RI-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用。本发明首次公开了RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用，RI‑1可以显著抑制LPS刺激下炎症因子IL‑1β的表达，从而抑制下游炎症信号激活，并且通过抑制结肠组织中的IL‑1β和γH2AX蛋白水平、增强小鼠肠道中的MUC2表达水平、恢复结肠隐窝、延长结肠长度，从而达到防治结肠炎、炎症性肠病等胃肠道疾病的目的。

权利要求

1.RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用，所述胃肠道疾病包含炎症性肠病、结肠炎中的至少一种，所述RI‑1的化学名为3‑氯‑1‑(3,4‑二氯苯基)‑4‑(4‑吗啉基)‑

1H‑吡咯‑2,5‑二酮。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述炎症性肠病包含未定义炎症性肠病、直肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述结肠炎包含急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型包含儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述儿童包含出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述成人包含妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于：所述盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。

8.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂中的至少一种。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述经胃肠道给药剂型包括干混悬剂、咀嚼片、泡腾片中的至少一种。

11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。

12.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型选自口服药物或注射剂。

13.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于：所述RI‑1或其盐在所述药物中的质量含量为1～20%。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述RI‑1或其盐在所述药物中的质量含量为1%～10%。

15.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体，和/或任意一种或多种第二活性成分。

16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述第二活性成分包含烟酰胺、白藜芦醇、维生素C、维生素E、维生素A、叶酸、辅酶Q10、硫辛酸、谷胱甘肽、双嘧达莫中的至少一种。

说明书

RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用。

背景技术

[0002] 胃肠道疾病，例如非感染性胃肠道疾病，是多种消化道炎症性疾病的总称，按照不同的分类角度，包括例如炎症性胃肠道疾病(例如炎症性肠病（inflammatory bowel disease, 下文有时简称为IBD）)、过敏性胃肠道疾病(例如食物过敏性)、和功能性胃肠道疾病等，可以影响各个年龄阶段的人群。在婴幼儿中也尤其常见，是影响儿童健康成长的重大医学问题。临床表现为反复的腹痛腹胀、呕血便血、腹泻便秘、食欲降低、营养不良、及各种全身并发症，严重时导致死亡的发生。胃肠道疾病，例如非感染性胃肠道疾病的发病机制目前仍不明确，这体现在疾病亚型命名主要依据受累部位、临床表现、诱发因素或某个细胞类型存在的数目而非发病机制来进行。

[0003] 胃肠道疾病的治疗目前只是根据可能的诱因不同而对症治疗，方法包括过敏原回避、肠内营养、应用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等抑制炎症反应。这些药物长期服用，可能导致影响脏器功能的毒副作用，感染风险增加，以及可能诱发如淋巴瘤等恶性肿瘤的风险。特别是对于儿童患者来说，这些风险对处于生长发育期的儿童影响尤其显著。

[0004] 胃肠道疾病例如非感染性胃肠道疾病，导致急性发作以及持续的慢性亚临床炎症反应或者疾病的反复发作，严重影响广大患者，尤其是儿童患者的身体健康和生长发育，给家庭和社会也带来了巨大的经济负担。

发明内容

[0005] 本发明第一方面的目的，在于提供RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用。

[0006] 本发明第二方面的目的，在于提供第一药物和第二药物联合用于制备防治胃肠道疾病的药物中的应用。

[0007] 本发明第三方面的目的，在于提供一种药物组合物。

[0008] 本发明第四方面的目的，在于提供一种防治胃肠道疾病的方法。

[0009] 为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

[0010] 本发明的第一个方面，提供RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用。

[0011] 所述RI‑1的化学名为“3‑氯‑1‑(3,4‑二氯苯基)‑4‑(4‑吗啉基)‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮”，分子量为361.61，化学式为C14H11Cl3N2O3，CAS号为415713‑60‑9。

[0012] 优选地，所述盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐中的至少一种。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾 盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有 机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'‑二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基 酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。

[0013] 优选地，所述胃肠道疾病包含感染性胃肠道疾病和/或非感染性胃肠道疾病。

[0014] 优选地，所述感染性胃肠道疾病包含感染性肠炎和/或感染性胃炎。

[0015] 优选地，所述感染性肠炎是由病毒、细菌、寄生虫等病原体引起的。

[0016] 优选地，所述感染性胃炎是由病毒、细菌、寄生虫等病原体引起的。

[0017] 优选地，所述非感染性胃肠道疾病包含炎症性胃肠道疾病、过敏性胃肠道疾病、功能性胃肠道疾病、胃肠道肿瘤中的至少一种。

[0018] 优选地，所述炎症性胃肠道疾病包含炎症性肠病、胃肠炎、结肠炎中的至少一种。

[0019] 优选地，所述炎症性肠病包含未定义炎症性肠病(Undefined Inflammatory boweldisease) 、直肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种；进一步包含溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种。

[0020] 优选地，所述胃肠炎包含浅表性胃炎、溃疡性胃炎、慢性胃炎、慢性胃肠炎、食管狭窄、食管闭锁、肠狭窄、肠闭锁中的至少一种。

[0021] 优选地，所述结肠炎包含急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。

[0022] 优选地，所述过敏性胃肠道疾病包含食物过敏引发的胃肠道疾病，例如：嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导的肠病、食物蛋白诱导的直肠结肠炎、非特异性慢性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、巨结肠相关术前术后炎症等。

[0023] 优选地，所述功能性胃肠道疾病包含肠易激综合征。

[0024] 优选地，所述胃肠道肿瘤包含胃肿瘤、十二指肠肿瘤、胃间质瘤、十二指肠间质瘤、小肠肿瘤、结肠癌中的至少一种。

[0025] 优选地，本发明中所述的胃肠道疾病是多种消化道炎症性疾病的总称，涉及例如胃、十二指肠、小肠、结肠等胃肠道，包括：非感染性和感染性胃肠道疾病，例如炎症性、过敏性、和功能性胃肠道疾病和胃肠道肿瘤等。胃部疾病例如急慢性胃炎、胃溃疡、胃息肉、糜烂性胃炎、消化性溃疡、胃肿瘤、十二指肠肿瘤、胃间质瘤、十二指肠间质瘤等。小肠疾病例如小肠肿瘤、肠系膜淋巴结炎、间质性病变等。结肠疾病例如结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、结肠息肉、结肠癌等疾病。

[0026] 具体的包括：炎症性胃肠道疾病，例如，炎症性肠病，结肠炎、未分化结肠炎，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)，未定义炎症性肠病(Undefined Inflammatory boweldisease)，急性结肠炎、慢性结肠炎、直肠炎等；胃肠炎，例如，浅表性胃炎，溃疡性胃炎，慢性胃炎,慢性胃肠炎，食管狭窄，食管闭锁，肠狭窄，肠闭锁等；过敏性胃肠道疾病，例如食物过敏引发的胃肠道疾病，流如嗜酸性粒细胞食管炎，嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物蛋白诱导的肠病，食物蛋白诱导的直肠结肠炎，非特异性慢性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，巨结肠相关术前术后炎症。优选结肠炎、直肠炎、未分化结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性结肠炎、慢性结肠炎；功能性胃肠道疾病。上述胃肠道疾病都包括感染性和非感染性的。本发明中，优选非感染性胃肠道疾病，包括结肠炎，炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)，未定义炎症性肠病，食物过敏引发的胃肠道疾病，如嗜酸性粒细胞食管炎，嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物蛋白诱导的肠病，食物蛋白诱导的直肠结肠炎，非特异性慢性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，巨结肠相关术前术后炎症，更优选炎症性肠病，例如结肠炎(例如未分化结肠炎)、直肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性结肠炎、急性结肠炎、嗜酸性粒细胞结肠炎、非嗜酸性粒细胞结肠炎。在本发明中，结肠炎意在涵盖各种形式的结肠炎；IBD意在涵盖克罗恩病、溃疡性结肠炎、未分化/未定义IBD等。

[0027] 优选地，所述药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

[0028] 优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。

[0029] 优选地，所述成人为妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人。

[0030] 优选地，所述剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

[0031] 优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

[0032] 优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。

[0033] 优选地，所述药物为口服药物或注射剂。

[0034] 优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体，和/或任意一种或多种第二活性成分。

[0035] 优选地，所述第二活性成分包含烟酰胺、白藜芦醇、维生素C、维生素E、维生素A、叶酸、辅酶Q10、硫辛酸、谷胱甘肽、双嘧达莫中的至少一种。

[0036] 优选地，所述药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；最优选地，所述动物为婴儿、幼儿或儿童。

[0037] 优选地，作为制备的药物的有效成分，RI‑1或其盐在药物中的质量含量为1～20%，优选为1%～10%，例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%。

[0038] 本发明的第二个方面，提供第一药物和第二药物联合用于制备防治胃肠道疾病的联合用药物中的应用；所述第一药物包含RI‑1或其盐，所述第二药物包含抗氧化物质和/或PDE抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂）。

[0039] 优选地，所述胃肠道疾病为本发明第一个方面的应用中的胃肠道疾病。

[0040] 优选地，所述RI‑1或其盐为本发明第一个方面的应用中的RI‑1或其盐。

[0041] 优选地，所述抗氧化物质包含烟酰胺、白藜芦醇、维生素C、维生素E、维生素A、叶酸、辅酶Q10、硫辛酸、谷胱甘肽中的至少一种。

[0042] 优选地，所述PDE抑制剂包括但不限于PDE1抑制剂、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂、PDE11抑制剂、或对家族中的多种具有抑制效果的抑制剂以及对磷酸二酯酶家族其他成员有抑制作用的药物等。

[0043] 优选地，所述第二药物中的所述PDE抑制剂为双嘧达莫。

[0044] 优选地，所述第一药物和所述第二药物独立或混合存在。

[0045] 优选地，所述第一药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

[0046] 优选地，所述第二药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

[0047] 优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。

[0048] 优选地，所述成人为妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人。

[0049] 优选地，所述第一药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

[0050] 优选地，所述第二药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

[0051] 优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

[0052] 优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。

[0053] 优选地，所述第一药物为口服药物或注射剂。

[0054] 优选地，所述第二药物为口服药物或注射剂。

[0055] 优选地，所述第一药物还包括药学上可接受的载体。

[0056] 优选地，所述第二药物还包括药学上可接受的载体。

[0057] 优选地，所述第一药物和所述第二药物同时、分别或依次给药。

[0058] 优选地，所述第一药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；最优选地，所述动物为婴儿、幼儿或儿童。

[0059] 优选地，所述第二药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；最优选地，所述动物为婴儿、幼儿或儿童。

[0060] 本发明的第三个方面，提供一种联合用药物，包含第一药物和第二药物；所述第一药物包含RI‑1或其盐，所述第二药物包含抗氧化物质和/或PDE抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂）。

[0061] 优选地，所述联合用药物用于防治胃肠道疾病。

[0062] 优选地，所述胃肠道疾病为本发明第一个方面的应用中的胃肠道疾病。

[0063] 优选地，所述RI‑1或其盐为本发明第一个方面的应用中的RI‑1或其盐。

[0064] 优选地，所述抗氧化物质包含烟酰胺、白藜芦醇、维生素C、维生素E、维生素A、叶酸、辅酶Q10、硫辛酸、谷胱甘肽中的至少一种。

[0065] 优选地，所述PDE抑制剂包括但不限于PDE1抑制剂、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂、PDE11抑制剂、或对家族中的多种具有抑制效果的抑制剂以及对磷酸二酯酶家族其他成员有抑制作用的药物等。

[0066] 优选地，所述第二药物中的所述PDE抑制剂为双嘧达莫。

[0067] 优选地，所述第一药物和所述第二药物独立或混合存在。

[0068] 优选地，所述第一药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

[0069] 优选地，所述第二药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

[0070] 优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。

[0071] 优选地，所述成人为妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人。

[0072] 优选地，所述第一药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

[0073] 优选地，所述第二药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

[0074] 优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

[0075] 优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。

[0076] 优选地，所述第一药物为口服药物或注射剂。

[0077] 优选地，所述第二药物为口服药物或注射剂。

[0078] 优选地，所述第一药物还包括药学上可接受的载体。

[0079] 优选地，所述第二药物还包括药学上可接受的载体。

[0080] 优选地，所述第一药物和所述第二药物同时、分别或依次给药。

[0081] 优选地，所述第一药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；最优选地，所述动物为婴儿、幼儿或儿童。

[0082] 优选地，所述第二药物的施用对象为动物；进一步优选地，所述动物为哺乳动物；更进一步优选地，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；再进一步优选地，所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；最优选地，所述动物为婴儿、幼儿或儿童。

[0083] 本发明的第四个方面，提供一种防治胃肠道疾病的方法，向受试者施用有效量的a1)或a2)：

[0084] a1) RI‑1或其盐；

[0085] a2)本发明第三个方面的联合用药物。

[0086] 优选地，所述RI‑1或其盐为本发明第一个方面的应用中的RI‑1或其盐。

[0087] 本发明的有益效果是：

[0088] 本发明首次公开了RI‑1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用，RI‑1可以显著抑制LPS刺激下炎症因子IL‑1β的表达，从而抑制下游炎症信号激活，并且通过抑制结肠组织中的IL‑1β和γH2AX蛋白水平、增强小鼠肠道中的MUC2表达水平、恢复结肠隐窝、延长结肠长度，从而达到防治结肠炎、炎症性肠病等胃肠道疾病的目的。

[0089] 进一步地，本发明提供了一种联合用药物，包含第一药物和第二药物；所述第一药物包含RI‑1或其盐，所述第二药物包含抗氧化物质；第一药物和第二药物联用在防治结肠炎、炎症性肠病等胃肠道疾病中具有协同增效的作用。

附图说明

[0090] 图1是实施例1中RI‑1对LPS刺激下炎症因子IL‑1β的表达水平的影响图。

[0091] 图2是实施例2中RI‑1对DSS致结肠炎模型中小鼠的结肠长度的影响图。

[0092] 图3是实施例2中RI‑1对DSS致结肠炎模型中小鼠结肠隐窝和MUC2表达水平的影响图。

[0093] 图4是实施例2中RI‑1对DSS致结肠炎模型中小鼠结肠组织中的IL‑1β和γH2AX蛋白水平的影响图。

具体实施方式

[0094] 以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。

[0095] 应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

[0096] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。

[0097] 以下实施例以专利CN 113398130 A“烟酰胺用于预防和治疗胃肠道功能紊乱的用途”中的烟酰胺作为阳性对照药。

[0098] 实施例1 RI‑1抑制下游炎症信号激活

[0099] 在THP‑1细胞诱导的巨噬细胞（使用100ng/mL佛波醇12‑肉豆蔻酸酯‑13‑乙酸酯 (PMA) ，诱导 THP‑1 细胞48h分化为巨噬细胞）中，同时实验组加入RI‑1（终浓度为：20 μM）和LPS（终浓度为：100 ng/mL）（模型组加入LPS（终浓度为：100 ng/mL）；阳性对照组加入Nico（Nicotinamide，烟酰胺；终浓度为：20 μM）和LPS（终浓度为：100 ng/mL）；空白对照组不加入LPS、RI‑1和Nico）处理6小时（每种处理重复3次）。收取细胞培养上清，通过酶联免疫吸附实验检测炎症因子IL‑1β的表达水平，结果如图1所示：RI‑1显著抑制LPS刺激下炎症因子IL‑1β的表达，从而抑制下游炎症信号激活，且RI‑1的效果相对而言比阳性药烟酰胺更优。

[0100] 实施例2 RI‑1用于结肠炎的预防和/或治疗

[0101] 实验方法：在正常喂养的情况下，对实验组野生型小鼠在用DSS造模前提前腹腔注射给药3天（RI‑1：10 mg/kg，每天一次；Nico：20mg/kg，每天一次；Vehicle：与药物注射体积相近，每天一次）。将实验组DSS‑RI‑1、DSS‑Nico和DSS‑Vehicle的饮用水换成3%的DSS水继续喂养，同时继续每天一次药物腹腔注射（RI‑1：10 mg/kg；Nico：20mg/kg，Vehicle：与药物注射体积相近，每天一次），空白对照组继续采用饮用水喂养。造模过程中，每天固定时间对小鼠进行称重、粪便形态评分以及便血程度评分。DSS喂养的第7天处死小鼠并取结肠进行拍照记录长度，其代表性图片和长度统计结果如图2所示：RI‑1能有效延长DSS致结肠炎模型中小鼠的结肠长度，对结肠炎有预防和治疗作用；然后剪小鼠远端结肠环置于4%多聚甲醛（PFA）固定24小时，组织固定后，进行包埋及切片（3 μm），切片用于进行苏木素‑伊红（HE）染色、对MUC2蛋白进行免疫荧光染色（MUC2是肠道杯状细胞分泌的粘蛋白，对肠道有重要的保护作用），HE结果和MUC2的免疫荧光染色结果如图3所示：采用RI‑1防治的小鼠结肠隐窝恢复良好，给药防治的小鼠肠道中，MUC2表达较模型组显著增强，说明给药进行防治后的小鼠肠道屏障正在良好重建，且RI‑1的防治效果优于烟酰胺（从图中也可见，RI‑1更接近空白对照组）；同时，对IL‑1β和γH2AX蛋白水平进行免疫荧光染色并进行统计分析，IL‑1β和γH2AX蛋白水平免疫荧光染色和统计结果如图4所示：可以RI‑1有效抑制小鼠结肠组织中的IL‑1β和γH2AX蛋白水平。

[0102] 本实施例2的实验结果可以看出，给予RI‑1能够有效缓解DSS诱导的结肠炎模型症状，并对过程中的炎症因子具有明显的抑制作用，且显著增强保护蛋白的水平，结合实施例1所示出的RI‑1能够有效抗炎的机理，说明RI‑1能够预防和/或治疗胃肠道疾病，尤其是炎症性胃肠道疾病，包括结肠炎（包括急慢性结肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、未分化/未定义性炎症性肠病）等。

[0103] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。