一种他克莫司缓释药物及其制备方法

摘要

本发明涉及医疗制剂技术领域，具体涉及一种他克莫司缓释药物及其制备方法。包括他克莫司缓释微丸，以及包裹所述他克莫司缓释微丸的胶囊本体；所述他克莫司缓释微丸包括依次被包裹的载药体、隔离体和缓释体，所述缓释体通过在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干干燥制得，所述隔离体通过在所述载药体表面喷入隔离体包衣液经风干干燥制得，所述载药体包括乙醇水溶液、助溶剂他克莫司制备成的悬浮剂通过风干干燥制得。本发明在满足肠溶需求的基础之上降低了因现有技术中依赖有机溶剂的技术缺陷，并且因为缓释体、隔离体的存在降低了他克莫司缓释微丸与胶囊本体之间产生反应降低载药体溶出度的技术问题。

权利要求

1.一种他克莫司缓释药物，其特征在于，包括他克莫司缓释微丸，以及包裹所述他克莫司缓释微丸的胶囊本体；

所述他克莫司缓释微丸包括依次被包裹的载药体、隔离体和缓释体；所述缓释体通过在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液，经风干制得；所述隔离体通过在所述载药体表面喷入隔离体包衣液，经风干制得；

所述载药体包括乙醇水溶液、助溶剂聚维酮K30与他克莫司制备成的悬浮剂通过风干制得；

所述隔离体包衣液基于羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉加入至乙醇搅拌制备得到；所述羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉质量比为10:1:1；

所述缓释体包衣液为经水乳聚合处理方法得到的甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体；

所述缓释体包衣液通过甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯进行聚合反应，并在聚合反应过程中依次滴入十二烷基硫酸钠和聚山梨酯进行乳化处理，添加过硫酸铵，以及添加十二烷基硫醇进行高速搅拌均质；所述甲基丙烯酸和所述丙烯酸乙酯单体的摩尔比为1:1，十二烷基硫酸钠与聚山梨酯的摩尔比为1:3。

2.根据权利要求1所述的他克莫司缓释药物，其特征在于：所述隔离体包衣液通过将所述羟丙甲纤维素加入至所述乙醇进行溶解得到第一溶解物，在所述第一溶解物中加入所述聚乙二醇6000进行溶解得到第二溶解物，在所述第二溶解物中加入所述滑石粉进行搅拌制备而成。

3.权利要求1或2所述的他克莫司缓释药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将乙醇水溶液、助溶剂聚维酮K30与他克莫司制备成的悬浮剂通过风干制得载药体；在所述载药体表面喷入隔离体包衣液，经风干制得隔离体；在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干制得他克莫司缓释微丸；将所述他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到他克莫司缓释胶囊。

说明书

一种他克莫司缓释药物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医疗制剂技术领域，具体涉及一种他克莫司缓释药物及其制备方法。

背景技术

[0002] 他克莫司是一种白色晶体或结晶性粉末，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿，几乎不溶于水。是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK‑506结合蛋白FKBP‑12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素‑1和γ‑干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。

[0003] 他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。

[0004] 他克莫司具有药效强、使用剂量低、器官存活率高、急性排斥反应发生率低等特点。他克莫司为生物药剂学分类系统Ⅱ类（BCSⅡ）药物，治疗窗窄，应根据血药浓度调整用药剂量，采用个体化用药方案。为了维持有效血药浓度以预防排斥反应，安斯泰来公司在原普通胶囊的基础上，推出了他克莫司缓释胶囊（新普乐可复®），该产品于2011年在中国上市。新普乐可复®应用了固体分散技术，即通过溶剂挥发的方法将药物分散在由水溶性聚合物、水不溶性聚合物及其他赋形剂组成的载体材料，解决了他克莫司这一水难溶性药物溶出差的问题，同时获得药物缓释的效果。

[0005] 中国专利CN112351773A公开了一种他克莫司的缓释剂，上述缓释剂的制备方法包括：在有机溶剂中添加羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖及交联羧甲基纤维素钠来制备固体分散体，以及将制备的固体分散体、乳糖及硬脂酸镁进行混合。

[0006] 中国专利CN101103981A公开了一种含他克莫司的药物组合物，其含有他克莫司以及可药用的固体基质，可药用的固体基质选自聚乙二醇、泊洛沙姆或其混合物。该发明采用固体熔融法将他克莫司制成固体分散体，然后加入适当的赋形剂，可制成供口服的固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。

[0007] 中国专利CNCN107595784B公开了一种他克莫司的缓释药物组合物。其中制备方法为：(1)将他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料、硅酸钙、枸橼酸和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体，(2)使步骤(1)所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀，(3)使步骤(2)所得混合物料制成药物制剂形式。

[0008] 中国专利CN2022113692518A公开了种他克莫司缓释药物组合物。其中制备方法为：包含固体分散体，所述固体分散体由原料通过流化床制粒制得；其中，所述原料含有如下组分：他克莫司、水不溶性高分子材料、亲水性高分子材料、有机溶剂、水溶性稀释剂和制粒底物。

[0009] 以上现有技术中虽然能一定程度上提高他克莫司的释放速率，但与原研药相比现有技术中的缓释胶囊在释放效率以及释放时机上都具有一定的差距。

发明内容

[0010] 为了解决以上问题，本发明提供一种他克莫司缓释药物，通过设置不同结构的缓释包衣结构，在满足药物溶出度的条件下提高了缓释胶囊的释放效果。

[0011] 为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

[0012] 第一方面，本发明提供一种他克莫司缓释药物，包括他克莫司缓释微丸，以及包裹所述他克莫司缓释微丸的胶囊本体；所述他克莫司缓释微丸包括依次被包裹的载药体、隔离体和缓释体，所述缓释体通过在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干干燥制得，所述隔离体通过在所述载药体表面喷入隔离体包衣液经风干干燥制得，所述载药体包括乙醇水溶液、助溶剂他克莫司制备成的悬浮剂通过风干干燥制得；所述隔离体包衣液基于羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉经过乙醇搅拌制备得到，所述缓释体包衣液为经水乳聚合处理方法得到的甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体。

[0013] 进一步的，所述甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体的制备方法包括：将引发剂，分子调节剂，乳化剂基于氮气气氛进行加热至75℃ 80℃得到混合溶液，在所述混合溶液中滴~加甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体的混合液并加热至85℃ 90℃进行反应，待反应完成后进~
行冷却至40℃。

[0014] 进一步的，所述甲基丙烯酸和所述丙烯酸乙酯单体的摩尔比为1:1。

[0015] 进一步的，所述乳化剂为摩尔比为1:3的十二烷基硫酸钠与聚山梨酯。

[0016] 进一步的，所述引发剂为含量占所述混合溶液0.3% 0.6%的过硫酸铵。~

[0017] 进一步的，所述分子调节剂为含量占所述混合溶液0.5% 0.7%的十二烷基硫醇。~

[0018] 进一步的，所述羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉质量比为10:1:1。

[0019] 进一步的，所述隔离体包衣液通过将所述羟丙甲纤维素加入至所述乙醇进行溶解得到第一溶解物，在所述第一溶解物中加入所述聚乙二醇6000进行溶解得到第二溶解物，在所述第二溶解物中加入所述滑石粉进行搅拌制备而成。

[0020] 第二方面，提供一种他克莫司缓释胶囊制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将乙醇水溶液、助溶剂与他克莫司制备成的悬浮剂通过风干干燥制得载药体，在所述载药体表面喷入隔离体包衣液经风干干燥制得隔离体，在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干干燥制得他克莫司缓释微丸，将所述他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0021] 进一步的，所述缓释体包衣液通过甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯进行聚合反应，并在聚合反应过程中依次滴十二烷基硫酸钠和聚山梨酯进行乳化处理，添加过硫酸铵，以及添加十二烷基硫醇基于底部喷液制备而成。

[0022] 本发明的有益效果：

[0023] 本发明提供的技术方案中，通过在他克莫司载药体外围设置隔离体结构以及缓释体结构，其中针对于本技术方案中的缓释体结构基于一种甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体，在满足肠溶需求的基础之上降低了因现有技术中依赖有机溶剂的技术缺陷，并且因为缓释体、隔离体的存在降低了他克莫司缓释微丸与胶囊本体之间产生反应降低载药体溶出度的技术问题。

附图说明

[0024] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0025] 图1是本发明实施例提供的他克莫司缓释药物制备方法流程图。

具体实施方式

[0026] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

[0027] 在本发明的一个具体实施方式中，本发明提供一种他克莫司缓释药物，其药物包括他克莫司缓释微丸，以及包裹所述他克莫司缓释微丸的胶囊本体。

[0028] 在本发明的一个优选实施方式中，他克莫司缓释微丸包括依次包括被包裹的载药体、隔离体和缓释体。

[0029] 具体的，针对于缓释体通过在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干干燥制得，所述隔离体通过在所述载药体表面喷入隔离体包衣液经风干干燥制得，所述载药体包括乙醇水溶液、助溶剂与他克莫司制备成的悬浮剂通过风干干燥制得；所述缓释体包衣液为经水乳聚合处理方法得到的甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体，所述隔离体包衣液基于羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉经过乙醇搅拌制备得到。

[0030] 在本发明实施例中，所述甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体的制备方法包括：将引发剂，分子调节剂，乳化剂基于氮气气氛进行加热至75℃ 80℃得到混合溶液，在所述混合~溶液中滴加甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体的混合液并加热至85℃ 90℃进行反应，待反应~
完成后进行冷却至40℃。

[0031] 进一步的，针对于本发明实施例中的乳化剂为摩尔比为1:3的十二烷基硫酸钠与聚山梨酯。

[0032] 进一步的，针对于本发明实施例中的引发剂为含量占所述混合溶液0.3% 0.6%的~过硫酸铵。

[0033] 进一步的，针对于本发明实施例中的分子调节剂为占所述混合溶液0.5% 0.7%的~十二烷基硫醇。

[0034] 针对本发明实施例中的羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉质量比为10:1:1。

[0035] 其中，针对于隔离体包衣液通过将所述羟丙甲纤维素加入至所述乙醇进行溶解得到第一溶解物，在所述第一溶解物中加入所述聚乙二醇6000进行溶解得到第二溶解物，在所述第二溶解物中加入所述滑石粉进行搅拌制备而成。

[0036] 本发明实施例提供的他克莫司缓释药物，主体为他克莫司缓释微丸，其中他克莫司缓释微丸包括他克莫司载药体，主要是用于包裹他克莫司主要成分，隔离体，用于在缓释体外部通过包衣液进行包裹，缓释体，在微丸最外层并与胶囊直接接触，通过经水乳聚合处理方法得到的甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯水分散体得到缓释体，能够降低因与胶囊接触而导致的他克莫司溶出度低，且通过水分散体降低了对有机溶剂的依赖。

[0037] 本发明还提供一种上述他克莫司缓释药物的制备方法，包括如下步骤：

[0038] 步骤S1.将乙醇水溶液、助溶剂与他克莫司制备成的悬浮剂通过风干干燥制得载药体；

[0039] 步骤S2.在所述载药体表面喷入隔离体包衣液经风干干燥制得隔离体；

[0040] 步骤S3.在所述隔离体表面喷入缓释体包衣液经风干干燥制得他克莫司缓释微丸；

[0041] 步骤S4.将所述他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0042] 下面通过具体实施例来进一步说明本发明所述他克莫司缓释胶囊及其制备方法。

[0043] 实施例1：称取浓度为95%的乙醇水溶液740ml，并在乙醇水溶液中加50g的聚维酮K30揽拌至溶解，再加入他克莫司有效成分50g进行搅拌，配置成悬浮剂，过60目筛滤过并取滤液。并将500空白小糖丸置流化床底部，采用底喷方式，包衣上药，其中针对于流化床的进风温度为45℃，物料温度为35℃，进风频率为10Hz，喷液频率为5Hz。上药结束后将小丸置鼓风干燥箱35℃下干燥2小时，得到载药体。

[0044] 称取13g羟丙甲纤维素、1.3g聚乙二醇6000、7.5g滑石粉依次加入至320ml的无水乙醇中进行搅拌至溶解，配制隔离层包衣液，并将隔离体包衣液在流化床中对载药体进行底喷。其中流化床的底喷进风温度为40℃，物料温度为30℃，风机频率为15Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃下干燥2h，制得隔离体含药丸，其中隔离体占小丸整体质量的4%。

[0045] 称取44g甲基丙烯酸和52g丙烯酸乙酯在75℃下进行聚合反应，并在反应过程中依次滴加0.3g十二烷基硫酸钠和0.9g聚山梨酯进行乳化处理，添加0.24g过硫酸铵，以及添加0.5g十二烷基硫醇进行高速攒拌均质15min，用40目筛过滤，取滤液作为缓释体包衣液80g。
并将缓释体包衣液在流化床中对隔离体含药丸进行底喷，其中流化床底喷工艺中进风温度
23℃，物料温度为23℃，风机频率为18Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃固化24h，制得缓释体含药丸即他克莫司缓释微丸。

[0046] 将他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0047] 实施例2：称取浓度为95%的乙醇水溶液740ml，并在乙醇水溶液中加50g的聚维酮K30揽拌至溶解，再加入他克莫司有效成分50g进行搅拌，配置成悬浮剂，过60目筛滤过并取滤液。并将500空白小糖丸置流化床底部，采用底喷方式，包衣上药，其中针对于流化床的进风温度为45℃，物料温度为35℃，进风频率为10Hz，喷液频率为5Hz。上药结束后将小丸置鼓风干燥箱35℃下干燥2小时，得到载药体。

[0048] 称取13g羟丙甲纤维素、1.3g聚乙二醇6000、7.5g滑石粉依次加入至320ml的无水乙醇中进行搅拌至溶解，配制隔离层包衣液，并将隔离体包衣液在流化床中对载药体进行底喷。其中流化床的底喷进风温度为40℃，物料温度为30℃，风机频率为15Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃下干燥2h，制得隔离体含药丸，其中隔离体占小丸整体质量的4%。

[0049] 称取44g甲基丙烯酸和52g丙烯酸乙酯在75℃下进行聚合反应，并在反应过程中依次滴加0.6g十二烷基硫酸钠和0.6g聚山梨酯进行乳化处理，添加0.24g过硫酸铵，以及添加0.5g十二烷基硫醇进行高速攒拌均质15min，用40目筛过滤，取滤液作为缓释体包衣液80g。
并将缓释体包衣液在流化床中对隔离体含药丸进行底喷，其中流化床底喷工艺中进风温度
23℃，物料温度为23℃，风机频率为18Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃固化24h，制得缓释体含药丸即他克莫司缓释微丸。

[0050] 将他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0051] 实施例3：称取浓度为95%的乙醇水溶液740ml，并在乙醇水溶液中加50g的聚维酮K30揽拌至溶解，再加入他克莫司有效成分50g进行搅拌，配置成悬浮剂，过60目筛滤过并取滤液。并将500空白小糖丸置流化床底部，采用底喷方式，包衣上药，其中针对于流化床的进风温度为45℃，物料温度为35℃，进风频率为10Hz，喷液频率为5Hz。上药结束后将小丸置鼓风干燥箱35℃下干燥2小时，得到载药体。

[0052] 称取13g羟丙甲纤维素、1.3g聚乙二醇6000、7.5g滑石粉依次加入至320ml的无水乙醇中进行搅拌至溶解，配制隔离层包衣液，并将隔离体包衣液在流化床中对载药体进行底喷。其中流化床的底喷进风温度为40℃，物料温度为30℃，风机频率为15Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃下干燥2h，制得隔离体含药丸，其中隔离体占小丸整体质量的4%。

[0053] 称取44g甲基丙烯酸和52g丙烯酸乙酯在75℃下进行聚合反应，并在反应过程中依次滴加0.9g十二烷基硫酸钠和0.3g聚山梨酯进行乳化处理，添加0.24g过硫酸铵，以及添加0.5g十二烷基硫醇进行高速攒拌均质15min，用40目筛过滤，取滤液作为缓释体包衣液80g。
并将缓释体包衣液在流化床中对隔离体含药丸进行底喷，其中流化床底喷工艺中进风温度
23℃，物料温度为23℃，风机频率为18Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃固化24h，制得缓释体含药丸即他克莫司缓释微丸。

[0054] 将他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0055] 实施例4：称取浓度为95%的乙醇水溶液740ml，并在乙醇水溶液中加50g的聚维酮K30揽拌至溶解，再加入他克莫司有效成分50g进行搅拌，配置成悬浮剂，过60目筛滤过并取滤液。并将500空白小糖丸置流化床底部，采用底喷方式，包衣上药，其中针对于流化床的进风温度为45℃，物料温度为35℃，进风频率为10Hz，喷液频率为5Hz。上药结束后将小丸置鼓风干燥箱35℃下干燥2小时，得到载药体。

[0056] 称取13g羟丙甲纤维素、1.3g聚乙二醇6000、7.5g滑石粉依次加入至320ml的无水乙醇中进行搅拌至溶解，配制隔离层包衣液，并将隔离体包衣液在流化床中对载药体进行底喷。其中流化床的底喷进风温度为40℃，物料温度为30℃，风机频率为15Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃下干燥2h，制得隔离体含药丸，其中隔离体占小丸整体质量的4%。

[0057] 称取44g甲基丙烯酸和52g丙烯酸乙酯在75℃下进行聚合反应，并在反应过程中依次滴加0.3g十二烷基硫酸钠和0.9g聚山梨酯进行乳化处理，添加0.32g过硫酸铵，以及添加0.5g十二烷基硫醇进行高速攒拌均质15min，用40目筛过滤，取滤液作为缓释体包衣液80g。
并将缓释体包衣液在流化床中对隔离体含药丸进行底喷，其中流化床底喷工艺中进风温度
23℃，物料温度为23℃，风机频率为18Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃固化24h，制得缓释体含药丸即他克莫司缓释微丸。

[0058] 将他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0059] 称取摩尔比为1:1的月桂酸与聚乙二醇以及占整体质量比为0.75%的对甲苯磺酸在温度为100℃条件下进行酯化反应2h，得到月桂酸聚乙二醇甘油酯，其中月桂酸聚乙二醇甘油酯的HLB值为14，熔点为47℃。并称取他克莫司3g、月桂酸聚乙二醇甘油酯48.5g、硬脂酸43.65g、羟丙纤维素4.85g进行混合得到混合物，将混合物置入热熔挤出机中以50℃进行热熔挤出并将热熔挤出物进行粉碎得到粉碎物，将粉碎物与助悬剂、矫味剂混合，得到他克莫司缓释药物组合物。其中针对助悬剂、矫味剂为辅助用料，在本发明实施例中不再进行详细描述。

[0060] 实施例5：称取浓度为95%的乙醇水溶液740ml，并在乙醇水溶液中加50g的聚维酮K30揽拌至溶解，再加入他克莫司有效成分50g进行搅拌，配置成悬浮剂，过60目筛滤过并取滤液。并将500空白小糖丸置流化床底部，采用底喷方式，包衣上药，其中针对于流化床的进风温度为45℃，物料温度为35℃，进风频率为10Hz，喷液频率为5Hz。上药结束后将小丸置鼓风干燥箱35℃下干燥2小时，得到载药体。

[0061] 称取13g羟丙甲纤维素、1.3g聚乙二醇6000、7.5g滑石粉依次加入至320ml的无水乙醇中进行搅拌至溶解，配制隔离层包衣液，并将隔离体包衣液在流化床中对载药体进行底喷。其中流化床的底喷进风温度为40℃，物料温度为30℃，风机频率为15Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃下干燥2h，制得隔离体含药丸，其中隔离体占小丸整体质量的4%。

[0062] 称取44g甲基丙烯酸和52g丙烯酸乙酯在75℃下进行聚合反应，并在反应过程中依次滴加0.6g十二烷基硫酸钠和0.6g聚山梨酯进行乳化处理，添加0.48g过硫酸铵，以及添加0.5g十二烷基硫醇进行高速攒拌均质15min，用40目筛过滤，取滤液作为缓释体包衣液80g。
并将缓释体包衣液在流化床中对隔离体含药丸进行底喷，其中流化床底喷工艺中进风温度
23℃，物料温度为23℃，风机频率为18Hz，喷液频率为5Hz，并将喷液后的小丸置鼓风干燥箱于40℃固化24h，制得缓释体含药丸即他克莫司缓释微丸。

[0063] 将他克莫司缓释微丸充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。

[0064] 实施例6：本实施例与实施例1 5不同在于，针对于本实施例中的缓释体底喷工艺~中进风温度为30℃，物料温度为30℃。

[0065] 实施例7：本实施例与实施例1 6不同在于，针对于本实施例中的缓释体底喷工艺~中进风温度为35℃，物料温度为35℃。

[0066] 实验例1：针对于本发明实施例1 7中的他克莫司缓释胶囊进行释放度实验，分别~获取实施例1 7中他克莫司缓释胶囊分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月放~
‑1
置条件下的释放度结果，其中溶出介质分别为0.1mol·L 盐酸溶液和pH=6磷酸盐缓冲液，‑1
时间分别为0.1mol·L 盐酸溶液条件下1h和2h，磷酸盐缓冲液条件下2h，其中实验结果请参考表1 表7。
~

[0067] 表1实施例 1 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0068]

[0069] 表2实施例 2 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0070]

[0071] 表3实施例 3 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0072]

[0073] 表4实施例 4 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0074]

[0075] 表5实施例 5 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0076]

[0077] 表6实施例 6 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0078]

[0079] 表7实施例 7 的他克莫司缓释胶囊释放度

[0080]

[0081] 参阅表1 7中的各实验例中的释放度数据，通过此数据能够说明实施例1对应的实~验例中释放结果最优，所以选用实施例1作为最优实施例。

[0082] 实验例2：挑选实施例1中的他克莫司缓释胶囊，以及与市售他克莫司缓释胶囊®ADVAGRAF 进行动物实验比对，确定其吸收效率。

[0083] 实验设置，精密称取实施例1中的他克莫司缓释胶囊，用Krebs‑Ringer 缓冲液（pH7.4）配制成他克莫司质量浓度为40μg·mL‑1的肠灌流液500 mL，超声溶解，过滤后备®用，作为供试品。同时，精密称取市售他克莫司缓释胶囊ADVAGRAF 20mg，同法配制参比溶液。将大鼠做小肠段插管，用生理盐水清洗肠道，再用配置好的K‑R试液进行单向肠灌流实验，收集灌流液即为空白肠循环液。选实验前禁食一夜（自由饮水）的大鼠，用10%水合氯醛溶液麻醉（4.5mL·kg‑1）后，固定在手术台板上，保持37℃的体温，沿腹中线切开腹部约3cm ，对大鼠肠段进行结扎：十二指肠；空肠段；回肠段；结肠段。将插管与恒流泵连接，形成回路。先用37℃的生理盐水清洗肠段，再用37℃的K‑R氏液以0.3 mL·min‑1的流速平衡15 min，再以空气排出K‑R氏液。分别供试液和参比溶液（40μg·mL‑1），以0.28 mL·min‑1的流速回流，进口处用已知重量的装有供试液的小瓶进行灌流，每隔15 min在出口处用另一已知重量的小瓶收集1次，称量此时供试液小瓶和收集液小瓶的重量，样品经12000 rpm，6min离心后取上清液，进高效液相测定他克莫司浓度，实验持续时间为120 min。实验结束后，将大鼠脊椎脱臼处死，剪下被灌流肠段，用细线测量其长度和内径。计算药物吸收速率常数和药物表观吸收系数。

[0084] 关于药物吸收速率常数在实施例1中的表现如吸收速率表所示：

[0085] 吸收速率常数表

[0086]

[0087] 通过上表可知，针对于实施例1关于吸收速率在各个肠段的吸收率常数与市售药物无差别。

[0088] 关于药物表观吸收系数在实施例1中的表现如吸收系数表所示：

[0089] 吸收系数表

[0090]

[0091] 通过上述吸收系数表可知，针对于实施例1中的他克莫司缓释胶囊明显改善了他®克莫司在各肠段的吸收系数。针对于与市售ADVAGRAF 相比，实施例1的效果与其相当。

[0092] 以上所述仅为本发明较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明原则之内所作的任何修改，等同替换和改进等均应包含本发明的保护范围之内。