巴胺纳米颗粒表面酚羟基形成醌基，微球内部的放射性金属纳米颗粒因微球的包裹及化学键的形成不易发生游离。

[0036] 二、本发明提供的一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球，该微球相对于其他的放射微球具有尺寸均一，粒径变异系数值（CV值）＜10%，密度适中，核素标记方法简单、标记稳固的优点。

附图说明

[0037] 此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

[0038] 图1为本发明中可降解放射性微球的制备示意图；

具体实施方式

[0039] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

[0040] 以下各实施例中，采用的微流控装置为一级毛细管微流体装置，其结构包括注射管、连接管和收集管。注射管由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将外径960 μm、内径500 μm圆柱形玻璃毛细管的尾部拉成圆锥形，在砂纸上打磨至锥口内径约为40 μm的平口；收集管由外径960 μm、内径200 μm圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到；连接管为方形玻璃管，将方形玻璃管的两端打磨光滑平整得到，其中心部位设置有正方形通孔，通孔尺寸为1.0×1.0 mm。注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接。注射管、连接管和收集管同轴设置并通过AB胶水固定在载玻片上。

[0041] 实施例1

[0042] 如图1所示，本实施例中，制备方法如下：

[0043] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0044] 配制内相流体：将分子量为70‑200 KDa，脱乙酰度为75‑95%的壳聚糖搅拌溶解于稀酸，得到0.04 g/mL的壳聚糖溶液，加入多巴胺纳米颗粒，得到多巴胺含量4mg/mL的壳聚糖溶液；

[0045] 配制外相流体：将表面活性剂Span80加入正辛醇中，得到质量比为0.1 的Span80溶液；

[0046] 配制收集液：将交联剂戊二醛和表面活性剂Span80溶于正辛醇中得质量分数为0.5%的戊二醛收集液，表面活性剂质量比为0.1。

[0047] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0048] 在室温下，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速200 uL/h，外相流体的流速500 uL/h），剪切得到单分散的W/O乳液，收集液中交联反应得到单分散的壳聚糖微球。

[0049] 步骤A3、洗涤

[0050] 用纯净水洗涤壳聚糖微球后保存在纯水溶液中。

[0051] 步骤B1、将10mg单分散的壳聚糖微球浸泡于2mCi的177‑LuCl3的溶液中，搅拌2h；

[0052] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球去除游离的核素。

[0053] 实施例2

[0054] 本实施例中，制备方法如下：

[0055] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0056] 配制内相流体：将明胶溶于50℃的纯水中，得到质量比为5%的明胶溶液，完全溶解后加入多巴胺纳米颗粒，搅拌得到多巴胺含量4mg/mL的明胶溶液；

[0057] 配制外相流体：将表面活性剂聚蓖麻酸甘油酯（PGPR）加入大豆油中，得到质量比为0.1 的PGPR溶液；

[0058] 配制收集液：将交联剂甲醛和表面活性剂聚蓖麻酸甘油酯（PGPR）溶于大豆油中得质量分数为5%的甲醛收集液，PGPR质量分数为10%。

[0059] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0060] 在60℃的环境中，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速100 uL/h，外相流体的流速1000 uL/h），剪切得到单分散的W/O乳液，收集液中交联反应得到内含多巴胺纳米颗粒的单分散明胶微球。

[0061] 步骤A3、洗涤

[0062] 用异丙醇洗涤明胶微球后在40℃真空干燥箱干燥保存。

[0063] 步骤B1、将10mg单分散的明胶微球溶胀后浸泡于1mCi的177‑LuCl3的溶液中，振荡4h；

[0064] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球后离心去除溶液中游离的核素。

[0065] 实施例3

[0066] 本实施例中，制备方法如下：

[0067] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0068] 配制内相流体：将丝素蛋白溶于40℃去离子水中，得到质量分数为1%的丝素蛋白溶液，完全溶解后加入多巴胺纳米颗粒，搅拌得到多巴胺含量0.5mg/mL的丝素蛋白溶液；

[0069] 配制外相流体：将表面活性剂Span80加入液体石蜡中，得到质量比为0.1 的Span80溶液；

[0070] 配制收集液：将交联剂戊二醛和表面活性剂Span80溶于液体石蜡中得质量分数为1%的戊二醛收集液，表面活性剂质量分数为0.1。

[0071] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0072] 在40℃的环境中，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速200 uL/h，外相流体的流速400 uL/h），剪切得到单分散的W/O乳液，收集液中交联反应得到内含多巴胺纳米颗粒的单分散丝素蛋白微球。

[0073] 步骤A3、洗涤

[0074] 用异丙醇洗涤丝素蛋白微球后在40℃真空干燥箱干燥保存。

[0075] 步骤B1、将10mg单分散的丝素蛋白微球溶胀后浸泡于1mCi的90‑YCl3的溶液中，振荡2h；

[0076] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球后离心去除溶液中游离的核素。

[0077] 实施例4

[0078] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0079] 配制内相流体：将PLGA、PLLA和PDLA溶于二氯甲烷中，得到质量分数为30%的PLGA‑PLLA‑PDLA溶液，完全溶解后加入多巴胺纳米颗粒，超声将多巴胺纳米颗粒分散于溶液中，得到多巴胺含量10mg/mL的PLGA‑PLLA‑PDLA溶液；

[0080] 配制外相流体：将表面活性剂PVA加入纯水中，得到质量比为0.02的PVA溶液；

[0081] 配制收集液：将表面活性剂PVA溶于水中得质量分数为2%的收集液。

[0082] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0083] 室温下，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速200 uL/h，外相流体的流速4000 uL/h），剪切得到单分散的O/W乳液，内相中溶剂挥发得到内含多巴胺纳米颗粒的单分散PLGA‑PLLA‑PDLA微球。

[0084] 步骤A3、洗涤

[0085] 用纯水洗涤PLGA‑PLLA‑PDLA微球后，自然风干。

[0086] 步骤B1、将5mg单分散的PLGA‑PLLA‑PDLA微球溶胀后浸泡于1mCi的90‑YCl3的溶液中，振荡48h；

[0087] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球后离心去除溶液中游离的核素。

[0088] 实施例5

[0089] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0090] 配制内相流体：将胶原和壳聚糖溶解在pH值为3.5的乙酸内加入8%的海藻酸钠，得到质量分数为15%的海藻酸钠‑胶原‑壳聚糖溶液，完全溶解后加入多巴胺纳米颗粒，搅拌得到多巴胺含量4mg/mL的海藻酸钠‑胶原‑壳聚糖溶液；

[0091] 配制外相流体：将表面活性剂油酸二乙醇酰胺加入正辛醇中，得到质量比为0.1的油酸二乙醇酰胺溶液；

[0092] 配制收集液：将交联剂京尼平、对苯二甲醛和表面活性剂油酸二乙醇酰胺溶于正辛醇中得质量分数为1%的京尼平‑对苯二甲醛收集液，表面活性剂质量分数为0.1。

[0093] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0094] 在4℃的环境中，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速100 uL/h，外相流体的流速5000 uL/h），剪切得到单分散的W/O乳液，收集液中交联反应得到内含多巴胺纳米颗粒的单分散海藻酸钠‑胶原‑壳聚糖微球。

[0095] 步骤A3、洗涤

[0096] 用用异丙醇和纯水洗涤海藻酸钠‑胶原‑壳聚糖微球后，自然风干。

[0097] 步骤B1、将5mg单分散的海藻酸钠‑胶原‑壳聚糖微球溶胀后浸泡于1mCi的90‑YCl3的溶液中，振荡4h；

[0098] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球后离心去除溶液中游离的核素。

[0099] 实施例6

[0100] 步骤A1、配制内相流体、外相流体和收集液

[0101] 配制内相流体：将PCL和PLA溶于二氯甲烷中，得到质量分数为10%的PLA‑PCL溶液，完全溶解后加入多巴胺纳米颗粒，超声将得到多巴胺纳米颗粒分散于溶液中，得到多巴胺含量10mg/mL的PLA‑PCL溶液；

[0102] 配制外相流体：将表面活性剂F‑127加入到纯水中，得到质量比为5%的F‑127溶液；

[0103] 配制收集液：将表面活性剂F‑127加入到纯水中，得到质量比为5%的F‑127溶液。

[0104] 步骤A2、制备单分散聚合物微球

[0105] 室温下，通过注射泵将內相流体注入注射管中，外相流体注入接收管中，调节内外相溶液的流速（内相流体的流速200 uL/h，外相流体的流速600 uL/h），剪切得到单分散的O/W乳液，内相中溶剂挥发得到内含多巴胺纳米颗粒的单分散PLA‑PCL微球。

[0106] 步骤A3、洗涤

[0107] 用纯水洗涤PLA‑PCL微球后，自然风干。

[0108] 步骤B1、将5mg单分散的PLA‑PCL微球溶胀后浸泡于1mCi的90‑YCl3的溶液中，振荡48h；

[0109] 步骤B2、采用纯净水洗涤可降解单分散放疗栓塞微球后离心去除溶液中游离的核素。

[0110] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。