一种盐酸替罗非班的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸替罗非班的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)化合物1(化学名为：4‑(2‑氧代乙基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯)与化合物2(化学名为：乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦)反应得到中间体化合物3；(2)化合物3经过Pd/C催化氢化得到中间体4；(3)化合物4经氢化铝锂还原得到中间体5；(4)化合物5与4‑甲基苯磺酰氯反应得到中间体6；(5)化合物6与化合物7在碱性条件下发生取代反应得到中间体8；(6)在盐酸的作用下，中间体8脱去保护基团，得到盐酸替罗非班。本发明提供的工艺路线的优点：原料价格低廉易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，对环境条件友好，无需对原料药进行重金属脱除及检测。

权利要求

1.一种制备盐酸替罗非班的方法，其特征在于，该方法采用了如下技术路线：

包括如下操作步骤：

S1：化合物3的合成

将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物2，搅拌反应，TLC检测直至化合物1反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，减压除去溶剂，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物3；其中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种；化合物1与化合物2的摩尔比为1.0:1.5～2.0；反应温度为25℃～80℃；纯化过程中，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1～5；

S2：化合物4的合成

将化合物3溶于有机溶剂中，加入催化剂Pd/C后，通入氢气，搅拌反应，TLC检测直至化合物3反应完全，随后滤掉Pd/C，减压除去溶剂后，即得化合物4；步骤S2中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；反应温度为25oC～80℃；

S3：化合物5的合成

将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入氢化铝锂，于25℃下搅拌反应，TLC检测至化合物4反应完全，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物5；步骤S3，所用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或几种；化合物5与氢化铝锂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；

S4：化合物6的合成

将化合物5溶于有机溶剂中，加入有机碱，在0℃下加入4‑甲基苯磺酰氯，随后于25℃下搅拌反应，TLC检测至化合物5反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，使用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，即得化合物6；其中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1.4‑二氧六环、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或几种；所述的有机碱为三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；化合物5、

4‑甲基苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0；重结晶过程中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1～5；

S5:化合物8的合成

将化合物6溶于有机溶剂中，加入化合物7，于碱性条件下，进行反应，TLC检测直至化合物6反应完全，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体8；其中，所用的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；加入的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、N,N‑二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种；化合物6、化合物7与碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0～

1.5:1.0～2.0；反应温度为50℃～100℃；

S6：化合物9的合成

将化合物8溶于有机溶剂中，加入浓盐酸，随后搅拌反应，TLC检测至化合物8反应完全，抽滤，滤饼经真空干燥后，使用乙醇进行重结晶，获得化合物9，即得盐酸替罗非班；

其中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4‑二氧六环和乙腈中的一种或几种；反应温度为0℃～50℃。

说明书

一种盐酸替罗非班的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种盐酸替罗非班的制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸替罗非班(英文名称：Tirofiban hydrochloride)为抗血小板药物，其化学名为N‑(正丁基磺酰基)‑O‑[4‑(4‑哌啶基)丁基]‑L‑酪氨酸盐酸盐，CAS登记号：142373‑60‑2，结构式如下所示：

[0003]

[0004] 目前关于盐酸替罗非班的合成路线主要有两条。第一种路线如Scheme 1所示：以L‑酪氨酸为原料，经乙酯化生成中间体11，其与正丁基磺酰氯反应得到化合物12，化合物12与13发生Mitsunobu反应得到中间体14，随后经水解、催化氢化和成盐步骤得到盐酸替罗非班。

[0005]

[0006] 上述路线冗长，虽然经六步合成最终产品，但是化合物13并非廉价易得，其合成需要经2‑3步反应，并且反应条件苛刻；在催化氢化过程中，需要加压和加热，存在安全隐患，且对设备的要求较高；Pd/C催化氢化位于该路线的倒数第二步，加大了重金属在终产品中残留的风险，企业需要进行Pd的清除、检测Pd的残留，并在成品质量标准中定入钯元素的检测，提高了生产成本。

[0007] 第二种路线如Scheme 2所示：同样以L‑酪氨酸为原料，其与正丁基磺酰氯反应得到中间体19，随后与化合物18发生取代反应得到中间体15，再经催化氢化和成盐得到盐酸替罗非班。

[0008]

[0009] 该路线所使用的原料廉价易得，合成步骤有所缩短，但仍然存在着明显缺陷：中间体18的制备过程中使用了正丁基锂，使得反应条件较为苛刻，增加了操作难度；该路线未对L‑酪氨酸进行酯化保护，使得相关中间体极性较大，且反应位点增多，如化合物18与19反应过程中产生较多杂质，不利于产物的分离纯化；该路线依然使用了催化加氢的方法对吡啶环进行还原，需要加热和加压，存在安全隐患，且对设备的要求较高；Pd/C催化氢化同样位于该路线的倒数第二步，仍然存在上述重金属残留、脱除及检测的问题。

发明内容

[0010] 为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种盐酸替罗非班的合成新方法，目的在于，使用较为易得的原料，提供一种操作简易、原料廉价易得、反应条件温和、无需对原料药进行重金属脱除及检测的合成路线：

[0011]

[0012] 包括以下步骤：

[0013] S1：化合物3的合成

[0014] 将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物2，随后在一定温度范围内搅拌反应，TLC检测直至化合物1反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，减压除去溶剂，加入一定比例的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物3。

[0015] 其中，所用有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷；优选的，化合物1与化合物2的摩尔比为1.0:1.5～2.0；反应温度为25℃～80℃，优选40℃～55℃；纯化过程中，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1～5，优选的，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1～2。

[0016] S2：化合物4的合成

[0017] 将化合物3溶于有机溶剂中，加入催化剂钯碳后，通入氢气，在一定温度下搅拌反应，TLC检测直至化合物3反应完全，随后滤掉钯碳，减压除去溶剂后，即得化合物4。

[0018] 其中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇；反应温度为25℃～80℃，优选20℃～30℃。

[0019] S3：化合物5的合成

[0020] 将化合物4溶于有机溶剂中，在0℃下加入氢化铝锂，于25℃下搅拌反应，TLC检测至化合物4反应完全，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物5。

[0021] 其中，所用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃；化合物5与氢化铝锂的摩尔比为1.0:1.0～2.0，优选的，化合物5与氢化铝锂的摩尔比为1.0:1.2～1.5。

[0022] S4：化合物6的合成

[0023] 将化合物5溶于有机溶剂中，加入有机碱，在0℃下加入4‑甲基苯磺酰氯，随后于25℃下搅拌反应，TLC检测至化合物5反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，使用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，即得化合物6。

[0024] 其中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1.4‑二氧六环、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或几种，优选二氯甲烷；所述的有机碱为三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种，优选三乙胺；化合物5、4‑甲基苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0，优选的，化合物5、4‑甲基苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～1.2；重结晶过程中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1～5，优选的，石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:2～3。

[0025] S5:化合物8的合成

[0026] 将化合物6溶于有机溶剂中，加入化合物7，于碱性条件下，在一定温度范围内进行反应，TLC检测直至化合物6反应完全，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体8。

[0027] 其中，所用的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，优选乙腈；加入的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、N,N‑二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种，优选碳酸钾；化合物6、化合物7与碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～2.0，优选的，化合物6、化合物7与碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.1:1.0～1.5；反应温度为50℃～100℃，优选的，反应温度为80℃～95℃。

[0028] S6：化合物9(盐酸替罗非班)的合成

[0029] 将化合物8溶于有机溶剂中，加入浓盐酸，随后在一定温度下搅拌反应，TLC检测至化合物8反应完全，抽滤，滤饼经真空干燥后，使用乙醇进行重结晶，即得盐酸替罗非班。

[0030] 其中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4‑二氧六环和乙腈中的一种或几种，优选异丙醇；反应温度为0℃～50℃，优选的，反应温度为15℃～25℃。

[0031] 有益效果

[0032] 1、针对盐酸替罗非班现有工艺路线的种种缺陷，本发明以廉价易得的化合物1为出发点，发明了一条全新的工艺路线，该路线不仅避免了在工艺末端使用重金属Pd催化，而且通过原料中直接引入哌啶环，避免通过加热、加压氢化对吡啶环进行还原；本发明提供了盐酸替罗非班的全新的合成方法，该方法所使用的原料廉价易得，路线简短，反应条件温和，无需加热、加压氢化，更适合工业化生产。

[0033] 2、该方法将重金属Pd使用前置到第二步，中间体6的重金属含量已小于10ppM，从而无需对原料药进行Pd脱除及成品质量标准中定入钯元素检测，降低了生产成本。

具体实施方式

[0034] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面通过实例进一步详细阐述本发明中的实验方法。

[0035] 本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0036] 本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。

[0037] 实施例1：

[0038] 本发明的实施例1提供了一种中间体3的制备方法，其合成路线如下：

[0039]

[0040] 具体采用如下方法制备：

[0041] 将化合物1(20g，88mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入化合物2(61.3g，176mmol)，随后在45℃下搅拌反应4h，TLC检测化合物1反应完全，向反应液中加入水(100mL)，分液萃取，减压除去二氯甲烷，加入石油醚(160mL)和乙酸乙酯(16mL)，搅拌
30min，抽滤，减压除去滤液后，即得化合物3。

[0042] 采用本方法制得白色固体20.4g，收率为78％。

[0043] 对本实施例中制得的中间体3进行鉴定，可得如下结果：

[0044] 1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ6.85(dt,J＝15.3Hz,7.5Hz,1H),5.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(d,J＝12.0Hz,2H),2.68(s,2H),2.14(m,2H),1.58(dd,J＝11.1Hz,3.9Hz,3H),1.39(s,9H),1.21(t,J＝7.14Hz,3H),1.00(m,2H).

[0045] 实施例2:

[0046] 本发明的实施例2提供了一种中间体3的制备方法：

[0047] 将化合物1(10g，44mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入化合物2(30.6g，88mmol)，随后在45℃下搅拌反应4h，TLC检测化合物1反应完全，向反应液中加入水(50mL)，分液萃取，减压除去二氯甲烷，加入石油醚(80mL)和乙酸乙酯(8mL)，搅拌30min，抽滤，减压除去滤液后，即得化合物3。

[0048] 采用本方法得到的白色固体9g，产率为69％。

[0049] 实施例3:

[0050] 本发明的实施例3提供了一种中间体4的制备方法，其合成路线如下：

[0051]

[0052] 具体采用如下方法制备：

[0053] 将化合物3(20g，67.4mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％的湿Pd/C(0.5g)，在25℃下进行催化氢化反应，反应12h后，TLC检测化合物3反应完全，过滤除去Pd/C，减压除去溶剂，浓缩得淡黄色液体，即为化合物4。

[0054] 采用本方法制得淡黄色液体18.9g，收率为94％。

[0055] 对本实施例中制得的中间体4进行鉴定，即得如下结果：

[0056] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.14Hz,2H),2.67(t,J＝12.5Hz,2H),2.24(t,J＝7.4Hz,4H),1.66(m,4H),1.46(s,9H),1.45(m,1H),1.26(m,5H),1.09(m,2H).

[0057] 实施例4：

[0058] 本发明的实施例4提供了一种中间体5的制备方法，其合成路线如下：

[0059]

[0060] 将化合物4(18g，60mmol)溶于四氢呋喃(180mL)中，于0℃下加入氢化铝锂(2.74，72mmol)，随后于25℃下搅拌反应3h，TLC检测化合物4消失，随后向体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物
5。

[0061] 采用本方法制得淡黄色液体13.9g，收率为90％。

[0062] 对本实施例中制得的中间体5进行鉴定，即得如下结果：

[0063] 1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ4.70(s,1H),4.06～4.17(m，2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝12.4Hz,2H),1.68(m,6H),1.46(s,9H),1.38(m,3H)，1.28(m,2H)，1.06(m,
2H).

[0064] 实施例5：

[0065] 本发明的实施例5提供了一种中间体5的制备方法：

[0066] 将化合物4(18g，60mmol)溶于甲基叔丁基醚(180mL)中，于0℃下加入氢化铝锂(2.74，72mmol)，随后于25℃下搅拌反应3h，TLC检测化合物4消失，随后向体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物5。

[0067] 采用本方法制得淡黄色液体13.1g，收率为85％。

[0068] 实施例6：

[0069] 本发明的实施例6提供了一种中间体6的制备方法，其合成路线如下：

[0070]

[0071] 将化合物5(22g，85mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(13mL，94mmol)，随后在0℃下加入4‑甲基苯磺酰氯(18g，94mmol)，加毕，在25℃下搅拌2h，TLC检测化合物5消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，加入石油醚(150mL)和乙酸乙酯(10mL)进行重结晶，即得化合物6。

[0072] 采用本方法制得淡黄色固体32g，收率为91％，IPC‑MS测定结果显示化合物6中Pd含量小于10ppm。

[0073] 实施例7：

[0074] 本发明的实施例7提供了一种中间体6的制备方法：

[0075] 将化合物5(20g,78mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入吡啶(6.9mL，85mmol)，随后在0℃下加入4‑甲基苯磺酰氯(16g，85mmol)，加毕，在25℃下搅拌2h，TLC检测化合物5消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，加入石油醚(140mL)和乙酸乙酯(9mL)进行重结晶，即得化合物6。

[0076] 采用本方法制得淡黄色固体28g，收率为88％。

[0077] 实施例8：

[0078] 本发明的实施例8提供了一种中间体8的制备方法，其合成路线如下：

[0079] 将化合物6(25g，61mmol)和化合物7(24g，67mmol)溶于乙腈(300mL)中，加入无水碳酸钾(10g，73mmol)，随后于85℃下搅拌反应8h，TLC检测化合物6反应完全。向反应瓶中加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体8。

[0080] 采用本方法制得淡黄色液体36g，收率为99％。

[0081] 对本实施例中制得的中间体8进行鉴定，即得如下结果：

[0082] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.82(d,J＝9.3Hz,1H),4.06～4.22(m,3H)，3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(dd,J＝13.9Hz,5.7Hz,1H),2.93(dd,J＝13.9Hz,7.1Hz,1H),2.63～2.80(m,4H)，1.93(s,1H)，1.76(p,J＝6.8Hz,2H)，
1.59～1.70(m,4H),1.46(d,J＝3.1Hz,18H),1.24～1.40(m,6H)，1.02～1.16(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).

[0083] 实施例9：

[0084] 本发明的实施例9提供了一种中间体8的制备方法:

[0085] 将化合物6(20g，49mmol)和化合物7(19g，53mmol)溶于丙酮(240mL)中，加入无水碳酸钾(8g，73mmol)，随后于85℃下搅拌反应8h，TLC检测化合物6反应完全。向反应瓶中加入水(80mL)和乙酸乙酯(120mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体8。

[0086] 采用本方法制得淡黄色液体28g，收率为97％。

[0087] 实施例10：

[0088] 本发明的实施例10提供了一种盐酸替罗非班的制备方法，其合成路线如下：

[0089] 将化合物8(50g，84mmol)溶于异丙醇(200mL)中，在0℃下加入浓盐酸(40mL)，随后在20℃下搅拌反应2h，TLC检测化合物8消失。抽滤，滤饼真空干燥后，经乙醇重结晶，即得盐酸替罗非班。

[0090] 采用本方法制得白色固体盐酸替罗非班36g，收率为90％，纯度大于99.8％。

[0091] 对本实施例中制得的盐酸替罗非班进行鉴定，即得如下结果：

[0092] 1H NMR(300MHz,D2O)δ7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.04(dd,J＝10.7Hz,4.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.3Hz,2H),3.26(d,J＝12.8Hz,2H),3.11(dd,J＝14.1Hz,
4.2Hz,1H),2.82(td,J＝12.8Hz,2.4Hz,2H)，2.66(dd,J＝15.2Hz,10.7Hz,H)，2.48～2.59(m,2H)，1.81(d,J＝14.1Hz,2H),1.63(p,J＝6.7Hz,2H)，1.46(s,1H),1.27～1.40(m,3H)，
1.23(t,J＝6.2Hz,4H),1.03(s,3H),0.63(t,J＝7.1Hz,3H).

[0093] 以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。