一种混合可降解材料微球以及复合物制剂的制备方法

摘要

本发明提供了一种混合可降解材料微球以及复合物制剂的制备方法，属于医学美容和生物医疗技术领域。所述复合物制剂包括以下原料：微球、凝胶；所述微球的材料为PLLA、PLGA、PCL的任意两种；所述凝胶的成分包括透明质酸钠、胶原蛋白、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钠的一种或几种；所述微球占复合物制剂的质量分数为10‑100％。制备得到的复合物制剂，注射入人体皮肤后，能够快速的刺激产生胶原蛋白，达到重塑的目的；该复合物是颗粒均一，表面光滑的，对人体无刺激，能够无菌生产，并且质量稳定。

权利要求

1.一种复合物制剂，其特征在于，包括以下原料：微球、凝胶；所述微球的材料为PLLA和PLGA、或PLLA和PCL、或PLGA和PCL，其中，PLLA和PLGA的重量比为50:50或80:20，PLLA和PCL的重量比为80:20，PLGA和PCL的重量比为60:40；所述凝胶的成分包括透明质酸钠、胶原蛋白、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钠的一种或几种；所述微球占复合物制剂的质量分数为10‑100％；

所述复合物制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1g混合材料加入到有机溶剂中溶解作为油相，然后缓慢加入到含有表面活性剂的水相溶液中，表面活性剂在水相中的质量分数为0.5‑5％，磁力搅拌预乳化及剪切均质，搅拌1‑24h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；

所述磁力搅拌预乳化及剪切均质的步骤为：300rpm磁力搅拌1min进行预乳化，3000rpm剪切均质4min；或600rpm磁力搅拌1min进行预乳化，5000rpm剪切均质6min；或300rpm磁力搅拌1min进行预乳化，5000rpm剪切均质3min；或600rpm磁力搅拌1min进行预乳化，8000rpm剪切均质6min；

(2)透明质酸钠、胶原蛋白、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或几种溶解分散于水中，充分溶胀，质量分数为0.1‑30％，加入甘露醇、甘油调节渗透压至280‑320mOsm/L得到凝胶；

(3)将步骤(1)制备的微球，加入到步骤(2)得到的凝胶中，搅拌3‑6h，混合均匀，灌装于西林瓶或预充针中，进行冻干或灭菌，制备成凝胶预充针或冻干粉；

所述混合材料为PLLA和PLGA、或PLLA和PCL、或PLGA和PCL，其中，PLLA和PLGA的重量比为50:50或80:20，PLLA和PCL的重量比为80:20，PLGA和PCL的重量比为60:40；

所述表面活性剂为聚乙烯醇。

2.根据权利要求1所述的复合物制剂，其特征在于，所述PLLA、PLGA、PCL的分子量均为

10000‑1800000，PLGA中LA、GA的质量比为0.25‑4：1。

3.根据权利要求1所述的复合物制剂，其特征在于，所述透明质酸钠占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％，所述透明质酸钠的分子量为10000‑1800000。

4.根据权利要求1所述的复合物制剂，其特征在于，所述胶原蛋白占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％，所述胶原蛋白的分子量为10KD‑300KD。

5.根据权利要求1所述的复合物制剂，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％。

说明书

一种混合可降解材料微球以及复合物制剂的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，涉及一种混合可降解材料微球以及复合物制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 年轻一代消费者对于医美行为的接受度明显在逐年提高，而且主要以轻医美为主，且大部分消费者来自于一线和新一线城市。同时，发达地区的医美渗透率普遍较高。2021年，一线、新一线城市呈现三足鼎立之势，未来，二线城市有望成为医美市场新的增长极。而提到医美用户最初体验医美项目的原因，从内因来说分别为变美、悦己、抗衰、自信，而从外因来说更多受到网红、朋友、媒体、影视的影响。

[0003] PLLA和PLGA可降解材料注射后在体内分解为左旋乳酸，与人体中天然的乳酸完全相同，能够有效激发皮肤成纤维细胞的活力，刺激肌体自身胶原再生以填补凹陷的部位，并改善面部皱纹及肤质，可实现容积轮廓改变以及抗衰老的全方位面部年轻态。PLLA材料的降解特性较迟缓，但是降解周期长；PLGA降解周期短，降解较PLLA迅速，能够快速产生乳酸，更快的刺激机体产生胶原蛋白。

[0004] 中国专利CN 105126166 A公开了一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法，所述微球材料涉及PLLA‑PEG、PLGA，PLGA‑PEG等两亲性材料。PLLA或PLGA分子量为10000‑500000，PEG为1000‑10000，PLGA中，LA/GA＝90/10‑10/90。微球平均粒径为1‑200μm，在凝胶中的质量分数为1‑50％；所述凝胶成分为透明质酸，或为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸，透明质酸分子量为100000‑3000000，质量分数为1‑50％。凝胶成分还可以为动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸纤维素、海藻酸钠等。微球混合凝胶在渗透压
250‑350mOsm/L、pH 6.5‑7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中配制而成。本发明将两亲性微球直接与透明质酸凝胶混合，两亲性微球容易均匀分布在凝胶中，注射入人体后，在人体水环境下不易集结成块。但该专利中微球的制备方式都是单成分的可降解材料，通过PEG化等处理，其所涉及的产品特点为起效时间较长，持续时间也较长。

[0005] 因此，为满足大众诉求，有必要研制一种起效时间快、重塑效果好、质量稳定的复合物制剂的制备方法。

发明内容

[0006] 针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种混合可降解材料微球以及复合物制剂的制备方法。

[0007] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

[0008] 首先，提供了一种复合物制剂，包括以下原料：微球、凝胶；所述微球的材料为PLLA、PLGA、PCL的任意两种；所述凝胶的成分包括透明质酸钠、胶原蛋白、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钠的一种或几种；所述微球占复合物制剂的质量分数为10‑100％。

[0009] 进一步地，所述微球的粒径为5‑80μm。

[0010] 进一步地，所述PLLA、PLGA、PCL的分子量均为10000‑1800000，PLGA中LA、GA的质量比为0.25‑4：1。

[0011] 进一步地，所述微球的两种材料的质量比均为1/99‑99：1。

[0012] 进一步地，所述透明质酸钠占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％，所述透明质酸钠的分子量为10000‑1800000。

[0013] 进一步地，所述胶原蛋白占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％，所述胶原蛋白的分子量为10KD‑300KD。

[0014] 进一步地，所述羧甲基纤维素钠占复合物制剂的质量分数为0.1‑30％，所述羧甲基纤维素钠的黏度为20‑6000mpa.s(1％水溶液)。

[0015] 进一步地，所述复合物制剂的原料还包括根据需要所添加的盐酸利多卡因等局部类麻醉剂，其质量分数为0.1‑10％。

[0016] 其次，提供了一种所述复合物制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0017] (1)将混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后加入到含有表面活性剂的水相溶液中，搅拌、预乳化，剪切均质，搅拌去除有机溶剂，洗球筛分，即得微球；所述混合材料为PLLA、PLGA、PCL的任意两种；

[0018] (2)将透明质酸钠，胶原蛋白，羧甲基纤维素钠，壳聚糖，海藻酸钠一种或几种溶解于水中，充分溶胀，加入甘露醇、甘油调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0019] (3)将步骤(1)得到的微球，加入到步骤(2)得到的凝胶中，搅拌，混合均匀，灌装于西林瓶或预充针中，进行冻干或灭菌，制备成凝胶预充针或冻干粉。

[0020] 进一步地，步骤(1)中所述水相溶液中表面活性剂的质量分数为0.5‑5％。

[0021] 进一步地，步骤(1)中所述搅拌的速率为100‑1000rpm，时间为0.5‑5min；所述剪切均质的速率为1000‑20000rpm，时间为0.5‑10min。

[0022] 在一些具体的实施方式中，所述复合物制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0023] (1)将混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后缓慢加入到含有表面活性剂的水相溶液中，活性剂在水相中的质量分数为0.5‑5％，100‑1000rpm磁力搅拌0.5‑5min进行预乳化，1000‑20000rpm剪切均质0.5‑10min，搅拌1‑24h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；

[0024] (2)透明质酸钠，胶原蛋白，羧甲基纤维素钠，壳聚糖，海藻酸钠一种或几种溶解分散于水中，充分溶胀，质量分数为0.1‑30％，加入甘露醇、甘油等调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0025] (3)将步骤(1)制备的微球，加入到凝胶(2)中，搅拌3‑6h，混合均匀，灌装于西林瓶或预充针中，进行冻干或灭菌，制备成凝胶预充针或冻干粉。

[0026] 相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：

[0027] (1)本发明将混合材料微球和凝胶混合成复合物制剂，注射入人体皮肤后，能够快速的刺激产生胶原蛋白，达到重塑的目的；

[0028] (2)此复合物是颗粒均一，表面光滑的，对人体无刺激，能够无菌生产，并且质量稳定。

附图说明

[0029] 图1为实施例1制备的微球的电子显微镜图(放大倍数：100)；

[0030] 图2为实施例1制备的冻干粉的电子显微镜图(放大倍数：100)；

[0031] 图3为实施例1制备的微球的电镜图。

具体实施方式

[0032] 值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。

[0033] 实施例1

[0034] (1)将1g混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后缓慢加入到含有2％聚乙烯醇的水相溶液中，300rpm磁力搅拌1min进行预乳化，3000rpm剪切均质4min，搅拌16h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；微球的电子显微镜图、电镜图分别见图1、3；

[0035] (2)将0.5％透明质酸钠溶解分散于水中，充分溶胀，加入4％甘露醇调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0036] (3)将步骤(1)制备的微球，加入到凝胶(2)中，搅拌3h，混合均匀，灌装于西林瓶中，进行36h冻干，制备成冻干粉；冻干粉的电子显微镜图见图2。

[0037] (4)复溶试验：向冻干的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃30秒即可复溶，得到混合悬液；将混悬液静置20min即可除去溶液中的气泡。

[0038] (5)推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力平均值在5N‑10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

[0039] 实施例2

[0040] (1)将1g混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后缓慢加入到含有2％聚乙烯醇的水相溶液中，600rpm磁力搅拌1min进行预乳化，5000rpm剪切均质6min，搅拌16h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；

[0041] (2)将5％胶原蛋白、1％海藻酸钠溶解分散于水中，充分溶胀，加入4％甘露醇调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0042] (3)将步骤(1)制备的微球，加入到凝胶(2)中，搅拌3h，混合均匀，灌装于西林瓶中，进行36h冻干，制备成冻干粉。

[0043] (4)复溶试验：向冻干的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃30秒即可复溶，得到混合悬液；将混悬液静置20min即可除去溶液中的气泡。

[0044] (5)推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力平均值在5N‑10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

[0045] 实施例3

[0046] (1)将1g混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后缓慢加入到含有2％聚乙烯醇的水相溶液中，300rpm磁力搅拌1min进行预乳化，5000rpm剪切均质3min，搅拌16h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；

[0047] (2)将3％羧甲基纤维素钠溶解分散于水中，充分溶胀，加入4％甘露醇调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0048] (3)将步骤(1)制备的微球，加入到凝胶(2)中，搅拌3h，混合均匀，灌装于西林瓶中，进行36h冻干，制备成冻干粉。

[0049] (4)复溶试验：向冻干的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃30秒即可复溶，得到混合悬液；将混悬液静置20min即可除去溶液中的气泡。

[0050] (5)推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力平均值在5N‑10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

[0051] 实施例4

[0052] (1)将1g混合材料加入到有机溶剂中溶解做为油相，然后缓慢加入到含有2％聚乙烯醇的水相溶液中，600rpm磁力搅拌1min进行预乳化，8000rpm剪切均质6min，搅拌16h挥发去除有机溶剂，洗球筛分，即得5‑80um微球；

[0053] (2)将将0.1％透明质酸钠、1％壳聚糖溶解分散于水中，充分溶胀，加入4％甘露醇调节渗透压至280‑320mosm/L得到凝胶；

[0054] (3)将步骤(1)制备的微球，加入到凝胶(2)中，搅拌3h，混合均匀，灌装于西林瓶中，进行36h冻干，制备成冻干粉。

[0055] (4)复溶试验：向冻干的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃30秒即可复溶，得到混合悬液；将混悬液静置20min即可除去溶液中的气泡。

[0056] (5)推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力平均值在5N‑10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

[0057] 以上实例的混合材料是按照下表1，进行配比混合。

[0058] 表1混合材料的组成

[0059] 编号 PLLA比例 PLGA比例 PCL比例实施例1 50％ 50％ 0
实施例2 80％ 20％ 0
实施例3 80％ 0 20％
实施例4 0 60％ 40％

[0060] 最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。