一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子及其制备与应用

摘要

本发明公开了一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子的制备方法，该制备方法利用电子转移生成催化剂和原子转移自由聚合的机理，以一价铜配合物为催化剂，催化含有双键的大分子单体聚乙二醇丙烯酸酯和丙烯酸酯类单体共聚，一步原位制备含铜聚合物纳米粒子。该制备方法步骤简单，产物的粒径和形貌可调控，可实现铜的良好负载，且无需后处理即可用于作为抗肿瘤药物并在体内长时间循环，有良好的应用空间。

权利要求

1.一种具有抗肿瘤活性的双亲性的含铜聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述制备方法不经超声得到细乳液体系，在不添加共稳定剂的情况下实现聚合，包括以下步骤：（1）将亲水单体、疏水单体、引发剂和铜配合物加入水中并混合均匀，进行预乳化；所述铜配合物的配体选自N,N‑二(2‑吡啶基甲基)十八胺、N,N[2‑(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基)吡啶基甲基]十八胺、4,4'‑二壬基‑2,2'‑联吡啶、三[2‑(二甲基氨基)乙基]胺、三{2‑双[3‑(2‑乙基己氧基)‑3‑氧代丙基]氨基乙基}胺、N,N,N’,N’’,N’’‑五甲基二乙烯三胺、1,1,4,7,

10,10‑六甲基三乙烯四胺、N‑丙基‑(2‑吡啶基)甲亚胺、N,N‑双(2‑吡啶基甲基)辛胺、三[(2‑吡啶基)甲基]胺中的一种；

（2）对步骤（1）所得的乳液进行除氧处理，加入还原剂，在一价铜配合物的催化作用下，使亲水单体和疏水单体共聚，得到内部封装有一价铜配合物的所述聚合物纳米粒子；

所述亲水单体为聚乙二醇丙烯酸酯；

所述疏水单体为甲基丙烯酸酯；

所述引发剂为卤代化合物；

所述还原剂为抗坏血酸；

引发剂、亲水单体和疏水单体的摩尔比为0.2 20：275：2 20；

~ ~

铜配合物、抗坏血酸和疏水单体的摩尔比为0.2 20：0.05 5：275；

~ ~

共聚反应的反应温度为60 85 ℃。

~

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲水单体聚乙二醇丙烯酸酯的分子量为480 2000；

~

所述疏水单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸十八酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂卤代化合物选自2‑氯丙酸甲酯、2‑氯丙酸乙酯、2‑溴丙酸甲酯、2‑溴丙酸乙酯、2‑氯代异丁酸甲酯、2‑氯代异丁酸乙酯、2‑溴代异丁酸甲酯、2‑溴代异丁酸乙酯、1‑氯‑1‑苯乙烷、1‑溴‑1‑苯乙烷、溴化苄、α‑溴苯乙酸乙酯中的一种。

4.一种具有抗肿瘤活性的双亲性的含铜聚合物纳米粒子，其特征在于，根据权利要求1

3任一项所述的制备方法制备得到。

~

5.根据权利要求4所述的含铜聚合物纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子及其制备与应用

技术领域

[0001] 本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子及其制备与其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

[0002] 铜作为人体中重要的微量元素，在生命活动中扮演重要角色。然而，铜作为一种有毒金属，若含量过高，则会导致严重的健康问题。

[0003] 研究发现，肿瘤组织存在着异常铜代谢。与正常细胞相比，肿瘤细胞内铜含量更高。因此，肿瘤细胞中的铜含量更容易达到诱导细胞凋亡的阙值。

[0004] 然而，由于细胞存在着精妙的铜动态平衡调节机制，不能单纯通过向体内注入铜离子的方式实现对肿瘤细胞的铜过载。

[0005] 基于此，研究人员提出利用铜离子载体协助实现细胞内铜过载的方法。铜离子载体与铜结合生成的铜配合物可以进入细胞，这可以实现诱导肿瘤细胞的铜过载的目的，以达到肿瘤治疗的效果。可实现肿瘤细胞铜过载的铜离子载体包括双硫仑、8‑羟基喹啉、伊利司莫、联吡啶类化合物、吡啶胺类化合物等。

[0006] 需要注意到，小分子铜配合物存在水溶性差、对正常组织毒副作用大等缺点，这限制了其临床适用。将铜配合物封装在含聚乙二醇嵌段的两亲性嵌段聚合物自组装形成的纳米粒子中，可以得到含铜纳米药物，这种策略可以促进药物向肿瘤组织的富集，减小对正常组织的毒副作用，提高药物水溶性，改善药物的药代动力学。

[0007] 然而，传统的以嵌段共聚物为载体的纳米药物的制备过程繁琐，包括“聚合物合成‑纯化分离‑自组装‑交联”四个步骤，这极大限制了该类纳米药物的临床转化及大规模应用。

[0008] 授权公告号为CN 102657873 B的专利中公开了一种双亲性聚合物构成的囊泡及其应用，所述双亲性聚合物的主链由亲水链段和可生物降解的疏水链段构成；以聚乙二醇为大分子引发剂，由单体A和单体B无规共聚得到；单体A选自：三亚甲基碳酸酯或环状碳酸酯；单体B选自：丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯；疏水链段上接枝短支链，接枝的位置为单体B的双键处；构成短支链的单体选自：3‑巯基丙酸、半胱氨盐酸盐或半胱氨酸。本发明制备得的双亲性聚合物应用聚合物囊泡包裹亲水性药物的方法包括以下步骤：将聚合物加入到溶解有亲水性药物的缓冲溶液中，搅拌6‑12小时；然后透析除去未被包裹的药物，从而得到包裹亲水性药物的囊泡。

[0009] 开发一种制备过程简便、可一步原位制备含有药物的双亲性嵌段聚合物纳米粒子的制备方法具有重要意义。

发明内容

[0010] 针对目前本领域存在的瓶颈问题，本发明提供了一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子的制备方法，该制备方法以一价铜配合物为催化剂，催化含有双键的大分子单体聚乙二醇丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类单体共聚，一步原位制备含铜聚合物纳米粒子。该制备方法步骤简单，产物的粒径和形貌可调控，可实现铜的良好负载，且无需后处理即可用于作为抗肿瘤药物并在体内长时间循环。

[0011] 本发明的技术方案如下：

[0012] 一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：

[0013] (1)将亲水单体、疏水单体、引发剂和铜配合物加入水中并混合均匀，进行预乳化；

[0014] (2)对步骤(1)所得的乳液进行除氧处理，加入还原剂，在一价铜配合物的催化作用下，使亲水单体和疏水单体共聚，得到内部封装有一价铜配合物的所述聚合物纳米粒子；

[0015] 所述亲水单体为聚乙二醇丙烯酸酯；

[0016] 所述疏水单体为甲基丙烯酸酯，具有如下式(a)所述结构，其中‑R为具有直链结构、支链结构或环状结构的侧基；

[0017]

[0018] 式(a)；

[0019] 所述引发剂为卤代化合物。

[0020] 本发明提供的制备方法的示意图如图(1)所示。该制备方法通过电子转移生成催化剂和原子转移自由聚合的机理，利用还原剂将铜配合物中的二价铜还原为一价铜，在一价铜配合物的催化作用下、在引发剂的作用下，使亲水单体聚乙二醇丙烯酸酯和疏水单体甲基丙烯酸酯类单体共聚，得到具有梳状结构的两亲性共聚物。聚合结束后，一价铜配合物留在两亲性共聚物形成的载体中，从而通过一步反应直接原位得到了含铜聚合物纳米粒子，免去了繁琐的制备过程。

[0021] 本发明提供的制备方法在水相中进行，避免了有机溶剂的使用；同时，以水为介质，可以避免反应体系中温度和粘度的剧烈变化，增加了反应的可控性。

[0022] 本发明提供的制备方法使用了含有可聚合双键的聚乙二醇大分子单体，提高了反应过程和反应产物的稳定性。一方面，聚乙二醇大分子单体在聚合过程中对反应成核位点更强的稳定作用使得本制备方法可以在更宽的反应物投料比下同时实现单体的高效率转化。另一方面，由于制备所得的具有梳状结构的产物其表面的聚乙二醇的密度大，产物有良好的稳定性，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定。另外，本发明不需经超声得到细乳液体系即可实现聚合，聚合甚至可以在不添加共稳定剂的情况下实现，降低了对反应体系的限制条件，减少药物组分，有利于进一步对含铜纳米药物进行规模化制备。可见，本发明提供的制备方法克服了聚合过程中稳定性差的技术问题。

[0023] 本发明提供的制备方法的聚合过程的可控性良好，能制备得在特定的分子量范围内的、分布较窄的目标产物，在本发明提供的具体实施中PDI＝0.044；同时，本发明能够实现铜的良好负载，在本发明提供的具体实施中有铜负载率达到90％以上。

[0024] 优选地，所述亲水单体聚乙二醇丙烯酸酯的分子量为480～2000。进一步优选地，所述亲水单体聚乙二醇丙烯酸酯的分子量选自480、1000、2000中的一种。

[0025] 优选地，所述疏水单体甲基丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸十八酯中的一种。

[0026] 进一步优选有，所述疏水单体甲基丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种。所述疏水单体的疏水性适宜，将所述疏水单体在其对应均聚物的玻璃化转变温度附近或以上进行聚合反应，制备得到的含铜聚合物纳米粒子的形貌、粒径可控性更为优异。

[0027] 优选地，所述引发剂、亲水单体和疏水单体的摩尔比为0.2～20：275：2～20。

[0028] 优选地，所述除氧为氩气鼓泡至少30min。

[0029] 优选地，所述还原剂为抗坏血酸。

[0030] 优选地，所述铜配合物的铜源选自无水氯化铜和无水溴化铜的一种。

[0031] 优选地，所述铜配合物的配体选自N,N‑二(2‑吡啶基甲基)十八胺(BPMODA)、N,N[2‑(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基)吡啶基甲基]十八胺(BPMODA*)、4,4'‑二壬基‑2,2'‑联吡啶(dNbpy)、三[2‑(二甲基氨基)乙基]胺(Me6TREN)、4’,4”‑三(5‑壬基)‑2,2’:6’,2”‑三联吡啶(tNtpy)、三{2‑双[3‑(2‑乙基己氧基)‑3‑氧代丙基]氨基乙基}胺(EHA6TREN)、N,N,N’,N”,N”‑五甲基二乙烯三胺(PMDETA)、1,1,4,7,10,10‑六甲基三乙烯四胺(HMTETA)、N‑丙基‑(2‑吡啶基)甲亚胺(NPrPMI)、N,N‑双(2‑吡啶基甲基)辛胺(BPMOA)、三[(2‑吡啶基)甲基]胺(TPMA)中的一种。

[0032] 优选地，所述铜配合物、抗坏血酸和疏水单体的摩尔比为0.2～20：0.05～5：275。

[0033] 优选地，步骤(1)中，还包括加入稳定剂。

[0034] 优选地，所述稳定剂选自正十六烷或聚氧乙烯20油醚中的至少一种。

[0035] 优选地，所述稳定剂与疏水单体的摩尔比为0.175～17.5：275。

[0036] 优选地，步骤(1)中，通过超声进行所述的混合均匀，形成细乳液体系。

[0037] 优选地，所述共聚反应的反应温度为60～85℃。

[0038] 优选地，所述共聚反应的时间不低于8h。

[0039] 优选地，所述引发剂卤代化合物选自2‑氯丙酸甲酯、2‑氯丙酸乙酯、2‑溴丙酸甲酯、2‑溴丙酸乙酯、2‑氯代异丁酸甲酯、2‑氯代异丁酸乙酯、2‑溴代异丁酸甲酯、2‑溴代异丁酸乙酯、1‑氯‑1‑苯乙烷、1‑溴‑1‑苯乙烷、溴化苄、α‑溴苯乙酸乙酯中的一种。

[0040] 本发明还提供了一种双亲性的含铜聚合物纳米粒子，通过本发明提供的制备方法制备得到。

[0041] 本发明还提供了所述的含铜聚合物纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0042] 本发明提供的应用有良好的应用空间。该纳米药物的粒径和形貌可调控，可制备得到如柱状、囊泡状等的产品，从而扩宽了纳米药物的应用场景有利于满足其在不同应用场景中的需求；该纳米药物无需后处理即可用于作为抗肿瘤药物，并由于其特别的梳状结构，纳米粒子表面的高密度聚乙二醇，使其能在体内长时间循环；该纳米药物对肿瘤抑制效果良好，有利于规模制备和投入临床应用。

[0043] 与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

[0044] 1、本发明提供了双亲性的含铜聚合物纳米粒子的制备方法，原料市售可得，操作步骤简便，一步反应直接原位得到了含铜聚合物纳米粒子，同时铜在体系内起到重要的催化作用；该制备方法还创造性地以含聚乙二醇化合物作为亲水单体，提高了反应过程和反应产物的稳定性；该制备方法的产物的粒径和形貌可调控，可实现铜的良好负载，且无需后处理即可用于作为抗肿瘤药物并在体内长时间循环。

[0045] 2、本发明提供的制备方法在水相中进行，避免了有机溶剂的使用；同时，以水为介质，可以避免反应体系中温度和粘度的剧烈变化，增加了反应的可控性。

[0046] 3、本发明提供的制备方法的聚合过程的可控性良好，能制备得在特定的分子量范围内的、分布较窄的目标产物；同时，能够实现铜的良好负载，制备得的产物的稳定性良好。

[0047] 4、本发明提供的含铜纳米粒子的应用前景广阔。该纳米药物的粒径和形貌可调控，有利于满足其在不同应用场景中的需求；且无需后处理即可用于作为抗肿瘤药物，并在体内长时间循环；对肿瘤抑制效果良好，有利于规模制备和投入临床应用。

附图说明

[0048] 图1为本发明提供的制备方法的示意图。

具体实施方式

[0049] 下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

[0050] 聚乙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸十八酯在使用前均通过碱性氧化铝柱纯化以去除阻聚剂；配体通过合成或购买获得；其他原料均未经过特殊处理直接使用。

[0051] 实施例1

[0052] 将甲基丙烯酸甲酯(1.16mL，10.9mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA*(0.0454g，0.08mmol)、2‑氯丙酸乙酯(0.01mL，0.08mmol)和十六烷(0.042mL，0.143mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将含有聚乙二醇丙烯酸酯(Mn＝480g/mol，0.4mL，0.833mmol)的13mL水溶液加入其中，在冰浴中对混合物进行超声处理15min(占空比50％，振幅18％，超声时间15min)。

[0053] 将形成的细乳液体系转移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0035g，0.02mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。

[0054] 聚合24h所得产物为球状形貌，平均粒径为78.13nm(PDI＝0.198)，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，铜负载率为95.64％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.838μg/mL。

[0055] 反应方程式为：

[0056]

[0057] 实施例2

[0058] 合成工艺同实施例1，区别仅在于将BPMODA*换为BPMODA，用量为0.0361g(0.08mmol)。

[0059] 聚合24h所得产物为球状形貌，平均粒径为89.62nm(PDI＝0.137)，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，铜负载率为93.86％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.782μg/mL。

[0060] 反应方程式为：

[0061]

[0062] 实施例3

[0063] 合成工艺同实施例1，区别仅在于将超声时间由15min变更为1min。

[0064] 聚合10h所得产物为球状形貌，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，平均粒径为201.5nm(PDI＝0.137)，铜负载率为90.37％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.972μg/mL。

[0065] 反应方程式参照实施例1。

[0066] 实施例4

[0067] 合成工艺同实施例1，区别为将BPMODA*、CuCl2、2‑氯丙酸乙酯、抗坏血酸的用量分别调整为0.1816g(0.32mmol)、0.0432g(0.32mmol)、0.04mL(0.32mmol)、0.0035g(0.02mmol)。

[0068] 聚合24h所得产物平均粒径为球状形貌，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，平均粒径为125.3nm(PDI＝0.100)，铜负载率为93.49％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.783μg/ml。

[0069] 反应方程式参照实施例1。

[0070] 实施例5

[0071] 合成工艺同实施例1，区别为将甲基丙烯酸甲酯的用量调整为0.58mL(5.45mmol)。

[0072] 聚合10h所得产物为球状形貌，平均粒径为80.10nm(PDI＝0.117)，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，铜负载率为92.58％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.977μg/mL。

[0073] 实施例6

[0074] 合成工艺同实施例1，区别为将甲基丙烯酸甲酯更换为甲基丙烯酸缩水甘油酯，用量为0.29mL(1.9mmol)。

[0075] 聚合10h所得产物为球状形貌，平均粒径为184.8nm(PDI＝0.092)，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，铜负载率为91.22％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.829μg/mL。

[0076] 反应方程式为：

[0077]

[0078] 实施例7

[0079] 将甲基丙烯酸甲酯(0.58mL，5.45mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA*(0.0454g，0.08mmol)、2‑氯丙酸乙酯(0.01mL，0.08mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将含有聚乙二醇丙烯酸酯(Mn＝480g/mol,0.4mL，0.833mmol)的13mL水溶液加入其中，震荡5min后，将预乳化液移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0035g，0.02mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为
70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。

[0080] 聚合10h所得产物为蠕虫状形貌，铜负载率为93.86％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为1.02μg/mL。

[0081] 反应方程式为：

[0082]

[0083] 实施例8

[0084] 将甲基丙烯酸缩水甘油酯(1.16mL，7.6mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA*(0.0454g，0.08mmol)、2‑氯丙酸乙酯(0.01mL，0.08mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将含有聚乙二醇丙烯酸酯(Mn＝480g/mol,1.6mL，3.332mmol)和Brij 98(0.125g，
0.109mmol)的13mL水溶液加入其中，震荡5min后，将预乳化液移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0009g，0.005mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。

[0085] 聚合10h所得产物为球状形貌，平均粒径为124.4nm(PDI＝0.044)，粒径及粒径分布在产物静置数月后基本维持恒定，铜负载率为92.64％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.819μg/mL。

[0086] 反应方程式为：

[0087]

[0088] 实施例9

[0089] 合成工艺同实施例八，区别为将Brij 98的用量调整为0.0625g(0.055mmol)。

[0090] 聚合10h所得产物为球状形貌，平均粒径为263.9nm(PDI＝0.132)，铜负载率为92.64％，纳米粒子对肿瘤细胞Hela的IC50值为0.983μg/mL。

[0091] 反应方程式参照实施例8。

[0092] 对比例1

[0093] 将甲基丙烯酸甲酯(1.16mL，10.9mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA*(0.0454g，0.08mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将氯原子封端的单甲醚聚乙二醇(CH3O‑PEG‑Cl，Mn＝2000g/mol，0.4g，0.2mmol)的13mL水溶液加入其中，震荡5min后，将预乳化液转移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0035g，0.02mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。

[0094] 加热后，观察到乳液体系被破坏，反应结束后产生大量白色沉淀，没有实现制备粒径均一纳米粒子的要求。

[0095] 本对比例未添加稳定剂、乳液体系未经超声，无法实现聚合。

[0096] 对比例2

[0097] 将甲基丙烯酸甲酯(1.16mL，10.9mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA(0.0361g，0.08mmol)和十六烷(0.042mL，0.143mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将氯原子封端的单甲醚聚乙二醇(CH3O‑PEG‑Cl，Mn＝2000g/mol，0.4g，0.08mmol)的13mL水溶液加入其中，在冰浴中对混合物进行超声处理15min(占空比50％，振幅18％，超声时间15min)。

[0098] 将形成的细乳液体系转移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0035g，0.02mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。将产物静置1个月后，发现有物质析出，证明产物的稳定性较差。

[0099] 对比例3

[0100] 将甲基丙烯酸甲酯(1.16mL，10.9mmol)、CuCl2(0.0108g，0.08mmol)、BPMODA*(0.0454g，0.08mmol)和十六烷(0.042mL，0.143mmol)混合搅拌，形成均相体系；然后将氯原子封端的单甲醚聚乙二醇(CH3O‑PEG‑Cl，Mn＝2000g/mol，0.4g，0.08mmol)的13mL水溶液加入其中，在冰浴中对混合物进行超声处理15min(占空比50％，振幅18％，超声时间15min)。

[0101] 将形成的细乳液体系转移到Schlenk烧瓶中，并用氩气鼓泡30分钟，以去除氧气。随后，将含有抗坏血酸(0.0035g，0.02mmol)的0.4mL水溶液用注射器注入水分散体，将烧瓶浸入温度为70℃的油浴中，激活催化剂，开始聚合。

[0102] 聚合10h所得产物平均粒径为166.9nm(PDI＝0.254)，粒径分布较宽。

[0103] 此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。