一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法，属于医药制备技术领域，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮20‑30份、缓释材料40‑70份、β‑环糊精5‑10份、乳糖10‑15份、润滑剂1‑10份和聚乙二醇10‑25份；其中，所述缓释材料为重量比1：（2‑3）：（0.3‑0.8）：（1.2‑1.6）的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配；所述润滑剂选自硅粉微胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉中的一种或多种。本发明提供的盐酸丁螺环酮片缓释效果好，副作用低，24小时内维持较好的释放度，药片均匀度好，储存时间长。

权利要求

1.一种盐酸丁螺环酮片，其特征在于，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮20‑30份、缓释材料40‑70份、β‑环糊精5‑10份、乳糖10‑15份、润滑剂1‑10份和聚乙二醇10‑25份；

其中，所述缓释材料为重量比1：（2‑3）：（0.3‑0.8）：（1.2‑1.6）的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配，所述聚丙烯酸树脂材料为质量比为（2‑4）：（5‑7）：1的尤特奇RS PO、尤特奇RL PO和尤特奇NE 30D复配；

所述盐酸丁螺环酮、缓释材料、润滑剂和聚乙二醇的质量比为5：（9‑10）：（1‑1.5）：（3‑

4）；

所述润滑剂为重量比为（1‑3）：（4‑6）：1的微粉硅胶、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配；

所述聚乙二醇为质量比（2‑4）：1：（0.2‑0.5）的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇

4000复配；

所述羟丙基甲基纤维素中的甲氧基19wt%‑24wt%，羟丙基4.0wt%‑12wt%。

2.根据权利要求1所述的盐酸丁螺环酮片，其特征在于，微粉硅胶的粒径为100‑150目。

3.根据权利要求1所述的盐酸丁螺环酮片，其特征在于，所述盐酸丁螺环酮、缓释材料、润滑剂和聚乙二醇的质量比为5：9：1：3。

4.根据权利要求1所述的盐酸丁螺环酮片，其特征在于，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮25份、缓释材料45份、β‑环糊精9份、乳糖12份、润滑剂5份和聚乙二醇15份。

5.权利要求1‑4任一项所述的盐酸丁螺环酮片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸丁螺环酮与缓释材料、β‑环糊精、乳糖、润滑剂和聚乙二醇，混合均匀，在制粒机中制粒；再在干燥设备中干燥颗粒，压片，即得盐酸丁螺环酮片。

说明书

一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸丁螺环酮片是一种新型抗焦虑药物，它主要是通过激活脑内五羟色胺（5‑HT）1A受体而改变焦虑情绪。用于主治各种焦虑症，抑郁状态，适应不良行为，以及强迫症的辅助治疗。盐酸丁螺环酮片主要是治疗广泛性焦虑障碍，短时间使用的效果与苯二氮卓类抗焦虑药物类似，而且长期服用不会损害认知功能，所以相对比较安全。盐酸丁螺环酮片常见的副作用有恶心、呕吐等胃肠道反应，尤其是服药刚开始的一个星期内比较常见。目前，市面上的普通盐酸丁螺环酮片，对胃肠道的副作用较大，因此，缓释片更加受到人们的认可与关注。但是，目前市售的缓释片存在着释放度不佳的问题，限制了盐酸丁螺环酮片的使用和发展。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法，与普通片剂相比本发明的盐酸丁螺环酮片缓释效果好，副作用低，24小时内维持较好的释放度，药片均匀度好，储存时间长。

[0004] 为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

[0005] 一种盐酸丁螺环酮片，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮20‑30份、缓释材料40‑70份、β‑环糊精5‑10份、乳糖10‑15份、润滑剂1‑10份和聚乙二醇10‑25份；其中，所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料、聚乙烯醇中的一种或多种；所述润滑剂选自硅粉微胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉中的一种或多种；所述盐酸丁螺环酮、缓释材料、润滑剂和聚乙二醇的质量比为5：（9‑10）：（1‑1.5）：（3‑4）。

[0006] 进一步地，所述缓释材料为重量比1：（2‑3）：（0.3‑0.8）：（1.2‑1.6）的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配。

[0007] 本发明所述的聚乙烯醇，黏度18.9mPa·s。购买自四川佰春科技有限责任公司。

[0008] 现有的盐酸丁螺环酮片中，通常只使用单一种类的缓释材料，即使经过同种类不同型号材料复配，但是缓释效果也并不理想，很难实现24小时内的均衡缓释效果，对胃部刺激较大。本发明通过添加重量比1：（2‑3）：（0.3‑0.8）：（1.2‑1.6）的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配的缓释材料，通过特定的多种类型的缓释材料的复配，彼此之间发挥协同作用，使盐酸丁螺环酮片具有更好的缓释效果，24小时可以均衡缓释，可以缓解对肠胃的刺激。猜测是通过将三种不同类别的缓释材料进行复配，起到了协同增效的作用，可以形成复合缓释系统，实现更加复杂和精确的缓释效果。但是发明人发现盐酸丁螺环酮片长期储存后的缓释效果不佳。

[0009] 所述聚丙烯酸树脂材料为质量比为（2‑4）：（5‑7）：1的尤特奇RS PO、尤特奇RL PO和尤特奇NE 30D复配。

[0010] 尤特奇RL PO，为品名牌号：EUDRAGIT® 尤特奇®，RL PO DMF# 1242；尤特奇RS PO，® ®为品名牌号：EUDRAGIT 尤特奇 ，RS PO DMF# 1242；尤特奇NE 30D，为品名牌号：EUDRAGIT® ®
 尤特奇 ，NE 30D DMF# 2822。本发明选用的聚丙烯酸树脂材料使用的是药用树脂 ® ®
EUDRAGIT 尤特奇 ，其具有特定的质量比的化学组成，其中，尤特奇RL PO的化学组成为：
丙烯酸乙酯, 甲基丙烯酸甲酯, 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物比为（1:2:0.2）；尤特奇RS PO的化学组成比为丙烯酸乙酯, 甲基丙烯酸甲酯, 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物（1:2:0.1）；尤特奇NE 30D的化学组成为：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯（2:1）共聚物。将上述原料通过特定的比例混合后加入到缓释材料中，具有非常好的缓释效果，使用其他材料不能达到本发明的效果。

[0011] 进一步地，所述润滑剂为重量比为（1‑3）：（4‑6）：1的硅粉微胶、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0012] 进一步地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或聚乙二醇4000中的一种或多种。

[0013] 进一步地，所述聚乙二醇为质量比（2‑4）：1：（0.2‑0.5）聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000复配。

[0014] 通过大量的试验发现，本发明通过将特定种类和配比的润滑剂和聚乙二醇与缓释材料复配，并且聚丙烯酸树脂材料为质量比为1：（2‑4）：（5‑7）的尤特奇RS PO、尤特奇RL PO和尤特奇NE 30D复配时，可以改善长期储存后盐酸丁螺环酮片的储存性能，储存6个月后仍具有较好的缓释效果。但改变润滑剂、聚乙二醇的种类和配比后或者聚丙烯酸树脂材料的组成后，制备的盐酸丁螺环酮片的储存性能并不理想。猜测是，通过将这几种特定的原料复配，彼此之间产生协同作用，可以增加缓释材料的储存稳定性，使盐酸丁螺环酮片的内部结构更加稳固，进而可以延长储存期限。

[0015] 进一步地，所述羟丙基甲基纤维素中的甲氧基19wt%‑wt24%，羟丙基4.0wt%‑12wt%。购自西安天正药用辅料有限公司：k15，取代型2208。为了提升盐酸丁螺环酮片的生物利用度，特异性选择甲氧基和羟丙基含量的羟丙基甲基纤维素，能够更好地实现药效。

[0016] 进一步地，硅粉微胶的粒径为100‑150目。

[0017] 所述硅粉微胶购自青岛鑫昶来硅胶有限公司。

[0018] 进一步地，所述盐酸丁螺环酮、缓释材料、润滑剂和聚乙二醇的质量比为5：9：1：3。

[0019] 发明人发现，当盐酸丁螺环酮与特定组分构成的缓释材料、润滑剂和聚乙二醇以特定比例混合，制备的盐酸丁螺环酮片的均匀度更好，改变某种原料的组分或配比均会对均匀度产生影响，猜测是这几种原料搭配在一起，可以提升提高原料体系的混合性能，提升均匀度。

[0020] 进一步地，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮25份、缓释材料45份、β‑环糊精9份、乳糖12份、润滑剂5份和聚乙二醇15份。

[0021] 本发明还提供了所述的盐酸丁螺环酮片的制备方法，包括以下步骤：将盐酸丁螺环酮与缓释材料、β‑环糊精、乳糖、润滑剂和聚乙二醇，混合均匀，在制粒机中制粒；再在干燥设备中干燥颗粒，压片，即得盐酸丁螺环酮片。

[0022] 本发明的原料均为常见药用辅料，均市售可得。

[0023] 与现有技术相比，本发明的优点和有益效果为：

[0024] 1、本发明提供了一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法，与普通片剂相比本发明的盐酸丁螺环酮片缓释效果好，副作用低，24小时内维持较好的释放度，药片均匀度好，储存时间长。

[0025] 2、本发明通过添加重量比1：（2‑3）：（0.3‑0.8）：（1.2‑1.6）的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配的缓释材料，使盐酸丁螺环酮片具有更好的缓释效果，可以缓解对肠胃的刺激。

[0026] 3、本发明通过将特定种类和配比的润滑剂和聚乙二醇与缓释材料复配，可以改善长期储存后盐酸丁螺环酮片的储存性能，缓释效果保持较好。

[0027] 4、当盐酸丁螺环酮与特定组分构成的缓释材料、润滑剂和聚乙二醇以特定比例混合，制备的盐酸丁螺环酮片的均匀度更好。

具体实施方式

[0028] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

[0029] 实施例1

[0030] 本实施例提供了一种盐酸丁螺环酮片，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮25份、缓释材料45份、β‑环糊精9份、乳糖12份、润滑剂5份和聚乙二醇15份。

[0031] 所述缓释材料为重量比1：2.6：0.5：1.4的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配。

[0032] 所述聚丙烯酸树脂材料为质量比为3.2：5.9：1的尤特奇RS PO、尤特奇RL PO和尤特奇NE 30D复配。

[0033] 所述润滑剂为重量比为2：5：1的硅粉微胶、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0034] 所述聚乙二醇为质量比3：1：0.4的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000复配。

[0035] 所述羟丙基甲基纤维素中的甲氧基19wt%‑wt24%，羟丙基4.0wt%‑12wt%。

[0036] 硅粉微胶的粒径为100目。

[0037] 本实施例还提供了所述的盐酸丁螺环酮片的制备方法，包括以下步骤：将盐酸丁螺环酮与缓释材料、β‑环糊精、乳糖、润滑剂和聚乙二醇，混合均匀，在制粒机中制粒；再在干燥设备中干燥颗粒，压片，即得盐酸丁螺环酮片。

[0038] 实施例2

[0039] 本实施例与实施例1的区别为：一种盐酸丁螺环酮片，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮20份、缓释材料40份、β‑环糊精8份、乳糖12份、润滑剂4份和聚乙二醇16份。

[0040] 实施例3

[0041] 本实施例与实施例1的区别为：所述缓释材料为重量比1：2：0.3： 1.6的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配。

[0042] 对比例1

[0043]  本对比例与实施例1的区别为：一种盐酸丁螺环酮片，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮22份、缓释材料36份、β‑环糊精12份、乳糖10份、润滑剂7份和聚乙二醇38份。

[0044] 对比例2

[0045]  本对比例与实施例1的区别为：一种盐酸丁螺环酮片，包括以下重量份数的组分：盐酸丁螺环酮23份、缓释材料65份、β‑环糊精9份、乳糖12份、润滑剂9份和聚乙二醇17份。

[0046] 对比例3

[0047]  本对比例与实施例1的区别为：所述缓释材料为重量比1：1：1：1的羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚丙烯酸树脂材料和聚乙烯醇复配。

[0048] 对比例4

[0049]  本对比例与实施例1的区别为：所述缓释材料为重量比1：2：0.5：1.5的聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K25和聚维酮K17复配。

[0050] 对比例5

[0051] 本对比例与实施例1的区别为：所述润滑剂为重量比为1：1：1的硅粉微胶、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0052] 对比例6

[0053] 本对比例与实施例1的区别为：所述润滑剂为重量比为2：4：1的滑石粉、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0054] 对比例7

[0055] 本对比例与实施例1的区别为：所述聚乙二醇为质量比1：1：1的聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇4000复配。所述润滑剂为重量比为1：1：1的硅粉微胶、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0056] 对比例8

[0057] 本对比例与实施例1的区别为：所述聚乙二醇为质量比3：1：0.3的聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇4000复配。所述润滑剂为重量比为2：4：1的滑石粉、硬脂酸镁和预胶化淀粉复配。

[0058] 对比例9

[0059] 本对比例与实施例1的区别为：聚丙烯酸树脂材料为质量比为3：1的尤特奇RS PO、尤特奇RL PO复配。

[0060] 性能测试

[0061] 1、采用溶出度测定法（中国药典2000版二部附录XC第一法），分别测定实施例和对比例所制得盐酸丁螺环酮片的溶出度（溶出质量÷药物总量）× 100%）。对照组为江苏恩华药业股份有限公司生产的一舒‑盐酸丁螺环酮片，各样品均在1h、4h、8h、12h、16h、20h、24h取样，结果见表1，表中/代表该时间点不再进行检测。

[0062] 表1盐酸丁螺环酮片溶出度（%）

[0063]

[0064] 从实施例1‑3及对比例1‑9中得出，本发明的盐酸丁螺环酮片具缓释效果。

[0065] 从对比例3、4可以看出，缓释材料的组成和配比改变均会降低缓释效果。

[0066] 2、将实施例和对比例的产品密封避光贮存6个月，对照组为江苏恩华药业股份有限公司生产的一舒‑盐酸丁螺环酮片，溶出度测定方法同上。结果见表2。

[0067] 表2 储存6个月后盐酸丁螺环酮片溶出度（%）

[0068]

[0069] 从实施例1‑3及对比例1‑9中得出，本发明的盐酸丁螺环酮片储存6个月后仍具较好缓释效果。

[0070] 从对比例5‑9可以看出，缓释材料的组成和配比改变以及润滑剂和聚乙二醇发生改变均会不同程度损害储存6个月后的缓释效果，说明这几种原料之间协同作用对盐酸丁螺环酮片的稳定性产生影响，并且聚丙烯酸树脂材料的组分和配比对稳定性有比较明显的影响。

[0071] 3、参照《中国药典》2010 年版二部附录 XE 含量均匀度检查法规定，使用高效液相色谱对实施例和对比例制备的盐酸丁螺环酮片测定含量均匀度（计算公式＝A＋1.8S，其中，A为标示量与均值之差的绝对值，S为高效液相色谱差），每组测定10片。对照组为江苏恩华药业股份有限公司生产的一舒‑盐酸丁螺环酮片。结果见表3。

[0072] 表3含量均匀度检测结果

[0073]

[0074] 从实施例1‑3及对比例1‑9中得出，本发明的盐酸丁螺环酮片均匀度优异，明显低于A＋1.8S≤15的规定。

[0075] 从对比例1‑9可知，盐酸丁螺环酮与缓释材料、润滑剂和聚乙二醇的配比以及它们的组成发生改变均会降低均匀度。

[0076] 以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。