一种用于检测偏头痛的生物标志物组及其用途

摘要

本发明涉及偏头痛检测领域，具体涉及一种用于检测偏头痛的生物标志物组及其用途。本发明提供了一种用于检测偏头痛的生物标志物组，其包括正向眼跳的潜伏期、正向眼跳的中断注视率、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、记忆眼跳的潜伏期、双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率。本发明提供的生物标志物组能够以全面的角度评估并区分偏头痛患者和健康对照，且不涉及体液检查、影像学检查等费用较高（甚至可能是侵入性的）检查，程序简单、价格低廉、灵敏度高、可重复性高，因此受试者接受度和配合度高。本发明还提供了上述生物标志物组在制备偏头痛检测试剂盒中的用途。

权利要求

1.一种基于眼跳参数的偏头痛预测系统，其特征在于，包括：

数据库，用于存储眼跳数据，所述眼跳数据包括正向眼跳数据、反向眼跳数据、记忆眼跳数据和双步眼跳数据；所述正向眼跳数据包括正向眼跳的潜伏期和正向眼跳的中断注视率，所述反向眼跳数据包括反向眼跳的潜伏期，所述记忆眼跳数据包括记忆眼跳的正确率和记忆眼跳的潜伏期，所述双步眼跳数据包括双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率；所述眼跳数据包括来自样本人群的样本数据和来自受试者的受试者数据；

数据获取模块，用于获取所述眼跳数据，并将所述眼跳数据存储于所述数据库；

模型建立模块，所述模型建立模块利用所述样本数据建立偏头痛预测模型；

预测模块，所述预测模块通过所述数据获取模块获取所述受试者数据，并调用所述偏头痛预测模型对所述受试者数据进行分析，用以预测所述受试者为偏头痛患者的概率；其中，所述偏头痛预测模型包括第一逻辑回归模型和第二逻辑回归模型，所述第一逻辑回归模型包括正向眼跳模型、反向眼跳模型、记忆眼跳模型和双步眼跳模型；所述正向眼跳模型对所述受试者的所述正向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述反向眼跳模型对所述受试者的所述反向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述记忆眼跳模型对所述受试者的所述记忆眼跳数据进行分析，获得所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述双步眼跳模型对所述受试者的所述双步眼跳数据进行分析，获得所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述第二逻辑回归模型对所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率进行分析，从而预测所述受试者为所述偏头痛患者的概率；

所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率通过下式计算得到：；

；

其中，β0为常数项；β1，β2，…，βm为回归系数；X1，X2，…，Xm为自变量；m表示眼动参数的数量；Z表示m个自变量的线性组合；Pr表示在m个自变量作用下为偏头痛患者的概率；

所述受试者为偏头痛患者的概率通过下式计算得到：

；

其中，α0为常数项，α1、α2、α3、α4为回归系数，Pr1、Pr2、Pr3、Pr4分别为所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；Pr表示所述受试者为偏头痛患者的概率。

2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述偏头痛包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛。

3.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述眼跳参数的水平通过眼动追踪技术测定。

4.如权利要求3所述的系统，其特征在于，所述眼跳参数的所述水平通过分别在所述正向眼跳任务范式、所述反向眼跳任务范式、所述记忆眼跳任务范式和所述双步眼跳任务范式下重复测定至少40个试次计算得到。

5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述正向眼跳的潜伏期、所述正向眼跳的中断注视率、所述反向眼跳的潜伏期、所述记忆眼跳的正确率、所述双步眼跳的最终眼跳落点误差和所述双步眼跳的中断注视率的所述水平为所述重复测定的平均值。

6.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述记忆眼跳的潜伏期的所述水平为所述重复测定的标准差。

7.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述试次的类型包括正确试次、未注视注视点试次、无眼跳试次、注视注视点失败试次、空间位置误差试次和反射性眼跳抑制失败的试次。

说明书

一种用于检测偏头痛的生物标志物组及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及偏头痛检测领域，具体涉及一种用于检测偏头痛的生物标志物组及其用途。

背景技术

[0002] 偏头痛是一种常见的慢性、发作性神经系统疾病，其主要特征是以头痛和相关症状（例如恶心、呕吐、畏光和/或恐声）的发作。偏头痛作为一种具有高度致残风险的神经系统疾病，可以对全球范围内的10亿多人产生直接影响。

[0003] 目前，偏头痛的诊断主要依靠典型症状的不同组合（例如根据国际头痛分类第三版（(ICHD)‑3））。据报道，在中国，超过一半的偏头痛患者在诊所就诊，只有约14%的偏头痛患者被正确诊断，33%被误诊，53%未得到诊断。近年来，虽然对偏头痛相关的生物标志物的研究（例如血生化、基因和影像等）取得了一定的进展，但是存在机制不明、检测价格昂贵等缺陷。例如，外周血中降钙素基因相关肽（CGRP）水平在发作间期升高，但该标志物的作用靶点尚未找到，且该现象的可复制性尚待验证。临床中观察到近半数偏头痛具有遗传现象，然而目前尚未发现显著相关的单基因改变。功能脑影像虽然能够发现偏头痛患者额、颞、枕叶皮层、丘脑和脑桥背侧激活，但仍不够精准，其诊断敏感性和特异性尚不明确，且检查设备昂贵、检测耗时长和部分患者幽闭恐惧症等一定程度限制其在临床使用。

发明内容

[0004] 第一方面，本发明提供了一种生物标志物组在制备偏头痛检测试剂盒中的用途，其特征在于，所述生物标志物组包括正向眼跳的潜伏期、正向眼跳的中断注视率、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、记忆眼跳的潜伏期、双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率；通过受试者的所述正向眼跳的潜伏期和所述正向眼跳的中断注视率的水平，计算得到所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；通过所述受试者的所述反向眼跳的潜伏期的水平，计算得到所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；通过所述受试者的所述记忆眼跳的正确率和所述记忆眼跳的潜伏期的水平，计算得到所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；通过所述受试者的所述双步眼跳的最终眼跳落点误差和所述双步眼跳的中断注视率的水平，计算得到所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；基于所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率，评估所述受试者为偏头痛患者的概率。

[0005] 在一些实施例中，所述偏头痛包括有先兆的偏头痛和无先兆的偏头痛。

[0006] 在一些实施例中，所述生物标志物组的所述水平通过眼动追踪技术测定。

[0007] 在一些实施例中，所述生物标志物组中的各生物标志物的所述水平通过分别在所述正向眼跳任务范式、所述反向眼跳任务范式、所述记忆眼跳任务范式和所述双步眼跳任务范式下重复测定至少40个试次计算得到。

[0008] 在一些实施例中，所述正向眼跳的潜伏期、所述正向眼跳的中断注视率、所述反向眼跳的潜伏期、所述记忆眼跳的正确率、所述双步眼跳的最终眼跳落点误差和所述双步眼跳的中断注视率的所述水平为所述重复测定的平均值。

[0009] 在一些实施例中，所述记忆眼跳的潜伏期的所述水平为所述重复测定的标准差。

[0010] 在一些实施例中，所述试次的类型包括正确试次、未注视注视点试次、无眼跳试次、注视注视点失败试次、空间位置误差试次和反射性眼跳抑制失败的试次。

[0011] 在一些实施例中，所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率通过下式计算得到：

[0012] ；

[0013] ；

[0014] 其中，β0为常数项；β1，β2，…，βm为回归系数；X1，X2，…，Xm为自变量；m表示眼动参数的数量；Z表示m个自变量的线性组合；Pr表示在m个自变量作用下为偏头痛患者的概率。

[0015] 在一些实施例中，所述受试者为偏头痛患者的概率通过下式计算得到：

[0016] ；

[0017] 其中，α0为常数项，α1、α2、α3、α4为回归系数，Pr1、Pr2、Pr3、Pr4分别为所述正向眼跳任务范式、所述反向眼跳任务范式、所述记忆眼跳任务范式和所述双步眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率；Pr表示所述受试者为偏头痛患者的概率。

[0018] 第二方面，本发明提供了一种用于检测偏头痛的生物标志物组，其特征在于，所述生物标志物包括正向眼跳的潜伏期、正向眼跳的中断注视率、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、记忆眼跳的潜伏期、双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率。

[0019] 第三方面，本发明提供了一种基于眼跳参数的偏头痛预测系统，其特征在于，包括：

[0020] 数据库，用于存储眼跳数据，所述眼跳数据包括正向眼跳数据、反向眼跳数据、记忆眼跳数据和双步眼跳数据；所述正向眼跳数据包括正向眼跳的潜伏期和正向眼跳的中断注视率，所述反向眼跳数据包括反向眼跳的潜伏期，所述记忆眼跳数据包括记忆眼跳的正确率和记忆眼跳的潜伏期，所述双步眼跳数据包括双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率；所述眼跳数据包括来自样本人群的样本数据和来自受试者的受试者数据；

[0021] 数据获取模块，用于获取所述眼跳数据，并将所述眼跳数据存储于所述数据库；

[0022] 模型建立模块，所述模型建立模块利用所述样本数据建立偏头痛预测模型；

[0023] 预测模块，所述预测模块通过所述数据获取模块获取所述受试者数据，并调用所述偏头痛预测模型对所述受试者数据进行分析，用以预测所述受试者为偏头痛患者的概率。

[0024] 在一些实施例中，所述偏头痛预测模型包括第一逻辑回归模型和第二逻辑回归模型。

[0025] 在一些实施例中，所述第一逻辑回归模型包括正向眼跳模型、反向眼跳模型、记忆眼跳模型和双步眼跳模型。

[0026] 在一些实施例中，所述正向眼跳模型对所述受试者的所述正向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述反向眼跳模型对所述受试者的所述反向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述记忆眼跳模型对所述受试者的所述记忆眼跳数据进行分析，获得所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述双步眼跳模型对所述受试者的所述双步眼跳数据进行分析，获得所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率。

[0027] 在一些实施例中，所述第二逻辑回归模型对所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率进行分析，从而预测所述受试者为所述偏头痛患者的概率。

[0028] 与现有技术相比，本发明的有益技术效果：

[0029] 现有技术目前主要依赖依靠典型症状的不同组合来诊断偏头痛，而缺乏客观的生物学诊断指标。近年来，虽然血生化、基因和影像等方面的指标取得了一定的进展，但是存在机制不明、检测价格昂贵、通用性低等缺陷。

[0030] 现有技术通常认为眼动参数难以作为用于诊断偏头痛的生物标志物。由于本发明技术方案的生物标志物组（包括正向眼跳的潜伏期、正向眼跳的中断注视率、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、记忆眼跳的潜伏期、双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率）保留了多任务（即四种眼跳任务：正向眼跳、反向眼跳、记忆眼跳和双步眼跳）和多参数（即潜伏期、中断注视率、正确率和最终眼跳落点误差）的眼跳参数，能够以全面的角度评估并区分偏头痛患者和健康对照，有效证明了眼动参数能够用于诊断偏头痛，突破了常规技术思路。此外，本发明技术方案还有效避免了现有技术中仅使用单任务和/或单参数（例如，反向眼跳的潜伏期）而造成的“假阳性”问题（例如，如果仅使用个别参数（例如，反向眼跳的潜伏期）来评估某个受试者是否为偏头痛患者，所得到的结果可能是不准确的，因为该受试者可能患有其他神经系统疾病（例如阿尔茨海默病），而非偏头痛）。

[0031] 本发明提供的生物标志物组所基于的眼动追踪技术，不涉及体液检查、影像学检查等费用较高（甚至可能是侵入性的）检查，程序简单、价格低廉、灵敏度高、可重复性高，因此受试者接受度和配合度高。此外，本发明提供的生物标志物组，不受年龄、文化程度的限制，也不受就诊过程中沟通和理解上的障碍、医生个人经验的影响，相对客观和无创地对受试者数据进行收集和预测，且操作容易上手，尤其适用于对较大人群（例如社区、体检中心）进行偏头痛的初步筛查和早期检测。综上所述，本发明提供的生物标志物组及其用途，不仅有助于辅助临床评价，而且有助于个体化预测，适用于多种应用场景（例如，基层医疗机构、家庭、医院、体检中心）和人群。

[0032] 在本发明中，术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换地使用，指的是人类或其他动物的受试者、个体和患者，除非另有说明。受试者、个体或患者可能患有、有风险或怀疑具有有偏头痛或有偏头痛发作症状的病症的倾向。在一些实施例中，典型的受试者为偏头痛患者。在一些优选实施例中，所述受试者为成年个体（即受试者年龄为18岁及以上）。

[0033] 在本发明中，生物标志物的“水平”指的是该生物标志物的绝对（定量）或相对（定性）的值或量。

附图说明

[0034] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0035] 图1为偏头痛患者（偏头痛组）与健康对照（对照组）的一般情况的信息汇总图；

[0036] 图2为偏头痛患者的临床特征的信息汇总图；

[0037] 图3为偏头痛组与对照组的眼跳参数的比较图；

[0038] 图4A为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的正确率的比较图；

[0039] 图4B为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的中断注视率的比较图；

[0040] 图5A为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的潜伏期的比较图；

[0041] 图5B为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的潜伏期标准差的比较图；

[0042] 图6A为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的第一步眼跳的幅度增益的比较图；

[0043] 图6B为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的第一步眼跳的幅度增益标准差的比较图；

[0044] 图7A为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的最终落点误差的比较图；

[0045] 图7B为四种眼跳范式下偏头痛组与对照组的最终落点误差标准差的比较图；

[0046] 图8为偏头痛组与对照组的基于逆概率加权法的眼跳参数的比较图；

[0047] 图9为实施例四中每个任务范式单独搭建的逻辑回归模型与综合模型的ROC曲线示意图；

[0048] 图10为实施例四中综合模型的ROC曲线示意图；

[0049] 图11为每个任务范式的逻辑回归模型具体结果图；

[0050] 图12为本发明实施例提供的偏头痛预测系统的架构示意图；

[0051] 图13为本发明实施例提供的偏头痛预测系统的模块示意图。

[0052] 100为偏头痛预测系统，102为数据获取模块，104为模型构建模块，106为数据库，108为模型建立模块，110为验证模块，112为预测模块，202为第一终端，204为第二终端，206为网络。

具体实施方式

[0053] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0054] 本文中“和/或”包括任何和所有一个或多个列出的相关项的组合。

[0055] 本文中“多个”意指两个或两个以上，即其包含两个、三个、四个、五个等。

[0056] 需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。

[0057] 如在本说明书中使用的，术语“大约”，典型地表示为所述值的+/‑5%，更典型的是所述值的+/‑4%，更典型的是所述值的+/‑3%，更典型的是所述值的+/‑2%，甚至更典型的是所述值的+/‑1%，甚至更典型的是所述值的+/‑0.5%。

[0058] 在本说明书中，某些实施方式可能以一种处于某个范围的格式公开。应该理解，这种“处于某个范围”的描述仅仅是为了方便和简洁，且不应该被解释为对所公开范围的僵化限制。因此，范围的描述应该被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在此范围内的独立数字值。例如，范围1〜6的描述应该被看作已经具体地公开了子范围如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及此范围内的单独数字，例如1，2，3，4，5和6。无论该范围的广度如何，均适用以上规则。

[0059] 实施例一：

[0060] 1.1 受试者：在四川大学华西医院门诊招募18岁‑65岁之间的自愿参与本发明研究并签署知情同意书的未治疗或近3个月未服药的偏头痛患者。同时，向成都及周边社区招募与患者性别、年龄和学历均相匹配的健康对照。采集受试者年龄、性别、生命体征、婚姻状况、文化水平、生活方式、饮食习惯、偏头痛起病年龄、疼痛部位、性质、诱因、先兆有无、病程、治疗及家族史等一般资料，开展蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、匹兹堡睡眠质量评估量表（PSQI）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表评估（HAMD）、头痛影响测试（HIT‑6）、广泛性焦虑自评量表（GAD‑7）、抑郁症筛查量表（PHQ‑9）、视觉模拟评分（VAS）、偏头痛失能程度评估问卷（MIDAS）和眼跳行为学检测。排除标准：中度以上高血压及颈椎病、影响检测的眼科疾病（如盲人、单眼或者双眼明显萎缩、青光眼、眼睛相关组织严重炎症、视网膜脱落）、器质性神经与精神疾病（如脑梗死、脑出血、脑肿瘤、痴呆、幽闭恐惧症、精神分裂症和中重度焦虑抑郁症等）、严重睡眠障碍（匹兹堡睡眠质量评估量表总分大于16分）及药物过度适用引起的头痛等。

[0061] 1.2. 认知功能评估：采取蒙特利尔认知评估量表（MoCA）来评估受试者的认知功能。该量表在检查认知障碍方面具有较好的信度和效度。该量表是受试者在两名专业人员安静的缓解下，采用统一的术语指导填写。

[0062] 1.3. 睡眠评估：考虑到睡眠质量不佳可能会加重偏头痛患者头痛情况和影响眼跳行为学检测的配合度，因此本发明采用匹兹堡睡眠质量评估量表（PSQI）筛查受试者的睡眠情况。

[0063] 1.4. 焦虑抑郁情况：考虑到受试者的情绪改变可能对脑功能产生影响，进而改变患者的眼跳行为学检测结果，因此本发明对所有受试者进行情绪筛查（通过汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表评估（HAMD）；或广泛性焦虑自评量表（GAD‑7）和抑郁症筛查量表（PHQ‑9）），以免情绪障碍干扰观测指标的判断。

[0064] 1.5. 眼跳行为学检测：所有受试者自愿签署知情同意书。在相对安静、关灯的环境下，通过眼动追踪技术（例如眼动仪（eye tracker））采集受试者视力、视野和四个不同眼跳任务范式（简称为任务范式或眼跳范式）（即正向眼跳、反向眼跳、记忆眼跳和双步眼跳）数据。每个眼跳任务包括注视和眼跳两部分，每部分由40个试次（Trial）组成。注视是指眼睛停留在注视点上的时间；眼跳是相对短的时间内眼睛在注视点和刺激点之间的快速运动（频率大约为2‑3 次/s）。主要观察受试者完成每个任务范式的正确率、潜伏期、眼跳幅度、眼跳平均速率、眼跳最大速率、多步眼跳发生率、精准度、落点误差、纠正眼跳潜伏期和纠正眼跳幅度增益等指标。每个眼跳行为检测前都会进行校准和校准验证。

[0065] 正向眼跳任务（Prosaccade task）：受试者首先注视着注视点（fixation point，FP），然后当视觉刺激点（cue，简称为“刺激点”）出现时，受试者需要朝向刺激点做一个快速眼跳。反向眼跳任务（Antisaccade task）：受试者首先注视着注视点，然后当刺激点出现时，受试者需要向刺激点的镜像位置做一个快速眼跳。记忆眼跳任务（Memory‑saccade task）：受试者首先注视着注视点，然后在以注视点为圆心的外围的四个位置中的随机一个位置上出现一个刺激点并马上消失，受试者需要继续注视注视点，经过一段时间，当注视点消失后，受试者做一个快速眼跳到刺激点曾经出现的位置。双步眼跳任务（Double‑saccade task）：受试者首先注视着注视点，然后两个刺激点先后短暂出现并消失，当注视点消失后，受试者需做两次眼跳，按次序看向先后出现刺激点的位置。其中，反向眼跳和记忆眼跳为自主控制眼跳，正向眼跳和双步眼跳为反应性眼跳。

[0066] 在本发明中，正向眼跳任务具体为：在正向眼跳任务的每个试次中，屏幕中心首先会出现大小为1个视角度（水平1°×垂直1°）的十字形白色注视点，受试者需在FP出现后尽快看向并盯住FP。如果受试者能保持注视在以FP为圆心、4个视角度（4°）为半径的监视窗口（check window）内800 ms，FP则会消失。接着，屏幕上会在FP的上方、下方、左方或右方随机出现一个距离其10个视角度（10°）的刺激点，受试者需要尽快准确地看向刺激点并保持注视在刺激点的监视窗口（大小同FP的监视窗口）内300 ms。如果受试者成功完成了上述步骤，刺激点消失，本试次结束。

[0067] 反向眼跳任务具体为：在反向眼跳任务的每个试次中，屏幕中心首先会出现大小为1个视角度的十字形白色注视点（FP），受试者需在FP出现后尽快看向并盯住FP。若受试者能保持注视在以FP为圆心、4个视角度为半径的监视窗口内800 ms，FP则会消失。接着，屏幕上会在FP的上方、下方、左方或右方随机出现一个距离其10个视角度的刺激点，受试者需要尽快准确地看向刺激点反向等距的位置并保持注视300 ms。如果受试者成功完成了上述步骤，刺激点消失，本试次结束。

[0068] 记忆眼跳任务具体为：在记忆眼跳任务的每个试次中，屏幕中心首先会出现大小为1个视角度的十字形白色注视点（FP），受试者需在FP出现后尽快看向并盯住FP。如果受试者能保持注视在以FP为圆心、4个视角度为半径的监视窗口内800 ms，屏幕上会随机在FP的上方、下方、左方或右方随机出现一个距离其10个视角度的刺激点，刺激点出现300 ms后即会消失。受试者在此过程中需要盯住FP，并用余光观察并记住刺激点出现的位置。刺激点消失后，进入等待期（delay period），等待期的时长为1000 ms。在等待期内，受试者还需保持注视着FP。等待期结束后，FP消失，受试者需尽快准确地看向刺激点出现过的位置并保持注视300 ms。若受试者成功完成了上述步骤，本试次结束。

[0069] 双步眼跳任务具体为：在双步眼跳任务的每个试次中，屏幕中心首先会出现大小为1个视角度的十字形白色注视点（FP），受试者需在FP出现后尽快看向并盯住FP。若受试者能保持注视在以FP为圆心、4个视角度为半径的监视窗口内800 ms，屏幕任意方位会依次闪现两个刺激点（第一刺激点和第二刺激点），每个刺激点出现的时长为100 ms，在此期间，受试者需要注视屏幕中心的FP并记住两个刺激点出现的位置。在第二刺激点消失的同时，FP也会消失，此时受试者需要依次看向第一刺激点出现的位置和第二刺激点出现的位置。实验过程中FP和两个刺激点位置的监视视窗的大小均为4°。

[0070] 在上述四种眼跳任务中，每个试次分为六种类型，包括：正确试次、未注视注视点试次、无眼跳试次、注视注视点失败试次、空间位置误差试次和反应性眼跳抑制失败的试次（仅在反向眼跳任务和记忆眼跳任务中）。正确试次是指眼跳终点落在以目标视觉刺激点为中心的一定的视角度窗口大小内的试次（在正向眼跳任务中视角度为2.37°；在反向眼跳任务中视角度为6.22°；在记忆眼跳任务中视角度为3.74°；在双步眼跳任务中视角度为4.40°‑5.80°）。未注视注视点试次是指受试者在注视点开始显示后1000 ms内未及时盯向注视点的试次。无眼跳试次是指受试者在注视点消失后2000 ms内没有进行眼跳的试次。空间位置误差试次是指眼跳终点落在以目标视觉刺激点为中心的一定的视角度窗口大小外的试次（在正向眼跳任务中视角度为2.37°；在反向眼跳任务中视角度为6.22°；在记忆眼跳任务中视角度为3.74°；在双步眼跳任务中视角度为4.40°‑5.80°）。反应性眼跳抑制失败的试次是指在视觉刺激点出现后，受试者未根据任务的要求以正确的方向（在反向眼跳中）进行眼跳的试次，或未在正确的时间（在记忆眼跳中）进行眼跳的试次。

[0071] 眼跳数据分析：本发明计算并比较了偏头痛患者和对照受试者在每个眼跳任务中的正确率和主要眼跳参数。其中，正确率是所有试次中正确试次（即受试者的眼跳行为与上述预设的标准一致）的比例。中断注视率（break fixation rate）是受试者在注视点出现到视觉刺激点出现的时间间隔内，无法按要求维持注视的试次占所有试次的比例。潜伏期是注视点的消失到第一个反应性眼跳的开始（幅度大于2°且方向在视觉刺激点（即眼跳目标）±45°以内）之间的时间间隔。最终眼跳落点误差（简称为“最终落点误差”）是最后的反应性眼跳的终点与视觉刺激点（即眼跳目标）之间的距离。

[0072] 1.6. 统计分析：首先，检验两组受试者的匹配要素及其他基本信息、量表评分和四种眼跳范式的正确率、潜伏期、最终落点误差等参数是否满足正态分布和方差齐性。如果都满足，则使用T检验；如果满足正态性而不满足方差齐性，则使用welch检验；如果不满足参数检验的要求，则使用非参数检验的U检验。其次，比较两组受试者的四种眼跳范式的不同参数是否存在差异。另外，利用匹配前的数据，通过控制性别、年龄和学历因素，采用逆概率加权法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW）来验证结果的可靠性。所有统计分析均使用Python 3.8.3进行，P ≤ 0.05被认为有统计学差异。

[0073] 实施例二：

[0074] 受试者临床资料比较：

[0075] 共238名受试者完成了所有检查，通过数据清洗和倾向性评分匹配后，共178名（每组各89名）受试者被纳入最终的统计分析。两组数据中，年龄、性别、学历和MoCA在偏头痛患者与健康对照之间不存在统计学差异（P > 0.05），而偏头痛组受试者的总体睡眠质量和情绪差于对照组（图1，n表示受试者数量）。偏头痛组受试者的临床信息如图2（n表示受试者数量）所示，总体上来看，本实施例纳入的偏头痛患者的病程在10年以上，且70%以上的偏头痛患者具备偏头痛典型伴随症状（即畏光畏声、恶心呕吐和活动后加重）。

[0076] 两组受试者眼动参数的比较：

[0077] 从图3（n表示受试者数量）可以看出，与对照组相比，在四种眼跳范式中，偏头痛组的正向眼跳的潜伏期和反向眼跳的潜伏期都明显延长（P = 0.003和P = 0.015）。另外，偏头痛组的双步眼跳的最终落点误差明显增大（P = 0.028）。

[0078] 从图4A可以看出，偏头痛组的四种眼跳范式的正确率（显示为平均值）都低于对照组。尽管与对照组相比无统计学差异，但偏头痛组的四种眼跳范式下的正确率具有类似的下降趋势。从图4B可以看出，偏头痛组的四种眼跳范式的中断注视率（显示为平均值）都高于对照组（换句话说，偏头痛组的四种眼跳范式下的中断注视率具有类似的升高趋势），只有双步眼跳的中断注视率在偏头痛组和对照组之间具有统计学差异（**P < 0.01）。

[0079] 从图5A可以看出，偏头痛组的四种眼跳范式的潜伏期（也可以理解为“眼跳反应时”，显示为平均值）都高于对照组（换句话说，偏头痛组的四种眼跳范式下的潜伏期具有类似的升高趋势），且偏头痛组的正向眼跳的潜伏期和反向眼跳的潜伏期与对照组之间具有统计学差异（分别为**P < 0.01和*P < 0.05）。从潜伏期标准差来看（图5B），偏头痛组的正向眼跳的潜伏期标准差和反向眼跳的潜伏期标准差高于对照组，且偏头痛组的正向眼跳的潜伏期标准差与对照组之间具有统计学差异（*P < 0.05）。但偏头痛组的记忆眼跳的潜伏期标准差和双步眼跳的潜伏期标准差低于对照组。

[0080] 从图6A可以看出，偏头痛组的四种眼跳范式的第一步眼跳的幅度增益（显示为平均值）都低于对照组（换句话说，偏头痛组的四种眼跳范式下的第一步眼跳的幅度增益具有类似的下降趋势），尽管与对照组相比无统计学差异。从第一步眼跳的幅度增益标准差来看，偏头痛组的四种眼跳范式的第一步眼跳的幅度增益标准差都高于对照组，但与对照组之间无统计学差异（图6B）。

[0081] 从图7A可以看出，与对照组相比，偏头痛组的双步眼跳的最终落点误差明显增大（*P < 0.05）。偏头痛组的四种眼跳范式的最终落点误差（显示为平均值）都大于对照组（换句话说，偏头痛组的四种眼跳范式下的最终落点误差具有类似的升高趋势），且双步眼跳的最终落点误差与对照组之间具有统计学差异（*P < 0.05）。从最终落点误差标准差来看，偏头痛组的四种眼跳范式的最终落点误差标准差均大于对照组，但与对照组之间无统计学差异（图7B）。

[0082] 实施例三：

[0083] 两组受试者眼动参数比较的敏感性分析：

[0084] 本实施例通过逆概率加权法来验证实施例二所得到的实验结果是否可靠。从图8（n表示受试者数量）可以看出，采用逆概率加权的方法来处理两组受试者的数据，作为结果，偏头痛组和对照组在正向眼跳的潜伏期、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、双步眼跳的正确率和双步眼跳的最终落点误差上存在统计学差异。需要说明的是，由于实施例二采用的倾向性评分匹配方法损失了一部分样本量，而本实施例的逆概率加权法不会损失样本量，因此图1和图8显示的偏头痛组和对照组的受试者数量存在一定的差异。本实施例表明，实施例二的倾向性评分方法并没有改变两组受试者的眼跳参数的统计差异，实施例二采用倾向性评分方法匹配受试者所得到的实验结果的可靠性高。

[0085] 实施例四：

[0086] 本发明预实验时发现，不同的任务范式下相同的参数有很强的相关性：以参数“潜伏期”举例，如果某个受试者的正向眼跳的潜伏期较短，则其在其他任务范式下的潜伏期也可能较短；如果将不同的任务范式下相同的参数同时纳入模型（例如将“正向眼跳的潜伏期”、“反向眼跳的潜伏期”、“记忆眼跳的潜伏期”和“双步眼跳的潜伏期”同时纳入模型）中，会导致多重共线性问题，严重影响模型的准确性。本发明预实验时还发现，如果在存在多重共线性的参数中仅保留其中一个最重要的参数（例如仅保留“正向眼跳的潜伏期”、“反向眼跳的潜伏期”、“记忆眼跳的潜伏期”和“双步眼跳的潜伏期”其中之一），作为结果，反而会因为其他参数的剔除而损失反映偏头痛的重要信息，难以实现对偏头痛组和对照组的区分。基于此，本发明技术方案首先利用逻辑回归模型，按照单个任务范式来搭建模型。

[0087] 为了降低模型复杂度和避免过拟合，本实施例首先对眼跳特征（也可以理解为眼跳参数）进行了选择。具体的筛选方法包括：（1）剔除单个任务范式中相关性较强的参数（例如，眼跳速度与眼跳幅度存在很强的线性关系，眼跳的幅度越大，眼跳的速度就越大；其他例子还包括正确率和中断注视率、最终落点误差的平均值与最终落点误差的标准差等），保留其中最重要的一个；（2）利用逐步逻辑回归方法进行特征选择，按照预先定义的标准（Akaike information criterion，AIC）来保留对模型有贡献的参数。本发明的技术方案没有局限于常规技术方案中的仅保留具有统计学差异的参数，而是选择保留每个任务范式下相对贡献较大的1‑2个参数来分别搭建逻辑回归模型，这一定程度上既避免了多重共线性的问题，还有助于以较为全面的角度反映偏头痛患者的眼跳特征信息。此外，本发明的技术方案还有效避免了高度相关的变量在逻辑回归模型中可能导致的估计的系数标准误差较大的问题。

[0088] 为了能够实现对偏头痛组和对照组的区分，然后，本实施例利用逻辑回归模型对每个任务范式下的保留的1‑2个有较大贡献的参数分别搭建逻辑回归模型。

[0089] 在单个任务范式的逻辑回归模型中，设应变量Y是一个二值变量，取值为Y∈﹛0，1﹜，1表示出现阳性结果（即为偏头痛患者），0表示出现阴性结果（即为非偏头痛患者）；另有影响Y取值的m个自变量X1，X2，X3，…，X（m m表示眼动参数的数量）。若用Z表示m个自变量的线性组合：

[0090] 。

[0091] 其中，β0为常数项；β1，β2，…，βm为回归系数。

[0092] Pr=Pr（Y=1|X1，X2，X3，…，Xm）表示在m个自变量作用下出现阳性结果的概率，则逻辑回归模型可以表示为：

[0093] 。

[0094] 单个任务范式的逻辑回归模型的具体结果参见图11（其中OR（odds ratio）值为比值比（又称优势比），是表示暴露（图11中所检验的各参数）与结局（为偏头痛患者）之间关联强度的统计量）。

[0095] 在一些实施例中，正向眼跳任务范式的逻辑回归模型为：

[0096] 。

[0097] 其中，X1表示正向眼跳的潜伏期，X2表示正向眼跳的中断注视率，Pr1表示正向眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率值。

[0098] 在一些实施例中，反向眼跳任务范式的逻辑回归模型为：

[0099] 。

[0100] 其中，X3表示反向眼跳的潜伏期，Pr2表示反向眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率值。

[0101] 在一些实施例中，记忆眼跳任务范式的逻辑回归模型为：

[0102] 。

[0103] 其中，X4表示记忆眼跳的正确率，X5表示记忆眼跳的潜伏期的标准差，Pr3表示记忆眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率值。

[0104] 在一些实施例中，双步眼跳任务范式的逻辑回归模型为：

[0105] 。

[0106] 其中，X6表示双步眼跳的最终落点误差，X7表示双步眼跳的中断注视率，Pr4表示双步眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率值。

[0107] 此时，每个任务范式的逻辑回归模型都会对每个受试者（也可以理解为每个样本）输出一个0到1的倾向偏头痛的概率值，并输出每个模型下每个样本属于偏头痛组的后验概率。然后，再把四个任务范式的后验概率作为第二层逻辑回归模型的输入，最后输出一个综合的概率值（综合四个任务范式下的该样本倾向于偏头痛组的后验概率）。

[0108] 由于本发明技术方案在每个任务范式下各搭建一个逻辑回归模型，因此在每个任务范式下都会得到一个概率值Pr（例如Pr1、Pr2、Pr3和Pr4）。最后，利用在每个任务范式下的各得到的概率值，再搭建一个逻辑回归模型（即第二层逻辑回归模型），所述第二层逻辑回归模型可以表示为：

[0109] 。

[0110] 其中，α0为常数项，α1、α2、α3、α4为回归系数，Pr1、Pr2、Pr3、Pr4分别为每个任务范式的逻辑回归模型输出的概率值，Pr为综合四个任务范式所得到的概率值。

[0111] 在一些实施例中，所述第二层逻辑回归模型可以表示为：

[0112] 。

[0113] 其中，Pr1、Pr2、Pr3、Pr4分别表示正向眼跳、反向眼跳、记忆眼跳和双步眼跳任务范式的逻辑回归模型输出的概率值，Pr表示综合四个任务范式所得到的概率值。

[0114] 接着，本实施例利用受试者工作特征（ROC）曲线来评价构建的模型的灵敏度（也可以理解为真阳性率）和特异性（也可以理解为真阴性率），并通过ROC曲线下的面积（AUC）来评价构建的模型的区分真阳性和假阳性的性能，AUC的数值越大，代表模型的性能越好。另外，本实施例利用约登指数（Youden index）来评价构建的模型的真实性，并通过约登指数来确定通过考虑灵敏度和特异性来最大限度区分偏头痛组和对照组的最佳阈值点（cutoff）。

[0115] 在图9中，P、A、M和D所指示的曲线分别表示正向眼跳、反向眼跳、记忆眼跳和双步眼跳任务范式搭建的模型，它们的AUC主要集中在0.609‑0.659之间，模型性能较弱。通过综合四个任务范式（逻辑回归的后验概率，样本被模型判断为偏头痛病人的概率（倾向性））得到的综合模型的AUC（如F所指示的曲线）增加到了0.726；这说明与单个任务范式搭建的模型相比，综合模型的性能明显得到提升，展现出基于多任务多参数的模型在区分与诊断偏头痛患者的优势。其中，综合模型的预测变量包括正向眼跳的潜伏期、正向眼跳的中断注视率、反向眼跳的潜伏期、记忆眼跳的正确率、记忆眼跳的潜伏期标准差、双步眼跳的最终落点误差和双步眼跳的中断注视率。在一些实施例中，单个任务范式在综合模型中的权重为：正向眼跳（0.523）最高，其次是双步眼跳（0.468）、记忆眼跳（0.327）和反向眼跳（0.175）。

[0116] 如图10（显示图9中F所指示的综合模型的ROC曲线）所示，在阈值点为0.483（图10中的黑点处）的情况下，约登指数为0.4，敏感度为69%，特异性为71%，AUC为0.726（95%CI=0.651至0.801）。可见，综合模型涉及的眼跳参数在区分偏头痛患者与非偏头痛患者方面是稳健的，其可以作为诊断偏头痛的生物标志物组。

[0117] 实施例五：

[0118] 参见图12，图12是本发明实施例提供的偏头痛预测系统的一个可选的架构示意图。为实现支撑一个示例性应用，终端（示例性示出了第一终端202和第二终端204）通过网络连接偏头痛预测系统100。本发明涉及的网络可以是广域网或者局域网，或者是二者的组合，使用无线链路实现数据传输。本发明涉及的终端可以为智能手机、平板电脑、笔记本电脑等各种类型的用户终端。终端可以用于显示输入受试者数据和/或样本数据的界面，以及显示偏头痛预测系统100的预测结果的界面。

[0119] 下面说明偏头痛预测系统的示例性结构，在一些实施例中，如图13所示，偏头痛预测系统100可以包括：

[0120] 数据库106，用于存储眼跳数据，所述眼跳数据包括正向眼跳数据、反向眼跳数据、记忆眼跳数据和双步眼跳数据；所述眼跳数据包括来自样本人群的样本数据和来自受试者的受试者数据；

[0121] 数据获取模块102，用于获取所述眼跳数据，并将所述眼跳数据存储于所述数据库106；

[0122] 模型建立模块108，所述模型建立模块108利用所述样本数据建立偏头痛预测模型；

[0123] 预测模块112，所述预测模块112通过所述数据获取模块102获取所述受试者数据，并调用所述偏头痛预测模型对所述受试者数据进行分析，用以预测所述受试者为偏头痛患者的概率。

[0124] 偏头痛预测系统100还可以包括验证模块110，所述验证模块110用于评价建立的所述偏头痛预测模型的性能。

[0125] 其中，所述数据库106、所述模型建立模块108和所述验证模块110可以整合为模型构建模块104。

[0126] 作为示例，在偏头痛预测系统中，所述正向眼跳数据包括正向眼跳的潜伏期和正向眼跳的中断注视率，所述反向眼跳数据包括反向眼跳的潜伏期，所述记忆眼跳数据包括记忆眼跳的正确率和记忆眼跳的潜伏期，所述双步眼跳数据包括双步眼跳的最终眼跳落点误差和双步眼跳的中断注视率。

[0127] 在一些实施例中，所述偏头痛预测模型包括第一逻辑回归模型和第二逻辑回归模型。

[0128] 在一些实施例中，所述第一逻辑回归模型包括正向眼跳模型、反向眼跳模型、记忆眼跳模型和双步眼跳模型。

[0129] 在一些实施例中，所述正向眼跳模型对所述受试者的所述正向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述反向眼跳模型对所述受试者的所述反向眼跳数据进行分析，获得所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述记忆眼跳模型对所述受试者的所述记忆眼跳数据进行分析，获得所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率；所述双步眼跳模型对所述受试者的所述双步眼跳数据进行分析，获得所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率。

[0130] 在一些实施例中，所述第二逻辑回归模型对所述受试者在正向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在反向眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率、所述受试者在记忆眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率和所述受试者在双步眼跳任务范式下为偏头痛患者的概率进行分析，从而预测所述受试者为所述偏头痛患者的概率。

[0131] 下面给出本发明的一个具体应用场景。

[0132] A社区开展偏头痛的大规模筛查活动，采集社区内目标人群（例如，中青年人）的眼动数据，并通过第一终端202将受试者数据输入。受试者数据经网络206传输至偏头痛预测系统100的数据获取模块102。数据获取模块102获取来自受试者的受试者数据并将其存储在数据库106中。

[0133] 预测模块112获取所述受试者数据并调用已建立的偏头痛预测模型，以对所述受试者数据进行分析，并预测所述受试者为偏头痛患者的概率。

[0134] 作为输出，预测模块112可生成提示所述受试者为偏头痛患者的报告，并将预测结果通过网络206传输至第一终端202。A社区可以提前设置概率阈值或概率阈值范围（例如，30%），当某个患者（例如，B患者）被预测为偏头痛患者的概率超过所设置的阈值或阈值范围时（例如，预测的B患者为偏头痛患者的概率为40%），A社区应当对B患者或其家属发出提醒并建议前往推荐或合作的医院就诊。B患者前往医院就诊时，医院会对B患者进行进一步的、更详尽的检查，以判断该患者是否患有被提示的偏头痛。医生可以将B患者的诊断结果，通过第二终端204传输至偏头痛预测系统100。B患者的数据（受试者数据+诊断结果）可以作为新的样本数据，用于进一步建立偏头痛预测模型。当然，B患者的诊断结果也可以通过第一终端202传输至偏头痛预测系统100，换句话说，传输B患者的诊断结果的终端可以是相同或不同的。

[0135] 通过以上的实施方式的描述，本领域的技术人员可以清楚地了解到，上述实施例方法可借助软件加必需的通用硬件平台的方式来实现，当然也可以通过硬件，但很多情况下前者是更佳的实施方式。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质（如ROM/RAM、磁碟、光盘）中，包括若干指令用以使得一台计算机终端（可以是手机、计算机、服务器、或者网络设备等）执行本发明各个实施例所述的方法。

[0136] 上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。