一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法

摘要

本发明公开一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，所述方法由于采用十六烷二酸单苄酯做为起始原料，从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线完全避开选择性，且反应简单、容易操作，使得此工艺更适合放大生产，成本更低，且所制备得到的十八烷二酸单叔丁酯的收率高、纯度高。

权利要求

1.一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：(1)取一四口瓶中加入四氢呋喃、丙二酸单叔丁酯搅拌，低温下加入异丙基氯化镁后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入十六碳二酸单苄酯、四氢呋喃，搅拌，低温下加入CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，液相PLC检测反应，体系化合物a消失，反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；

(2)将化合物b、四氢呋喃和乙醇加入四口瓶内，低温下加入硼氢化钠回室温反应，液相PLC检测反应，体系化合物b消失，反应完毕，加入稀盐酸调pH为6‑7后，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，浓缩，纯化得到化合物c；

(3)将化合物c、二氯甲烷和三乙胺加入四口瓶内，低温加入甲磺酰氯，液相PLC确定化合物c消失，反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐酸洗涤后干燥，加入DBU反应，液相PLC确定中间态d消失反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐洗、浓缩、纯化得到化合物e；

(4)将化合物e、钯炭和甲醇加入四口瓶内，通入氢气，反应完毕后，体系抽滤、浓缩、纯化得到十八烷二酸单叔丁酯；

其中，化合物a为：

化合物b为：

化合物c为：

中间态d为：

化合物e为：

2.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述低温条件为‑5‑5℃。

3.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中化合物a与CDI的摩尔比为1：1.1‑1.5，化合物a、丙二酸单叔丁酯、异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.5：3，化合物a与四氢呋喃的比例g：mL为1：13‑20。

4.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)化合物b与硼氢化钠的摩尔比为1：0.8‑1。

5.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9‑10，化合物b与四氢呋喃的比例g：mL为1：4.9‑10。

6.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)化合物c、三乙胺、甲磺酰氯的摩尔比为1：1.5：1.1，化合物c与二氯甲烷的比例g：mL为1：10‑

21。

7.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)化合物c与DBU的摩尔比为1：2。

8.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)化合物e与钯炭的质量比为1：0.1。

9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法制得的十八烷二酸单叔丁酯的产品纯度达到99.5％，最大单一杂质＜0.2％。

说明书

一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其是一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。

背景技术

[0002] 糖尿病为一种多发性代谢疾病，随着生活水平的提高，国内外的发病率呈现明显上升的趋势，国内糖尿病发病率已经超过3.2%。迄今为止，胰岛素是治疗糖尿病的特效多肽激素化合物，但因胰岛素本身为蛋白质，容易被肠胃中蛋白酶水解、失活，因此只能注射使用。而由NovoNordisk开发的新一代治疗糖尿病药物索玛鲁肽，对第26位的Lys接上短链PEG和十八烷酸脂肪链的修饰，亲水性大大提高、与白蛋白的结合力增强，紧密结合，掩盖DPP‑4酶水解位点，还有助于降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环效果。

[0003] 十八烷二酸单叔丁酯作为索玛鲁肽的关键中间体，但是由于目前其存在制备工艺选择性差、纯度低和收率低等问题，极大限制其大规模生产。

[0004] 通过检索，尚未发现几篇与本发明专利申请相关的专利公开文献。

发明内容

[0005] 本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。

[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

[0007] 一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，所述方法的合成路线如下：

[0008]

[0009] 进一步地，所述方法包括如下步骤：

[0010] （1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、丙二酸单叔丁酯搅拌，低温下加入异丙基氯化镁后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入十六碳二酸单苄酯、四氢呋喃，搅拌，低温下加入CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，液相PLC检测反应，体系化合物a消失，反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；

[0011] （2）将化合物b、四氢呋喃和乙醇加入四口瓶内，低温下加入硼氢化钠回室温反应，液相PLC检测反应，体系化合物b消失，反应完毕，加入稀盐酸调pH为6‑7后，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，浓缩，纯化得到化合物c；

[0012] （3）将化合物c、二氯甲烷和三乙胺加入四口瓶内，低温加入甲磺酰氯，液相PLC确定化合物c消失，反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐酸洗涤后干燥，加入DBU反应，液相PLC确定中间态d消失反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐洗、浓缩、纯化得到化合物e；

[0013] （4）将化合物e、钯炭和甲醇加入四口瓶内，通入氢气，反应完毕后，体系抽滤、浓缩、纯化得到十八烷二酸单叔丁酯。

[0014] 进一步地，所述低温条件为‑5‑5℃。

[0015] 进一步地，所述步骤（1）中化合物a即十六碳二酸单苄酯与CDI(中文：N,N‑羰基二咪唑)的摩尔比为1：1.1‑1.5，化合物a即十六碳二酸单苄酯、丙二酸单叔丁酯、异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.5：3，化合物a与四氢呋喃的比例g：mL为1：13‑20。

[0016] 进一步地，所述步骤（2）化合物b与硼氢化钠的摩尔比为1：0.8‑1。

[0017] 进一步地，所述步骤（2）化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9‑10，化合物b与四氢呋喃的比例g：mL为1：4.9‑10。

[0018] 进一步地，所述步骤（3）化合物c、三乙胺、甲磺酰氯的摩尔比为1：1.5：1.1，化合物c与二氯甲烷的比例g：mL为1：10‑21。

[0019] 进一步地，所述步骤（3）化合物c与DBU的摩尔比为1：2。

[0020] 进一步地，所述步骤（4）化合物e与钯炭的质量比为1：0.1。

[0021] 进一步地，所述方法制得的十八烷二酸单叔丁酯的产品纯度达到99.5%，最大单一杂质＜0.2%。

[0022] 本发明取得的优点和积极效果为：

[0023] 1、本发明方法由于采用十六烷二酸单苄酯做为起始原料，从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线完全避开选择性，且反应简单、容易操作，使得此工艺更适合放大生产，成本更低，且所制备得到的十八烷二酸单叔丁酯的收率高、纯度高。

[0024] 2、本发明方法由于十八烷二酸单叔丁酯使用更接近最终药物，使得产品纯度规格要求高，由于现有报道文献路线存在严重得选择性问题，使得产品纯度很难达到API得要求，而本发明方法路线完全避免选择性问题，使得产品十八烷二酸单叔丁酯的纯度达到99.5%，最大单一杂质＜0.2%。

[0025] 3、查询现有文献报道，国外文献WO2021/168386报导，使用高成本的十八烷二酸和N,N‑二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛进行合成，而且还会遇到严重的选择性，导致文献报道收率在57%；国内文献报道也是使用高成本十八烷二酸为原料对二端羧酸进行氯代再使用叔丁醇做叔丁酯使的收率39%，本发明采用廉价的十六烷二酸单苄酯作为原料经过碳链延长、还原、消除、氢化合成十八烷二酸单叔丁酯总收率达到75%以上。

附图说明

[0026] 图1为本发明中十八烷二酸单叔丁酯的液相图谱；

[0027] 图2为本发明中十八烷二酸单叔丁酯的核磁氢谱；

[0028] 图3为本发明中化合物b的液相图谱；

[0029] 图4为本发明中化合物b的核磁氢谱；

[0030] 图5为本发明中化合物c的液相图谱；

[0031] 图6为本发明中化合物c的核磁氢谱；

[0032] 图7为本发明中化合物e的液相图谱；

[0033] 图8为本发明中化合物e的核磁氢谱。

具体实施方式

[0034] 下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

[0035] 本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。

[0036] 一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，所述方法的合成路线如下：

[0037]

[0038] 较优地，所述方法包括如下步骤：

[0039] （1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、丙二酸单叔丁酯搅拌，低温下加入异丙基氯化镁后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入十六碳二酸单苄酯、四氢呋喃，搅拌，低温下加入CDI后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，液相PLC检测反应，体系化合物a消失，反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；

[0040] （2）将化合物b、四氢呋喃和乙醇加入四口瓶内，低温下加入硼氢化钠回室温反应，液相PLC检测反应，体系化合物b消失，反应完毕，加入稀盐酸调pH为6‑7后，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，浓缩，纯化得到化合物c；

[0041] （3）将化合物c、二氯甲烷和三乙胺加入四口瓶内，低温加入甲磺酰氯，液相PLC确定化合物c消失，反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐酸洗涤后干燥，加入DBU反应，液相PLC确定中间态d消失反应完毕后，加入盐酸调pH为6‑7后，盐洗、浓缩、纯化得到化合物e；

[0042] （4）将化合物e、钯炭和甲醇加入四口瓶内，通入氢气，反应完毕后，体系抽滤、浓缩、纯化得到十八烷二酸单叔丁酯。

[0043] 较优地，所述低温条件为‑5‑5℃。

[0044] 较优地，所述步骤（1）中化合物a即十六碳二酸单苄酯与CDI(中文：N,N‑羰基二咪唑)的摩尔比为1：1.1‑1.5，化合物a即十六碳二酸单苄酯、丙二酸单叔丁酯、异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.5：3，化合物a与体系1四氢呋喃的比例g：mL为1：13‑20，化合物a与体系2四氢呋喃的比例g：mL为1：3‑10。

[0045] 较优地，所述步骤（2）化合物b与硼氢化钠的摩尔比为1：0.8‑1。

[0046] 较优地，所述步骤（2）化合物b与乙醇的比例g：mL为1：4.9‑10，化合物b与四氢呋喃的比例g：mL为1：4.9‑10。

[0047] 较优地，所述步骤（3）化合物c、三乙胺、甲磺酰氯的摩尔比为1：1.5：1.1，化合物c与二氯甲烷的比例g：mL为1：10‑21。

[0048] 较优地，所述步骤（3）化合物c与DBU的摩尔比为1：2。

[0049] 较优地，所述步骤（4）化合物e与钯炭的质量比为1：0.1。

[0050] 较优地，所述方法制得的十八烷二酸单叔丁酯的产品纯度达到99.5%，最大单一杂质＜0.2%。

[0051] 具体地，相关制备及检测实施例如下：

[0052] 实施例1

[0053] 一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

[0054] （1）将化合物a 200g(0.531mol)，THF 2L(10V)加四口瓶内，加入CDI 110.6g(0.682mol),

[0055] 室温反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入丙二酸单叔丁酯127.6g(0.796mol)，THF 600ml(3V)，低温下滴加2M异丙基氯化镁796.7ml(1.59mol)，室温反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，液相PLC确定反应完毕后，1NHCl调pH为6‑7，EA萃取，洗涤，浓缩，纯化得化合物b 242g，纯度98%，收率96%。化合物b的液相图谱如图3所示，化合物b的核磁氢谱如图4所示。

[0056] （2）将化合物b 242g(0.510mol)，THF 1.2L(5V)、乙醇1.2L(5V)加四口瓶内，低温下分

[0057] 批次加入硼氢化钠15.5g(0.408mol)，回至室温反应。液相PLC反应完毕后，HCl调pH为3‑4，EA萃取、洗涤、浓缩、纯化得白色固体化合物c 238g，纯度97.1%，收率98%。化合物c的液相图谱如图5所示，化合物c的核磁氢谱如图6所示。

[0058] （3）将化合物c 238g(0.499mol)，DCM 4.8L(20V)加入四口瓶内，依次滴加TEA 75.8g

[0059] (0.749mol)，MsCl 63g(0.549mol)，室温反应。液相PLC确定反应完毕后，用HCl调pH为6‑7盐洗后干燥，直接投下一步，加入DBU 152g(0.998mol)反应。液相PLC确定反应完毕后，滴加HCl调pH为6‑7，盐洗、干燥，浓缩得化合物e206g，纯度：98.2%，两步收率：90%。化合物e的液相图谱如图7所示，化合物b的核磁氢谱如图8所示。

[0060] （4）将化合物e 206g(0.462mol)，MeOH 2L(20V)，10%Pd/C 20.6g(10%wt)加入四口瓶内，通入氢气反应，液相PLC确定反应完毕后，抽滤，减压浓缩得白色固体。得到十八烷二酸单叔丁酯158g，纯度：99.6%，收率95%。其液相图谱如图1所示，其核磁氢谱如图2所示。

[0061] 实施例2

[0062] 一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

[0063] （1）将化合物a 500g(1.329mol)，THF 5L(10V)加四口瓶内，加入CDI 280g(1.727mol)，室温反应完毕，为体系1。同时另取一四口瓶，向瓶内加入丙二酸单叔丁酯319g(1.992mol)，THF 3L(6V)，低温下滴加2N异丙基氯化镁2L(3.987mol)，室温反应完毕后为体系2，低温下将体系1滴加入体系2中，液相PLC确定反应完毕后，1NHCl调pH为6‑7，EA萃取，洗涤，浓缩，纯化得化合物b 592g，纯度95%，收率94%。

[0064] （2）将化合物b 592g(1.247mol)，THF 5.9L(10V)、乙醇5.9L(10V)加四口瓶内，低温下分批次加入硼氢化钠47.4g(1.247mol)，回至室温反应。液相PLC反应完毕后，HCl调pH为3‑4，EA萃取、洗涤、浓缩、纯化得白色固体化合物c570g，纯度97.0%，收率96%。

[0065] （3）将化合物c 570g(1.196mol)，DCM 5.7L(10V)加入四口瓶内，依次滴加TEA 181.5g(1.794mol)，MsCl 150.7g(1.316mol)，室温反应。液相PLC确定反应完毕后，用HCl调pH为6‑7后，盐洗后干燥，直接投下一步，加入DBU 364g(2.390mol)反应。液相PLC确定反应完毕后，滴加HCl调pH为6‑7，盐洗、干燥，浓缩得化合物e505g，纯度：97%，两步收率：92%。化合物e的液相图谱如图7所示，化合物b的核磁氢谱如图8所示。

[0066] （4）将化合物e 505g(1.133mol)，MeOH 5L(5V)，10%Pd/C 50.5g(10%wt)加入四口瓶内，通入氢气反应，液相PLC确定反应完毕后，抽滤，减压浓缩得白色固体。得到十八烷二酸单叔丁酯379g，纯度：99.5%，收率93%。

[0067] 实施例3

[0068] 1、实验过程中发现步骤（1）中异丙基氯化镁的当量对反应结果有显著影响，遂对其进行探索，同时开设5个平行反应，遵循单一变量原则，对2N异丙基氯化镁的摩尔比进行调整，实验数据如下：

[0069]

[0070] 通过上述实验结果表明，当化合物a：2N异丙基溴化镁摩尔比小于3eq时，体系中有原料剩余，并且随着当量增加原料剩余量有所减少，而化合物a：2N异丙基溴化镁摩尔比大于3eq时，体系原料反应完毕，会有大量杂质生成从而反应纯度降低，综上化合物a：2N异丙基溴化镁摩尔比为1：3，体系纯度达到最高值98.6%。

[0071] 2、实验过程中发现步骤（2）中化合物b：硼氢化钠摩尔比对反应结果有显著影响，遂对其进行探索，同时开设4个反应，遵循单一变量原则，对化合物b：硼氢化钠摩尔比进行调整，实验数据如下：

[0072]

[0073] 上述实验表明，化合物b：硼氢化钠摩尔比0.8‑1.0时体系纯度达到最好。

[0074] 3、实验过程中对步骤(1)反应机理分析，异丙基氯化镁与丙二酸单叔丁酯进行反应生成丙二酸单叔丁酯镁盐后再参与反应，遂对其进行探索，同时开设2个反应，反应a按原步骤进行，反应b中直接使用丙二酸单叔丁酯镁盐替换异丙基氯化镁和丙二酸单叔丁酯进行反应，实验数据如下：

[0075]

[0076] 实验表明，使用丙二酸单叔丁酯镁盐可以进行反应，但反应体系远不如使用异丙基氯化镁、丙二酸单叔丁酯反应体系，故使用异丙基氯化镁、丙二酸单叔丁酯反应时体系纯度达到最好。

[0077] 查询现有文献报道，国外文献WO2021/168386报导，使用高成本的十八烷二酸和N,N‑二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛进行合成，而且还会遇到严重的选择性，导致文献报道收率在57%；国内文献报道也是使用高成本十八烷二酸为原料对二端羧酸进行氯代再使用叔丁醇做叔丁酯使的收率39%，本发明采用廉价的十六烷二酸单苄酯作为原料经过碳链延长、还原、消除、氢化合成十八烷二酸单叔丁酯总收率达到75%以上。

[0078] 尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。