一种罗红霉素分散片的制备方法

摘要

本发明提供一种罗红霉素分散片的制备方法，采用泊洛沙姆P188作为粘合剂，制备过程中首先将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素混合，再与其他辅料混合，经对处方和工艺的一系列优化，最终获得简便、易行的罗红霉素分散片制备方法，且不经制软材、干燥等步骤，对设备要求低，大大节省生产成本，所制得的罗红霉素分散片含量均匀、稳定，外观完整、光洁、色泽均匀，达到新药一致性评价要求。

权利要求

1.一种罗红霉素分散片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将罗红霉素过40目筛，泊洛沙姆P188过50目筛，低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦均过60目筛；

步骤二：将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素PH102以1:2的比例手工混合5分钟，过40目筛，得到二氧化硅/微晶纤维素混合物；

步骤三：再分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅/微晶纤维素混合物、以及剩余处方量的微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合；

步骤四：混合后的物料压片，得到罗红霉素分散片；

所述处方为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，物料以10转/min速率，混合

40min。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，在物料混合过程中，将硬脂酸镁经润滑粉末雾化系统加入物料。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，压片机转速：156‑200KT/h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，分散片制备过程中，控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

6.根据权利要求1‑5中任一项所述的制备方法制备获得的罗红霉素分散片。

7.根据权利要求6所述的罗红霉素分散片，其特征在于，所述罗红霉素分散片中罗红霉素含量在68.6％～73.6％。

8.根据权利要求6所述的罗红霉素分散片，其特征在于，所述罗红霉素分散片的规格为

150mg。

9.根据权利要求6所述的罗红霉素分散片，其特征在于，所述罗红霉素分散片外观完整、光洁、色泽均匀。

说明书

一种罗红霉素分散片的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种罗红霉素分散片的制备方法。

背景技术

[0002] 罗红霉素分散片用于治疗由罗红霉素敏感病原体导致的感染，耳、鼻、喉感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎，呼吸道感染：急性支气管炎、肺炎，皮肤及软组织感染：脓疱病，泌尿生殖道感染：非淋球菌性尿道炎，罗红霉素，其是一种半合成的大环内酯类抗生素，特点是对酸稳定，并能迅速被胃肠吸收，具有较高血药浓度，药物在体内作用时间长，有较好的药代动力学特点，罗红霉素在体外的抗菌谱与抗菌活性均与红霉素相似，对革兰氏阳性菌作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌作用较红霉素强，对耐青霉素淋球菌很敏感或中等敏感，对脑膜炎双球菌有中等抗菌作用，对百日咳杆菌和副百日咳杆菌的作用比红霉素弱。

[0003] 罗红霉素分散片的剂量和给药方法视感染的严重程度、病原体对药物的敏感性以及患者的综合健康状态而定，一般疗程为5‑10日。

[0004] 中国专利申请CN112137974A公开了一种罗红霉素分散片及其制备方法，其含有羧甲淀粉钠8％‑12％及其他药用辅料，制备为质量百分比是8％‑12％的羧甲淀粉钠透明状半固体胶体，罗红霉素与95％乙醇制备为质量百分比是50％‑80％的罗红霉素乙醇溶液，然后二者混合均匀后，再与其他辅料混合，制粒，压片。该方法有效增加了罗红霉素在水中的溶解性，提高其制剂在水中的溶出速率，并改善了口感。又如，中国专利申请CN105919960A同样公开了一种罗红霉素分散片及其制备方法，所述方法是包括：a、先将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、交联聚维酮分别过筛备用，再配制5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用；b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、交联聚维酮，混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材；c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，干颗粒过32目筛整粒；d、称取外加辅料交联聚维酮、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压片，包装。然而，这些制备方法中需要将罗红霉素制成溶液或软材，实际工业生产中对罐体要求较高，并且罗红霉素属于难溶性物质，制软材、再干燥压片，制成的分散片溶出度可能会受到影响，进而影响口感和生物利用度。而常规片剂制备方法中，过筛混合工艺存在劳动强度大，粉尘飞扬利害，对员工劳动保护不利；还难以确保混合均匀性，产品存在含量不均和溶出度不高的问题，而槽式混合制粒、烘箱干燥工艺，劳动强度大，物料暴露时间长，污染风险大；此外，烘箱干燥热分布不均和干燥效率低，既延长了物料湿热时间，又难以保证颗粒水分的均一性。

发明内容

[0005] 针对现有技术中存在的问题，申请人对罗红霉素分散片的辅料处方和制备工艺进行优化，发现采用泊洛沙姆P188作为粘合剂，过50目筛备用，制备过程中首先将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素混合，再与其他辅料混合，能够制备出外观、稳定性合格的分散片，并且混合过程中不易产生过多粉尘，且分散片产品溶出度得到提高，从而完成本发明。

[0006] 因此，在第一个方面，本发明提供了一种罗红霉素分散片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

[0007] 步骤一：将罗红霉素过40目筛，泊洛沙姆P188过50目筛，低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦均过60目筛；

[0008] 步骤二：将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素PH102以1:2的比例手工混合5分钟，过40目筛，得到二氧化硅/微晶纤维素混合物；

[0009] 步骤三：再分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅/微晶纤维素混合物、以及剩余处方量的微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合；

[0010] 步骤四：混合后的物料压片，得到罗红霉素分散片。

[0011] 优选地，所述处方为：

[0012]

[0013] 优选地，步骤三中，物料以10转/min速率，混合40min。

[0014] 优选地，步骤三中，在物料混合过程中，将硬脂酸镁经润滑粉末雾化系统加入，但加入片剂的量较少，不计入处方计算，每50万片(150mg规格)约含硬脂酸镁1.00kg。

[0015] 优选地，步骤四中，压片机转速：156‑200KT/h，主压：6.5‑9.5KN，预压1.5‑2.5KN。

[0016] 优选地，分散片制备过程中，控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

[0017] 在第二个方面，本发明提供了上述制备方法获得的罗红霉素分散片。

[0018] 优选地，所述罗红霉素分散片中罗红霉素含量在68.6％～73.6％，符合仿制药一致性评价要求。

[0019] 优选地，所述罗红霉素分散片的规格为150mg。

[0020] 优选地，所述罗红霉素分散片外观完整、光洁、色泽均匀。

[0021] 本发明至少具备以下有益效果：

[0022] 本发明提供简便、设备要求低的罗红霉素分散片的制备方法，在罗红霉素处方中，采用低取代羟丙基纤维素LH‑22作为崩解剂，辅以泊洛沙姆P188和聚维酮K30作为粘合剂，能够使得分散片外观光滑、具有适宜的硬度和崩解度，尤其是泊洛沙姆P188仅过50目筛，在筛分和混合过程中能够避免过多的粉尘飞扬；采用阿司帕坦作为矫味剂，能够很好地掩盖罗红霉素自身的不良气味，优化罗红霉素分散片气味和口感；在制备过程中，首先将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素(即过60目筛的微晶纤维素)以1:2混合，再与其他物料混合，能够增加混合均匀度。

[0023] 经以上对处方和工艺的一系列优化，最终获得简便、易行的罗红霉素分散片制备方法，且不经制软材、干燥等步骤，对设备要求低，大大节省生产成本，所制得的罗红霉素分散片含量均匀、稳定，外观完整、光洁、色泽均匀，在实验室片重、外观等检查中，分散片硬度3‑7kg，分散测试中3分钟内全部崩解并通过筛网，脆碎度检测重，减失重量≤1％，并未检出断裂、龟裂及粉碎的片，达到新药一致性评价要求。

附图说明

[0024] 图1为本发明实施例1中的罗红霉素分散片的制备工艺流程图。

具体实施方式

[0025] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0026] 实施例1

[0027] 本实施例中使用原料如下表1所示：

[0028] 表1

[0029] 物料名称 来源 处方中用途罗红霉素 浙江国邦药业有限公司 主药
低取代羟丙基纤维素LH‑22 信越化学工业株式会社 崩解剂
聚维酮K30 博爱新开源制药股份有限公司 粘合剂
微晶纤维素PH102 旭化成株式会社 稀释剂
阿司帕坦 湖南尔康制药股份有限公司 矫味剂
泊洛沙姆P188 巴斯夫(中国)有限公司 粘合剂
二氧化硅 Wacker Chemie AG 助流剂
硬脂酸镁* 湖州展望药业有限公司 润滑剂

[0030] 参照图1，按如下方法制备罗红霉素分散片：

[0031] 步骤一：将罗红霉素过40目筛，泊洛沙姆P188过50目筛，低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦均过60目筛；

[0032] 步骤二：将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素PH102以1:2的比例手工混合5分钟，过40目筛，得到二氧化硅/微晶纤维素混合物；

[0033] 步骤三：再分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅/微晶纤维素混合物、以及剩余处方量的微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合，混合过程中，经润滑粉末雾化系统加入硬脂酸镁，物料以10转/min速率，混合40min，得到白色或类白色粉末，含罗红霉素为68.6％～73.6％(g/g)，

[0034] 处方：

[0035]

[0036]

[0037] 过筛、称重和混合过程中，车间控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

[0038] 步骤四：混合后的物料压片，压片机转速：156‑200KT/h，主压：6.5‑9.5KN，预压1.5‑2.5KN，得到规格为150mg的罗红霉素分散片。

[0039] 得到的罗红霉素分散片检验片的片重、硬度、分散均匀性，合格后包装、全检、入库。

[0040] 实验实施例1

[0041] 按照《罗红霉素分散片质量标准》(TSCP04007)，在压片间前室检查实施例1制备的罗红霉素分散片的片重、外观、硬度、分散均匀性、脆碎度等，

[0042] 片重差异测试：取供试品20片，照《重量差异检查法标准操作规程》SOP1005051，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，规格150mg的限度为±7.5％(内控标准限度为±6.0％)。

[0043] 溶出度测试：按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。

[0044] 溶出条件——以pH6.0磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，氢氧化钠0.22g，加水1000ml使溶解，用氢氧化钠或磷酸调节pH值至6.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时取样。

[0045] 供试品溶液——取实施例1制备的分散片溶出液适量，滤过，取续滤液。

[0046] 对照品溶液——取罗红霉素对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.16mg的溶液。

[0047] 色谱条件——用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津Inert Sustain C18柱4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.067mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)‑乙腈(65：35)为流动相；流速1.2mL/min；柱温40℃；检测波长为210nm；进样体积
20μl。

[0048] 系统适用性要求——对照品溶液色谱图中，罗红霉素峰保留时间不小于9分钟，理论板数按罗红霉素计算不低于2500。

[0049] 测定法——精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

[0050] 分散均匀性测试：照《崩解时限检查法标准操作规程》SOP1005050检查，不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温为15～25℃；取本品6片，在3分钟内全部崩解并通过筛网。

[0051] 脆碎度：取样品约6.5g，照《片剂脆碎度检查法标准操作规程》SOP1005054，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，再用吹风机吹去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

[0052] 含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。

[0053] 供试品溶液——取样品14片，置1000ml量瓶中，加流动相适量(约800ml)，超声20分钟，取出，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密移取续滤液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含罗红霉素1.0mg的溶液。

[0054] 对照品溶液——取罗红霉素对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液。

[0055] 系统适用性溶液——分别取罗红霉素对照品和红霉素对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含1mg的溶液。

[0056] 色谱条件——用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(菲罗门Gemini C18柱4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.067mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至
6.5)‑乙腈(65:35)为流动相；流速1.5ml/min；柱温35℃；检测波长为210nm；进样体积20μl。

[0057] 系统适用性要求——系统适用性溶液色谱图中，罗红霉素的保留时间约为14分钟，其与红霉素峰之间的分离度不得小于15.0，罗红霉素与主峰前相邻杂质峰的分离度不得小于1.5，与主峰后相邻杂质峰的分离度不得小于2.0。

[0058] 测定法——精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

[0059] 实施例1制备获得的罗红霉素分散片(随机抽取12片)的性状测定结果质量标准如下表2所示，制得分散片全部合格。溶出度方面，质量检查限度为标示量的85％，符合规定，重现性较好。

[0060] 表2

[0061]

[0062] 对比例1

[0063] 按如下方法制备罗红霉素分散片：

[0064] 步骤一：将罗红霉素、泊洛沙姆P188、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦全部过60目筛；

[0065] 步骤二：将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素PH102以1:2的比例手工混合5分钟，过40目筛，得到二氧化硅/微晶纤维素混合物；

[0066] 步骤三：再分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅/微晶纤维素混合物、以及剩余处方量的微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合，混合过程中会产生明显粉尘，且静电作用明显，粉末物料出现团块状，经润滑粉末雾化系统加入硬脂酸镁，物料以10转/min速率，混合40min，[0067] 处方：

[0068]

[0069] 过筛、称重和混合过程中，车间控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

[0070] 步骤四：混合后的物料压片，压片机转速：156‑200KT/h，得到规格为150mg的罗红霉素分散片。

[0071] 按照实验实施例1记载的检查方法，对制备获得的罗红霉素分散片(随机抽取12片)的性状进行测定，结果显示，外观、脆碎度、溶出度能够达到质量标准，规格150mg的片剂，12片分散片的片重差异为8.2％，超过质量标准限度7.5％，表明分散片质量分布不均匀。

[0072] 对比例2

[0073] 按如下方法制备罗红霉素分散片：

[0074] 步骤一：将罗红霉素过40目筛，泊洛沙姆P188过50目筛，低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦、二氧化硅全部过60目筛；

[0075] 步骤二：分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅、微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合，混合过程中也会产生明显粉尘，且静电作用明显，粉末物料出现团块状，经润滑粉末雾化系统加入硬脂酸镁，物料以10转/min速率，混合40min，

[0076] 处方：

[0077]

[0078] 过筛、称重和混合过程中，车间控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

[0079] 步骤三：混合后的物料压片，压片机转速：156‑200KT/h，得到规格为150mg的罗红霉素分散片。

[0080] 按照实验实施例1记载的检查方法，对制备获得的罗红霉素分散片(随机抽取12片)的性状进行测定，结果显示，外观、脆碎度、溶出度能够达到质量标准，规格150mg的片剂，12片分散片的片重差异为8.5％，超过质量标准限度7.5％，表明分散片质量分布不均匀。

[0081] 对比例3

[0082] 按如下方法制备罗红霉素分散片：

[0083] 步骤一：将罗红霉素过40目筛，泊洛沙姆P188过50目筛，低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、微晶纤维素PH102、阿司帕坦、二氧化硅全部过60目筛；

[0084] 步骤二：将二氧化硅和经预处理的微晶纤维素PH102以1:2的比例手工混合5分钟，过40目筛，得到二氧化硅/微晶纤维素混合物；

[0085] 步骤三：再分别按处方量称取过筛后的罗红霉素、低取代羟丙基纤维素LH‑22、聚维酮K30、阿司帕坦、泊洛沙姆P188、二氧化硅/微晶纤维素混合物、以及剩余处方量的微晶纤维素一同置于方锥混合机中混合，物料以10转/min速率，混合40min，得到物料混合物，[0086] 处方：

[0087]

[0088] 过筛、称重和混合过程中，车间控制温度18‑26℃，相对湿度45‑65％。

[0089] 步骤四：混合后的物料压片，压片机转速：156‑200KT/h，压片过程中会造成冲头发涩，压制规格150mg的罗红霉素分散片硬度不足，整理过程中发现裂片、裂纹较多。

[0090] 对比例4

[0091] 制备罗红霉素分散片，其中，将矫味剂阿司帕坦替换为等量甘露醇以及阿司帕坦/甘露醇1：1混合物，同样过60目筛备用，其他投料与工艺参数与实施例1相同。

[0092] 对制备出得罗红霉素分散片进行外观、性状检查，发现矫味剂替代之后不能很好地掩盖罗红霉素的苦味，同时分散片的脆碎度减失重量约为1.3％，达不到质量要求。相比之下，采用阿司帕坦作为矫味剂，分散片的苦味较轻，同时避免了对罗红霉素进行包衣、制微丸的复杂操作过程。

[0093] 对比例5

[0094] 制备罗红霉素分散片，其中，将粘合剂泊洛沙姆P188替换为等量聚维酮K30，过60目筛备用，其他投料与工艺参数与实施例1相同。

[0095] 对制备出得罗红霉素分散片进行外观、性状检查，硬度、脆碎度、含量、外观等性状能够达到质量标准，但在溶出度方面，制得的分散片的溶出度差异为标示量的73‑86％，重现性较差。