一种用于肾损伤的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种用于肾损伤的药物组合物及其制备方法和用途，属于中药技术领域。本发明药物组合物由如下重量配比的原料药制备而成：大黄1份、丹参1份、香附1份、桑椹1‑2份。本发明药物组合物可以显著逆转肾损伤导致的肌酐和尿素氮升高、白蛋白降低以及IL‑1β、IL‑6和TNF‑α表达水平升高，有效治疗急性肾损伤和慢性肾损伤，效果优异，为治疗肾损伤提供了治疗方案，具有良好的应用前景。

权利要求

1.一种预防和/或治疗肾损伤的药物组合物，其特征在于：它由如下重量配比的原料药制备而成：大黄1份、丹参1份、香附1份、桑椹1‑2份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它由如下重量配比的原料药制备而成：大黄1份、丹参1份、香附1份、桑椹1份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由各重量配比原料药的原生药粉或水提取物或有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的药物制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂。

5.权利要求1 4任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：~

取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。

6.权利要求1 4任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肾损伤的药物中的用~途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肾损伤为人肾损伤、犬肾损伤或猫肾损伤。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述肾损伤为急性肾损伤或慢性肾损伤。

说明书

一种用于肾损伤的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属于中药技术领域，具体涉及一种用于肾损伤的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 肾脏是脊椎动物的一种器官，属于泌尿系统的一部分，负责过滤血液中的杂质、维持体液和电解质的平衡，最后产生尿液经尿道排出体外；同时也具备内分泌的功能以调节血压。肾脏是维持生命活动的重要器官。肾脏损伤是指由于肾脏小动脉痉挛、硬化、退化、退变导致肾脏缺血、缺氧、肾实质纤维化，出现蛋白尿，因而肾功能出现进行性减退。引起肾损伤的原因主要包括外伤、肾结石、肾炎、作息不规律、不良生活习惯等等。肾损伤的可能导致身体水肿、尿液异常、腰部疼痛、肾功能下降、肾衰竭等危害，严重时可危及生病。

[0003] 对于人来说，肾损伤约占泌尿生殖道损伤的65%左右，其引发的水肿、疼痛、甚至是尿毒症等严重影响人们的生活质量，目前临床没有治疗肾损伤的特效药，对于肾衰的治疗方式主要为透析，该方法成本较高且不适合家庭处置。因此研究一种治疗肾损伤效果好的药物具有重要的临床意义。

[0004] 除了人以外，家庭宠物猫犬肾损伤发病率也逐渐增加，特别是老年猫犬肾损伤发病率很高，大于15岁的猫肾损伤发病率在35%。研究一种便于猫犬使用的治疗肾损的药物也是急需的。

[0005] 可见无论对于人还是动物，肾损伤都是一个普遍的疾病，研究一种低成本、给药方便的治疗肾损伤的药物具有重要价值。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种用于肾损伤的药物组合物及其制备方法和用途。

[0007] 本发明提供了一种预防和/或治疗肾损伤的药物组合物，它由如下重量配比的原料药制备而成：

[0008] 大黄1份、丹参1份、香附1份、桑椹1‑2份。

[0009] 进一步地，前述的药物组合物由如下重量配比的原料药制备而成：

[0010] 大黄1份、丹参1份、香附1份、桑椹1份。

[0011] 进一步地，前述的药物组合物是由各重量配比原料药的原生药粉或水提取物或有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的药物制剂。

[0012] 进一步地，所述药物制剂为口服制剂。

[0013] 本发明中，所述口服制剂包括汤剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等常规制剂。

[0014] 本发明还提供了前述的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。

[0015] 本发明还提供了前述的药物组合物在制备预防和/或治疗肾损伤的药物中的用途。

[0016] 进一步地，所述肾损伤为人肾损伤、犬肾损伤或猫肾损伤。

[0017] 进一步地，所述肾损伤为急性肾损伤或慢性肾损伤。

[0018] 中医认为，肾损伤属于湿毒血瘀证，治疗以降逆泄浊、益气活血、滋阴补肾为治则。本方由大黄、丹参、香附和桑椹四味中药组成，方中大黄泄湿排浊，为君药，丹参活血化瘀，香附行气活血，二者共为臣药，桑椹滋补肾阴，为佐药。

[0019] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：

[0020] 本发明提供了一种治疗肾损伤的药物组合物，该药物组合物可以显著逆转肾损伤导致的肌酐和尿素氮升高、白蛋白降低以及IL‑1β、IL‑6和TNF‑α表达水平升高，有效治疗急性肾损伤和慢性肾损伤，效果优异，为治疗肾损伤提供了治疗方案，具有良好的应用前景。

[0021] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

[0022] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

[0023] 本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

[0024] 实施例1、本发明药物组合物的制备

[0025] 按照质量比1:1:1:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹。

[0026] 制备方法：按质量比取上述4味药，加入重量为原料药总重量十倍量的75%乙醇（体积分数为75%的乙醇水溶液），浸泡1h后，回流提取两次，每次提取1h，第二次回流提取时加入原料药总重量十倍量的75%乙醇回流提取，回流提取后过滤，合并2次滤液，取滤液减压浓缩至相对密度为1.25‑1.35（25℃），加入辅料微晶纤维素制粒，每粒0.5g（每1g颗粒中含原生药3g），压片即得片剂，片重0.5g。

[0027] 实施例2、本发明药物组合物的制备

[0028] 按照质量比1:1:1:2称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0029] 以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。

[0030] 肌酐、尿素氮和白蛋白均是肾脏滤过功能指标，其中肌酐和尿素氮偏高说明肾脏功能受到损伤，而白蛋白偏低是肾功能损伤的现象。

[0031] IL‑1β、IL‑6和TNF‑α均是肾脏炎症指标，IL‑1β、IL‑6和TNF‑α偏高说明肾炎的发生。

[0032] 试验例1、不同原料药配比制备的药物组合物的效果

[0033] 本试验例中，使用的药物编号如下：

[0034] 1组：本发明实施例1制备的药物组合物。

[0035] 2组：按照质量比1:2:2:2称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0036] 3组：按照质量比2:1:2:2称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0037] 4组：按照质量比2:2:1:2称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0038] 5组：按照质量比2:2:2:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0039] 6组：本发明实施例2制备的药物组合物。

[0040] 7组：按照质量比1:1:2:2称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0041] 8组：按照质量比1:2:1:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0042] 9组：按照质量比1:2:2:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0043] 10组：按照质量比2:1:1:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0044] 11组：按照质量比2:2:1:1称取原料药大黄、丹参、香附和桑椹，采用与实施例1相同的方法制备得到药物组合物。

[0045] 取SD大鼠130只，随机分为13组（正常组、模型组、给药的1组 11组），每组10只，模~型组和给药组（1组 11组）每只SD大鼠单次注射顺铂10mg/kg制备肾损伤模型（每只SD大鼠~
每kg注射顺铂10mg）。注射顺铂后即刻灌胃同等剂量的1 11组药物组合物（将片剂使用蒸馏~
水溶解后灌胃，按原生药计，每只SD大鼠每kg每次灌胃2g原生药），每天灌胃1次，给药1周后，采血及检测肌酐、尿素氮的水平。正常组为不注射顺铂和不灌胃给药的SD大鼠，模型组为只注射顺铂不灌胃给药的SD大鼠。肌酐和尿素氮检测结果如表1所示。

[0046] 表1.不同原料药配比制备的药物组合物对肌酐、尿素氮的影响

[0047]

[0048] 注：不同小写字母表示有显著性差异（P<0.05）。

[0049] 由表1的结果可知正常组的肌酐与1组无显著性差异，与其他各组有显著性差异，正常组的尿素氮与1组、6组和11组无显著性差异，与其他各组有显著性差异；模型组的肌酐和尿素氮与各组均有显著性差异。从表1的结果可以得到以下结论：与正常组相比，模型组的肌酐和尿素氮显著提高，1‑11组药物组合物均能降低顺铂导致的肌酐和尿素氮升高，发挥治疗肾损伤的效果。但各组原料药配比制备的药物组合物治疗急性肾损伤的效果有明显区别，其中6组（大黄、丹参、香附和桑椹的质量比为1:1:1:2）的药物组合物可以将尿素氮降至与正常组同一水平，将肌酐肌酐与正常组接近，效果显著优于除1组外的其他各组，而1组（大黄、丹参、香附和桑椹的质量比为1:1:1:1）的药物组合物可以将肌酐和尿素氮均降至与正常组同一水平，治疗肾损伤的效果最优，与其他各组有显著性差异。可见，大黄、丹参、香附、桑椹的质量比为1:1:1:1 2时，药物组合物治疗肾损伤的效果显著优于其他配比。~

[0050] 试验例2、本发明药物组合物的拆方效果

[0051] 本试验例中，使用的药物编号如下：

[0052] 1组：本发明实施例1制备的药物组合物；

[0053] 2组：按照质量比1:1:1称取原料药丹参、大黄和桑椹，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0054] 3组：按照质量比1:1:1称取原料药丹参、大黄和香附，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0055] 4组：按照质量比1:1称取原料药丹参、大黄，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0056] （1）对顺铂诱导的急性肾损伤的治疗效果

[0057] 取SD大鼠60只，随机分为6组（正常组、模型组、给药的1组 4组），每组10只，模型组~和给药组（1组 4组）每只SD大鼠单次注射顺铂10mg/kg制备肾损伤模型（每只SD大鼠每kg注~
射顺铂10mg）。注射顺铂后即刻灌胃同等剂量的1组 4组药物组合物（将片剂使用蒸馏水溶~
解后灌胃，按原生药计，每只SD大鼠每kg每次灌胃2g原生药），每天灌胃1次，给药1周后，采血及检测肌酐、尿素氮的水平。正常组为不注射顺铂和不灌胃给药的SD大鼠，模型组为只注射顺铂不灌胃给药的SD大鼠。肌酐和尿素氮检测结果如表2所示。

[0058] 表2.不同药物组合物对顺铂诱导的急性肾损伤的治疗效果

[0059]

[0060] 注：不同小写字母表示有显著性差异（P<0.05）。

[0061] 由表2的结果可知正常组的肌酐和尿素氮与1组无显著性差异，与其他各组有显著性差异；模型组的肌酐和尿素氮与各组均有显著性差异；1组的肌酐和尿素氮与模型组和2‑4组均有显著性差异；2组和3组的肌酐无显著性差异，和4组有显著性差异；3组和4组的尿素氮无显著性差异，和2组有显著性差异。因此可以得到如下结论：与正常组相比，模型组肌酐和尿素氮显著提高，而1‑4组药物组合物均能降低顺铂导致的肌酐和尿素氮升高，发挥治疗急性肾损伤的效果，但各组药物组合物治疗急性肾损伤的效果有明显区别，其中1组大黄、丹参、香附、桑椹四味原料药制备的药物组合物可以将肌酐和尿素氮降至与正常组同一水平，治疗顺铂诱导的急性肾损伤的效果最优，与其他各组有显著性差异。

[0062] （2）对腺嘌呤诱导的慢性肾损伤的治疗效果

[0063] 取SD大鼠60只，随机分为6组（正常组、模型组、给药的1组 4组），每组10只，模型组~和给药组（1组 4组）每只SD大鼠用腺嘌呤溶液300mg/(kg·d)灌胃4周（每只SD大鼠每kg每~
天灌胃300mg腺嘌呤），构建慢性肾损伤模型。造模成功后，灌胃同等剂量1组 4组药物组合~
物（将片剂使用蒸馏水溶解后灌胃，按原生药计，每只SD大鼠每kg每次灌胃2g原生药），每天灌胃1次，给药2周后，采血及检测肌酐、尿素氮、白蛋白水平，同时取肾脏匀浆后检测IL‑1β、IL‑6和TNF‑α的水平。正常组为不注射顺铂和不灌胃给药的SD大鼠，模型组为只注射顺铂不灌胃给药的SD大鼠。检测结果如表3所示。

[0064] 表3.不同药物组合物对腺嘌呤诱导的慢性肾损伤的治疗效果

[0065]

[0066] 注：不同小写字母表示有显著性差异（P<0.05）。

[0067] 由表3的结果可知正常组的肌酐、尿素氮、白蛋白、IL‑1β和IL‑6与1组无显著性差异，与其他各组有显著性差异，正常组的TNF‑α与其他各组均有显著性差异；模型组的肌酐、尿素氮、IL‑1β、IL‑6和TNF‑α与其他各组均有显著性差异，白蛋白与2组和3组无显著性差异，与其他组有显著性差异；1组各指标与模型组和2‑4组均有显著性差异。因此可以得到如下结论：与正常组相比，模型组的肌酐、尿素氮、IL‑1β、IL‑6和TNF‑α含量显著提高，白蛋白含量显著减少，1‑4组药物组合物均能逆转灌胃腺嘌呤溶液后各指标的异常，发挥治疗慢性肾损伤的效果，但各组药物组合物治疗慢性肾损伤的效果有明显区别，其中1组大黄、丹参、香附、桑椹四味原料药制备的药物组合物可以将大部分指标降至与正常组同一水平，治疗腺嘌呤诱导的慢性肾损伤的效果最优，与其他各组有显著性差异。

[0068] 试验例3、不同药物组合物的效果

[0069] 本试验例中，使用的药物编号如下：

[0070] 1组：按照质量比1:1称取丹参、香附，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0071] 2组：按照质量比1:1称取大黄、香附，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0072] 3组：按照质量比1:1:1称取大黄、香附和桑椹，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0073] 4组：按照质量比1:1:1称取丹参、香附和桑椹，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0074] 5组：按照质量比1:1:1:1称取丹参、大黄、香附和桑椹，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0075] 6组：按照质量比1:1:1:1称取丹参、大黄、香附和枸杞子，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0076] 7组：按照质量比1:1:1称取丹参、大黄和黄芪，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0077] 8组：按照质量比1:1:1称取丹参、大黄和陈皮，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0078] 9组：按照质量比1:1:1称取丹参、大黄和丹皮，采用实施例1所述制备方法制备得到的药物组合物。

[0079] 取SD大鼠110只，随机分为11组（正常组、模型组、给药的1组 9组），每组10只，模型~组和给药组（1组 9组）每只SD大鼠单次注射顺铂10mg/kg制备肾损伤模型（每只SD大鼠每kg~
注射顺铂10mg）。注射顺铂后即刻灌胃同等剂量的1 9组药物组合物（将片剂使用蒸馏水溶~
解后灌胃，按原生药计，每只SD大鼠每kg每次灌胃2g原生药），每天灌胃1次，给药1周后，采血及检测肌酐、尿素氮的水平。正常组为不注射顺铂和不灌胃给药的SD大鼠，模型组为只注射顺铂不灌胃给药的SD大鼠。肌酐和尿素氮检测结果如表4所示。

[0080] 表4.不同药物组合物对肌酐、尿素氮的影响

[0081]

[0082] 注：不同小写字母表示有显著性差异（P<0.05）。

[0083] 由表4结果可知，与模型组相比，1 9组均可以降低顺铂导致的肌酐和尿素氮升高，~其中1 4组的效果差于5 9组，可见大黄和丹参配伍有利于肾损伤的治疗。而对比5 9组可~ ~ ~
知，在大黄和丹参的基础上加入不同的对肾脏有益的药物，得到的效果差异也较大，本发明特定配伍（5组）得到的药物组合物降低肌酐和尿素氮效果最优，与其他组相比有显著性差异，肌酐和尿素氮可降至与正常组同一水平，说明其治疗顺铂诱导的急性肾损伤的效果最优。

[0084] 综上，本发明提供了一种治疗肾损伤的药物组合物，该药物组合物可以显著逆转肾损伤导致的肌酐和尿素氮升高、白蛋白降低以及IL‑1β、IL‑6和TNF‑α表达水平升高，有效治疗急性肾损伤和慢性肾损伤，效果优异，为治疗肾损伤提供了治疗方案，具有良好的应用前景。