一种邻氯苯甘氨酸的制备方法

摘要

本发明涉及医药化工技术领域，提出了一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：S1、向反应器中加入氨水和氢氧化钠溶液、邻氯苯甲醛、氯仿、相转移催化剂进行反应，得到反应液；S2、向反应液加入碳酸氢铵继续反应后，进行浓缩；S3、加入脱色剂进行脱色；S4、结晶、抽滤、洗涤、烘干，得到邻氯苯甘氨酸；所述相转移催化剂为硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦的混合物。通过上述技术方案，解决了现有技术中的邻氯苯甘氨酸制备后需要进行严格的后处理，并且收率低，导致生产成本增加的问题。

权利要求

1.一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、向反应器中加入、氨水和氢氧化钠溶液、邻氯苯甲醛、氯仿、相转移催化剂进行反应，得到反应液；

S2、向反应液加入碳酸氢铵继续反应后，进行浓缩得到得到邻氯苯甘氨酸粗品；

S3、对邻氯苯甘氨酸粗品进行后处理，得到邻氯苯甘氨酸；

所述相转移催化剂为硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦的混合物；

所述硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦的质量比为(0.1‑0.2):

1:(0.5‑0.7)；

所述相转移催化剂为邻氯苯甲醛质量的3‑6％。

2.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述S1中氢氧化钠溶液的质量分数为50％。

3.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述氯仿与邻氯苯甲醛的摩尔比为(1‑3):1。

4.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述S1中反应温度为‑5‑2℃，反应时间为1.5‑2h。

5.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述S2中反应温度为40‑50℃，反应时间为10h。

6.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述S3中后处理包括：向邻氯苯甘氨酸粗品中加入脱色剂进行脱色，然后结晶、抽滤、洗涤、烘干，得到邻氯苯甘氨酸。

7.根据权利要求6所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述烘干温度为

75‑85℃。

8.根据权利要求6所述的一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述洗涤为，依次经水、乙醇、乙醚洗涤。

说明书

一种邻氯苯甘氨酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，具体的，涉及一种邻氯苯甘氨酸的制备方法。

背景技术

[0002] 氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板聚集药物，与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进行欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。

[0003] 邻氯苯甘氨酸是氯吡格雷的中间体，目前主要以邻氯苯甘氨酸、氰化钠、碳酸氢铵为原料，制备邻氯苯甘氨酸。这种工艺使用了剧毒物质氰化物，生产后的工业废水要经过严格的处理，对环境污染较大，并且收率较低，增大了生产成本。

发明内容

[0004] 本发明提出一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，解决了相关技术中邻氯苯甘氨酸制备后需要进行严格的后处理，并且收率低，导致生产成本增加的问题。

[0005] 本发明的技术方案如下：

[0006] 一种邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0007] S1、向反应器中加入、氨水和氢氧化钠溶液、邻氯苯甲醛、氯仿、相转移催化剂进行反应，得到反应液；

[0008] S2、向反应液加入碳酸氢铵继续反应后，进行浓缩得到得到邻氯苯甘氨酸粗品；

[0009] S3、对邻氯苯甘氨酸粗品进行后处理，得到邻氯苯甘氨酸；

[0010] 所述相转移催化剂为硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦的混合物。

[0011] 作为进一步技术方案，所述S1中氢氧化钠溶液的质量分数为50％。

[0012] 作为进一步技术方案，所述氢氧化钠溶液与邻氯苯甲醛的质量比为(4‑5.2):1。

[0013] 作为进一步技术方案，所述硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦的质量比为(0.1‑0.2):1:(0.5‑0.7)。

[0014] 作为进一步技术方案，所述氯仿与邻氯苯甲醛的摩尔比为(1‑3):1。

[0015] 作为进一步技术方案，所述相转移催化剂为邻氯苯甲醛质量的3‑6％。

[0016] 作为进一步技术方案，所述S1中反应温度为‑5‑2℃，反应时间为1.5‑2h。

[0017] 作为进一步技术方案，所述S2中反应温度为40‑50℃，反应时间为10h。

[0018] 作为进一步技术方案，所述S3中后处理包括：向邻氯苯甘氨酸粗品中加入脱色剂进行脱色，然后结晶、抽滤、洗涤、烘干，得到邻氯苯甘氨酸。

[0019] 作为进一步技术方案，所述烘干温度为75‑85℃。

[0020] 作为进一步技术方案，所述洗涤为，依次经水、乙醇、乙醚洗涤。本发明的工作原理及有益效果为：

[0021] 1、本发明在邻氯苯甘氨酸的制备中没有使用氰化物，大大减轻了对工业废水处理的难度，减少了对环境的污染，一定程度上减少了生产成本，而且本发明的制备方案，反应条件温和、反应过程稳定，易于控制。

[0022] 2、本发明采用了相转移催化剂，相转移催化剂由硬脂醇聚醚‑10、四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦组成，可以增强催化反应的活性，增加两相相互接触的机会，使两相反应容易进行，增大产品收率。

具体实施方式

[0023] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。

[0024] 实施例1

[0025] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0026] S1、向反应釜中加入100mL25％氨水和640g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、238g氯仿、0.26g硬脂醇聚醚‑10、2.63g四丁基溴化铵、1.31g三正丁基十四烷基氯化膦混合后，‑5℃反应2h得到反应液；

[0027] S2、向反应液加入51.4g碳酸氢铵在40℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0028] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0029] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在80℃烘箱中烘干后，得到130.3g邻氯苯甘氨酸，收率为70.2％。

[0030] 实施例2

[0031] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0032] S1、向反应釜中加入100mL 25％氨水和560g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、119g氯仿、0.74g硬脂醇聚醚‑10、3.68g四丁基溴化铵、2.58g三正丁基十四烷基氯化膦混合后，2℃反应1.5h得到反应液；

[0033] S2、向反应液加入47.4g碳酸氢铵在45℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0034] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0035] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在75℃烘箱中烘干后，得到127.5g邻氯苯甘氨酸，收率为68.7％。

[0036] 实施例3

[0037] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0038] S1、向反应釜中加入100mL 25％氨水和720g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、357g氯仿、0.49g硬脂醇聚醚‑10、4.94g四丁基溴化铵、2.96g三正丁基十四烷基氯化膦混合后，0℃反应2h得到反应液；

[0039] S2、向反应液加入55.3g碳酸氢铵在45℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0040] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0041] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在85℃烘箱中烘干后，得到129.0g邻氯苯甘氨酸，收率为69.5％。

[0042] 对比例1

[0043] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0044] S1、向反应釜中加入100mL25％氨水和640g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、238g氯仿、4.2g四丁基溴化铵混合后，‑5℃反应2h得到反应液；

[0045] S2、向反应液加入51.4g碳酸氢铵在40℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0046] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0047] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在80℃烘箱中烘干后，得到115.8g邻氯苯甘氨酸，收率为62.4％。

[0048] 对比例2

[0049] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0050] S1、向反应釜中加入100mL25％氨水和640g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、238g氯仿、3.94g四丁基溴化铵、0.26g硬脂醇聚醚‑10混合后，‑5℃反应2h得到反应液；

[0051] S2、向反应液加入51.4g碳酸氢铵在40℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0052] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0053] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在80℃烘箱中烘干后，得到118.05g邻氯苯甘氨酸，收率为63.6％。

[0054] 对比例3

[0055] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0056] S1、向反应釜中加入100mL25％氨水和640g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、238g氯仿、、2.89g四丁基溴化铵、1.31g三正丁基十四烷基氯化膦混合后，‑5℃反应2h得到反应液；

[0057] S2、向反应液加入51.4g碳酸氢铵在40℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0058] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0059] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在80℃烘箱中烘干后，得到117.3g邻氯苯甘氨酸，收率为63.2％。

[0060] 对比例4

[0061] 邻氯苯甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

[0062] S1、向反应釜中加入100mL 25％氨水和640g 50％氢氧化钠溶液、140g邻氯苯甲醛、238g氯仿、1.56g硬脂醇聚醚‑10、2.64g三正丁基十四烷基氯化膦混合后，‑5℃反应2h得到反应液；

[0063] S2、向反应液加入51.4g碳酸氢铵在40℃下反应10h，进行蒸馏浓缩；

[0064] S3、加入2g活性炭进行脱色；

[0065] S4、调节pH为5后在0℃结晶；结晶后经抽滤，水、乙醇、乙醚依次进行洗涤、在80℃烘箱中烘干后，得到114.3g邻氯苯甘氨酸，收率为61.6％。

[0066] 本发明实施例1‑3收率为70.2％‑68.7％，对比例1中相转移催化剂只添加了四丁基溴化铵，结果对比例1的收率低于实施例1。对比例2相转移催化剂为四丁基溴化铵、硬脂醇聚醚‑10，对比例3相转移催化剂为四丁基溴化铵、三正丁基十四烷基氯化膦，对比例4相转移催化剂为硬脂醇聚醚‑10、三正丁基十四烷基氯化膦，结果对比例1‑4的收率均低于实施例1，说明只有当使用硬脂醇聚醚‑10、三正丁基十四烷基氯化膦、四丁基溴化铵混合为催化剂时，得到的收率最高。

[0067] 以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。