一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物

摘要

本发明涉及一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物。按质量份计，所述含肽药物组合物由原料药经超微粉碎过200至300目筛后与100‑150份小麦水解蛋白肽混合而成；所述原料药包括120‑180份当归、120‑180份地龙、2‑8份西红花、120‑170份三七和3‑9份冬虫夏草。通过加入富含谷氨酰胺低聚肽的小麦水解蛋白肽和富含二氢杨梅素的小叶种显齿蛇葡萄藤平衡方剂组分，建立新的肠道快速吸收模型，减少空腹服用导致的炎性吸收阻抗，强化组方有效成分吸收效率，提升骨内造血细胞活力，强化骨周软组织血供能力，提升病变骨组织良性更替效率，同时具有显著的活络镇痛效果。

权利要求

1.一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，按质量份计，所述含肽药物组合物由原料药经超微粉碎过200至300目筛后与100‑150份小麦水解蛋白肽混合而成；所述原料药包括120‑180份当归、120‑180份地龙、2‑8份西红花、120‑170份三七和3‑9份冬虫夏草；所述小麦水解蛋白肽的分子量小于3000道尔顿，且平均分子量为1500‑2300道尔顿。

2.根据权利要求1所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药还包括5‑15份冰片和6‑14份珍珠。

3.根据权利要求2所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冬虫夏草6份，冰片9份和珍珠9份。

4.根据权利要求2所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药还包括远志8‑10份，川芎5‑8份。

5.根据权利要求4所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冰片9份，珍珠9份，冬虫夏草6份，远志9份，川芎7份。

6.根据权利要求1所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药还包括黄芪80‑100份，补骨脂28‑32份，白芍28‑32份，红景天2‑5份。

7.根据权利要求6所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冬虫夏草6份，黄芪90份，补骨脂30份，白芍30份，红景天4份。

8.根据权利要求1所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药还包括牛膝28‑32份，黄精28‑32份，杜仲28‑32份，东革阿里2‑5份。

9.根据权利要求2、4、6或8中任意一条中所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，所述原料药还包括小叶种显齿蛇葡萄藤3‑7份。

10.根据权利要求9所述的促进骨质更替改善的含肽药物组合物，其特征在于，向含肽药物组合物中加入5‑10倍质量的纯净水，摇晃起泡后口服，经肠道蠕动作用形成纳米泡并聚集成线状泡群。

说明书

一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于骨科药物技术领域，具体涉及一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物。

背景技术

[0002] 骨质病变是一类常见骨科疾病类型，通常由骨内造血和/或骨外供血软组织功能性病变造成，导致骨组织异常，例如，骨组织坏死、疏松、结核、纤维异常、软骨钙化等。代表性疾病有股骨头坏死、石骨症、氟骨病、肾性骨病（慢性镉中毒）、成骨性转移癌等。骨质病变均病程较长，主要表现关节疼痛，容易骨折，患病者日常运动受到极大影响，基本丧失劳动能力。

[0003] 2003年3月19日提出的“一种治疗股骨头坏死的中药制剂”专利申请，并于2006年12月20日获得发明专利权，上述中药制剂经二十多年临床应用研究，活血化瘀，通血生骨功能显著，对股骨头坏死，骨髓炎、骨结核、骨纤维异常、骨折和骨折不愈合等症均有较为显著的疗效。然而，上述中药制剂尚存在大部分中药都有的缺点: 由于给药温和与吸收效率低导致见效慢，疗程长，进而容易导致患者对治疗失去信心。

发明内容

[0004] 针对上述问题，本发明提出一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物，是对授权发明专利“一种治疗股骨头坏死的中药制剂”的改进型方剂，通过加入富含谷氨酰胺低聚肽的小麦水解蛋白肽（醇溶蛋白水解物）和富含二氢杨梅素的小叶种显齿蛇葡萄藤平衡方剂组分，建立新的肠道快速吸收模型，减少空腹服用导致的炎性吸收阻抗，强化组方有效成分吸收效率，提升骨内造血细胞活力，强化骨周软组织血供能力，提升病变骨组织良性更替效率，同时具有显著的活络镇痛效果。

[0005] 一种促进骨质更替改善的含肽药物组合物，按质量份计，其由原料药经超微粉碎过200至300目筛后与100‑150份小麦水解蛋白肽混合而成；所述原料药包括120‑180份当归、120‑180份地龙、2‑8份西红花、120‑170份三七和3‑9份冬虫夏草；所述小麦水解蛋白肽的分子量小于3000道尔顿，且平均分子量为1500‑2300道尔顿。

[0006] 进一步地，所述原料药还加入5‑15份冰片和6‑14份珍珠得到第一优化组方。

[0007] 优选的，进一步限定原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冬虫夏草6份，冰片9份和珍珠9份。

[0008] 进一步地，在上述第一优化组方的原料药中加入远志8‑10份，川芎5‑8份。

[0009] 优选的，进一步限定原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冰片9份，珍珠9份，冬虫夏草6份，远志9份，川芎7份。

[0010] 进一步地，在原料药中还加入黄芪80‑100份，补骨脂28‑32份，白芍28‑32份，红景天2‑5份得到第二优化组方。

[0011] 优选的，进一步限定原料药为当归146份，地龙146份，西红花6份，三七146份，冬虫夏草6份，黄芪90份，补骨脂30份，白芍30份，红景天4份。

[0012] 进一步地，在原料药中还加入牛膝28‑32份，黄精28‑32份，杜仲28‑32份，东革阿里2‑5份得到第三优化组方。

[0013] 进一步地，上述原料药中还加入小叶种显齿蛇葡萄藤3‑7份，优选5份。

[0014] 进一步地，向上述含肽药物组合物中加入5‑10倍质量的纯净水，摇晃起泡后口服，经肠道蠕动作用形成纳米泡并聚集成线状泡群。

[0015] 本发明所取得的有益效果：

[0016] 1）小麦水解蛋白肽内富含20%左右的谷氨酰胺肽，谷氨酰胺肽分子量小不需要占用小肠绒毛膜上的吸收载体直接吸收后谷氨酰胺肽直接作为小肠平滑肌细胞的能量来源，进一步强化小肠肌肉蠕动能力和上皮细胞代谢能力，进而显著增强吸收能力。小麦水解蛋白（谷朊粉水解物）作为醇溶蛋白水解物，在肠道环境下，尤其是蠕动环境、空腹肠液弱碱性（Ph7.7左右）且肠液内含磷蛋白的混合条件下在肠道内的非液空间内借助极少量的气体呈现特殊的纳米泡群，200至300目粉碎的极细药粉可以伴随起泡均匀分布于泡膜上，线状的泡群延伸嵌合进液面外的小肠绒毛间隙并贴合绒毛表面，将有效成分吸收面积增大了一倍以上，同时泡状阻滞效应将药物在小肠内的存留时间延长至无泡液流留存时间的两倍以上，进一步增加了药物吸收效率。吸收效率的提升可显著缩短药物见效时间，通经活络的显著止痛镇痛效果从两个月左右缩短至三周左右，半年左右的骨质改善显著见效疗程缩短至三至四个月左右。由于小麦肽对消化系统的成膜性保护作用，使得本方剂能够在餐前服用，避免了餐后与食物混合降低吸收效率的问题的同时不会伤害消化吸收系统。此外，上述良好的肠道蠕动纳米起泡性是在含有地龙的基础组方上得到的，经过实验验证，在无地龙的对照实验中，仅有少量起泡，且泡状不呈现线状簇，这点与地龙动物性脂质和蛋白有关。

[0017] 2）第二优化组方和第三优化组方补充组分的加入在于滋补肾气，活血通经。肾藏精，主骨生髓，髓藏于骨腔内滋养骨骼，中医理论认为骨的生长发育依赖肾气的滋养与推动，强肾补气有益于治疗气血不足，骨络不通，经气不得，骨失之津润而萎痹的骨病。

[0018] 3）小叶种显齿蛇葡萄藤的加入在于补充黄酮物质（二氢杨梅素），避免空腹服药导致的肠道炎性吸收阻抗和减轻病灶炎症，配伍原料组方可显著的缩短止疼镇痛的见效时间。此外，小叶种显齿蛇葡萄藤的黄酮物质含量在质量的15%以上，黄酮物质的加入可进一步改善小麦蛋白肽的发泡膜的稳定性，有利于维持纳米泡的表面张力减少大泡融合，进而维持线状泡群较好的绒毛褶皱嵌合以维持大的吸收面积。加入显齿蛇葡萄藤后进行模拟蠕动起泡后进行玻面平涂显微镜观察，图4为玻面平涂十分钟后的照片，泡径均匀，泡膜破裂和并泡很少，泡沫张力均匀使得持久性增强，有利于膜面支撑药物贴合小肠绒毛表面增强吸收。

附图说明

[0019] 图1为由胶囊内窥镜拍摄的目标药物方剂在患者小肠内蠕动形成泡径40‑80纳米泡并聚集成线状泡群的放大图。

[0020] 图2为实施例1中治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）的染色切片显微镜观察图。

[0021] 图3为实施例1中目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂)的染色切片显微镜观察图。

[0022] 图4为加入小叶种显齿蛇葡萄藤后制剂的蠕动起泡SEM照片，可见纳米泡径50nm左右，均匀分布，抗合并性更强。

[0023] 图5为典型病例1初次诊断X光片。

[0024] 图6为典型病例1服药1年后患者X光片。

[0025] 图7为典型病例2初次诊断X光片。

[0026] 图8为典型病例2服药2个半月后患者X光片。

[0027] 图9为典型病例3初次诊断X光片。

[0028] 图10为典型病例3服药3个月后患者X光片。

具体实施方式

[0029] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。

[0030] 2003年，发明专利“一种治疗股骨头坏死的中药制剂”（专利号ZL03111230.7）经中国中医研究院骨伤研究所的实验研究表明：“本药剂能增加模型大鼠的骨密度、骨小梁单位体积（TBV）、骨小梁宽度（MTPT）、骨皮质单位体积（CBV）；可明显提高模型大鼠股骨头骨矿化趁机速率（MAR）及肋骨指缝宽（MOSW），以及降低股骨头脂肪沉积和丰富股骨头毛细血管分布；骨相关生化测试显示碱性磷酸酶（ALP）增高、酸性磷酸酶（TRAP）下降。证明本药剂有明显促进骨生长、增加骨密度、恢复骨血运，加快坏死骨修复的功能。”湖北省中医药研究所等五家医疗科研单位也对本药进行了临床研究，得出一致的结论。在多年的医疗实践中，我们不断地深化了上述认知，认识到该药疗效的深层次机理是改善骨组织微循环，提升骨内造血细胞活力，强化骨周软组织血供能力，同时具有显著的舒经活络，止疼镇痛效果。

[0031] 原方经过近二十年的临床应用疗效已经得到验证，本发明在于对原方进行改进，通过加入富含谷氨酰胺肽的小麦水解蛋白肽（醇溶直链蛋白水解物）和富含二氢杨梅素的小叶显齿蛇葡萄藤平衡方剂组分，建立新的肠道快速吸收模型，减少空腹服用导致的炎性吸收阻抗，强化组方有效成分吸收，提升骨内造血细胞活力，强化骨周软组织血供能力，提升病变骨组织良性更替效率，强化疗效的同时，缩短见效时间和疗程时间。

[0032] 实施例1 以动物模型验证改进组方的有效性和提升治疗效果的显著性[0033] 实验动物：60只重量在30±0.5g 左右的，15周的雌性MRL/lpr狼疮小鼠。在SPF级实验动物房内进行试验，温度保持在(20±2)℃，湿度约为50% 55%。常规饲料喂养小鼠14d，~适应生长后进入动物实验阶段。然后将小鼠进行随机分为模型组、对照组(泼尼松组)、治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）、治疗组(泼尼松+目标药物制剂)，每组各15只。

[0034] 目标药物制剂的制备：取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克，珍珠90克，冰片90克超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（武汉科泰产水解蛋白粉，将分子量小于3500道尔顿的低聚肽占70%经过超滤干燥得到平均分子量2000左右道尔顿，分子量小于2500道尔顿的小麦水解蛋白肽）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。

[0035] 对照药物制剂的制备：取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克，珍珠90克，冰片90克超微粉碎过300目筛后与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。

[0036] 实验过程：

[0037] 1、将对照组(泼尼松组)、治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）、目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂)共计45只SLE模型小鼠均予以泼尼松灌胃治疗1周: 泼尼松(10 mg/kg)以0.9%氯化钠稀释后按0.4 ml/只空腹灌胃，1次/d。1周后小鼠SLE进入慢性缓解期。

[0038] 2、模型组以0.9%氯化钠按0.4 ml/只灌胃，1次/d；对照组予以泼尼松(10 mg/kg)经0.9%氯化钠稀释后按0.4 ml/只灌胃，1次/d；对照治疗组以泼尼松(10 mg/kg)经0.9%氯化钠稀释后按0.4 ml/只灌胃+对照药物汤剂(5ml/kg)/只空腹灌胃，1次/d；目标治疗组予以泼尼松(10 mg/kg)经0.9%氯化钠稀释后按0.4 ml/只+目标药物汤剂(5ml/kg)/只经摇晃起泡后空腹灌胃，1次/d；每周对小鼠的体重进行一次称量后据此调整受试药物的剂量，持续给药9周。

[0039] 观察记录小鼠生长状态，9周后全部人道灭杀，灭杀解剖后迅速取出连同大、小转子在内的大鼠双侧股骨头，除去周围软组织后，观察双侧小鼠股骨头外观形态：包括外观光滑度、色泽、软骨色泽及缺损、塌陷等情况。使用常规技术进行组织脱水包埋切片，染色封片后于显微镜下观察。解剖取出小肠组织，观察小肠膜壁状态。

[0040] 实验结果：

[0041] 1）抓力观察结果：

[0042] 模型组小鼠食欲正常，精神状态优，毛发发亮，活动自如，抓力持续正常，体重增长，无死亡情况。

[0043] 对照组(泼尼松组)小鼠食欲、精神状态欠佳，活动减少，毛发灰暗，2周后小鼠全部出现明显抓力下降，且越来越差，体重增长基本停滞，实验期间有1只小鼠死亡。

[0044] 治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）小鼠食欲、精神状态一般，毛发灰暗，造模3周后一半出现抓力下降，4周后全部抓力下降，六周后全部抓力下降不明显，体重增长缓慢，总体症状较对照组(泼尼松组)小鼠轻，无死亡情况。

[0045] 目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂) 小鼠食欲良，抓力稍弱于模型组，活动较灵活，但精神状态和毛发情况良好，4周后四分之一小鼠才出现抓力下降，7周后全部抓力下降，单只小鼠抓力下降开始后10d左右抓力下降不再显著，情况明显好于治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）小鼠，体重增长慢于模型组快于治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）和模型组，无死亡情况。

[0046] 2）股骨头标本外观:

[0047] 模型组股骨头呈球型，透亮，股骨表面无异常着色区，骨质坚硬，无软骨缺损，无关节塌陷。

[0048] 对照组(泼尼松组)股骨头呈不规则型，色泽灰暗，几乎全部股骨头有一定缺损，部分可见股骨头部分明显变形塌陷。

[0049] 治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）总体股骨头外观形态好于对照组(泼尼松组)，色泽较模型组暗，近二分之一小鼠股骨头有不规则的缺损，三分之一股骨头部分有变形，但无对照组(泼尼松组)中的塌陷。

[0050] 目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂) 总体股骨头外观形态好于治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂），四分之一股骨头有不规则的缺损，且存在缺损程度均轻于治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂），但色泽较治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）明亮，质地更坚硬。

[0051] 3）HE染色及空骨凹陷率：

[0052] 模型组骨小梁分布规则，结构完整，骨细胞分布均匀，清晰可见、偶见少量空骨陷窝，骨陷窝内细胞均匀分布，骨髓内结构正常、骨髓腔内可见少量的脂肪细胞。软骨组织排布规则，软骨细胞排列整齐，无纤维化增生。

[0053] 对照组(泼尼松组)骨小梁分布不规则、变细、稀疏、断裂、结构紊乱，骨小梁之间的间隙明显增大，部分可以看到有大面积的骨组织缺损，骨组织和骨髓内细胞坏死，骨陷窝空虚扩大，空骨陷窝增多。软骨细胞、骨细胞稀疏、排列紊乱，髓腔可见大量脂肪细胞，软骨表面及骨小梁周围可见少量纤维组织增生。

[0054] 治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）总体优于对照组(泼尼松组)，骨小梁结构相对完整、少见断裂、结构排列较整齐，空骨陷窝数目较对照组(泼尼松组)明显减少，髓腔内可见有脂肪细胞增多增大，互相融合，造血细胞减少。

[0055] 目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂) 总体优于治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂），骨小梁结构相对完整、少见断裂、结构排列较整齐，空骨陷窝很少，髓腔内存在很少的脂肪细胞，造血细胞基本未减少。

[0056] 4）解剖小鼠肠道特征：

[0057] 目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂)小鼠食欲仅次于模型组，但肠膜发育情况（膜厚及小肠绒毛密度）甚至优于模型组，治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）小鼠的整体上小肠膜壁厚度最薄，大部分小肠内壁有深色斑块，表明肠道有损伤，治疗对照组（泼尼松+对照药物制剂）的小鼠肠道情况甚至比对照组(泼尼松组)更差。

[0058] 综上，目标治疗组(泼尼松+目标药物制剂)应用改进方剂，空腹灌服不仅不会损伤消化系统，还会促进小肠吸收功能的强健，强化药效吸收，显著有效地减缓了病症发展。

[0059] 实施例2 骨科疾病的应用

[0060] 组方1：

[0061] 取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（分子量小于2500道尔顿，平均分子量2000左右道尔顿）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。服用方法：汤剂成人每次经摇晃起泡后口服100ml，一日三次。

[0062] 应用组方1治疗骨科疾病病例空腹服用药物期间，食欲良好且有改善，未出现肠道受损性反酸、呕吐、腹胀、腹泻现象，无药性胃气口臭出现。

[0063] 典型病例1：56岁，双侧股骨头坏死3年，不能下床，服用组方1，治疗1 年基本痊愈，恢复正常工作。

[0064] 治疗前，图5的X光片显示，双侧股骨头塌陷，股骨头轻度变形，表面模糊不清，股骨头可见数个大块死骨，坏死面积90%，密度不均，骨小梁断裂消失。治疗后双侧股骨头密度均匀，骨小梁清楚，坏死骨消失，恢复正常工作，见图6。

[0065] 组方2：取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克，珍珠90克，冰片90克超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（分子量小于2500道尔顿，平均分子量2000左右道尔顿）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。服用方法：汤剂成人每次经摇晃起泡后口服100ml，一日三次。

[0066] 应用组方2治疗骨科疾病病例空腹服用药物期间，食欲良好且有改善，未出现肠道受损性反酸、呕吐、腹胀、腹泻现象，无药性胃气口臭出现。

[0067] 典型病例2：59岁，小腿外伤骨折5年，踝关节疼痛2年，行走疼痛，严重受限，诊断距骨坏死Ⅱ期，服用组方2，治疗2个半月复查明显好转。

[0068] 治疗前MRI显示距骨顶部大块信号减低，见图7；治疗后异常信号面积明显减小消失，见图8。

[0069] 组方3：取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克，珍珠90克，冰片90克，远志90g，川芎70克，小叶种显齿蛇葡萄藤60g超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（分子量小于2500道尔顿，平均分子量2000左右道尔顿）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。服用方法：汤剂成人每次经摇晃起泡后口服100ml，一日三次。

[0070] 应用组方3治疗骨科疾病病例空腹服用药物期间，食欲良好且有改善，未出现肠道受损性反酸、呕吐、腹胀、腹泻现象，无药性胃气口臭出现。

[0071] 典型病例3: 43岁，踝扭伤后3年，疼痛严重，走路受限。诊断距骨坏死Ⅲ期，服用组方3，治疗3个月基本痊愈。

[0072] 治疗前，MRI显示距骨顶部和颈部大面积信号不均，坏死塌陷，见图9。治疗3个月后，大面积异常信号基本消失，骨结构清楚，见图10。

[0073] 组方4：取当归1460克，地龙1460克，西红花60克，三七1460克，冬虫夏草60克，黄芪900g，补骨脂300g，白芍300g，红景天40g超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（分子量小于2500道尔顿，平均分子量2000左右道尔顿）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。服用方法：汤剂成人每次经摇晃起泡后口服100ml，一日三次。

[0074] 应用组方4治疗骨科疾病病例空腹服用药物期间，食欲良好且有改善，未出现肠道受损性反酸、呕吐、腹胀、腹泻现象，无药性胃气口臭出现。

[0075] 组方5：取当归1460g，地龙1460g，西红花60g，三七1460g，冬虫夏草60克，牛膝300份，黄精300g，杜仲300g，东革阿里40g，超微粉碎过300目筛后与小麦水解蛋白肽1350g（分子量小于2500道尔顿，平均分子量2000左右道尔顿）混合均匀后，与纯净水按照质量比1:5均匀混合得到汤剂。服用方法：汤剂成人每次经摇晃起泡后口服100ml，一日三次。

[0076] 应用组方5治疗骨科疾病病例空腹服用药物期间，食欲良好且有改善，未出现肠道受损性反酸、呕吐、腹胀、腹泻现象，无药性胃气口臭出现。

[0077] 上面结合实施例对本发明的实例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出的各种变化，也应视为本发明的保护范围。