用于经皮给药烟酸的局部制剂和治疗高脂血症的方法

摘要

以适当的制剂或装置将烟酸和烟酸前体药物局部给药来改善患者尤其是人的脂质分布。

权利要求

1.一种局部药物制剂，在适当的药用载体中含有烟酸烷基酯，其中所述酯含有C10-C18碳链。

2.按照权利要求1的局部药物制剂，其中所述酯含有C12-C18碳链。

3.按照权利要求1的局部药物制剂，含有1-30％(重量)的烟酸烷基酯。

4.按照权利要求1的局部药物制剂，含有1-20％(重量)的烟酸烷基酯。

5.按照权利要求1的局部药物制剂，含有1-10％(重量)的烟酸烷基酯。

6.按照权利要求1的局部药物制剂，其中所述烟酸烷基酯是烟酸月桂酯。

7.一种经皮给药装置，含有烟酸烷基酯、和烟酸烷基酯可渗透的粘附层，其中所述酯含有C10-C18碳链。

8.按照权利要求7的经皮给药装置，其中所述酯含有C12-C18碳链。

9.在适当的药用载体中含有烟酸烷基酯的局部药物制剂在制备用于降低哺乳动物血清中甘油三酯的药物中的用途，其中所述酯含有C10-C18碳链。

10.根据权利要求9的用途，其中所述酯含有C12-C18碳链。

11.在适当的药用载体中含有烟酸烷基酯的局部药物制剂在制备用于降低哺乳动物血清中LDL的药物中的用途，其中所述酯含有C10-C18碳链。

12.根据权利要求11的用途，其中所述酯含有C12-C18碳链。

13.在适当的药用载体中含有烟酸烷基酯的局部药物制剂在制备用于增加哺乳动物血清中HDL含量的药物中的用途，其中所述酯含有C10-C18碳链。

14.根据权利要求13的用途，其中所述酯含有C12-C18碳链。

15.在适当的药用载体中含有烟酸烷基酯的局部药物制剂在制备用于改善患者的总胆固醇分布的药物中的用途，其中至少降低了总胆固醇∶HDL和LDL∶HDL中的一个比率，其中所述酯含有C10-C18碳链。

16.根据权利要求15的用途，其中所述酯含有C12-C18碳链。

说明书

用于经皮给药烟酸的局部制剂和治疗高脂血症的方法

发明领域

[0001] 本发明涉及将烟酸及其本文所述的衍生物烟酸酯类和醇脂肪酸酯经皮给药的局部制剂以及用这些药剂对高脂血症和高胆固醇症的经皮疗法。本发明也描述了该系统的治疗用途。该局部制剂可用于例如治疗哺乳动物的高脂血症。

[0002] 高脂血症和高胆固醇症是与其他疾病如心脏骤停、动脉粥样硬化和其他遗传性疾病的风险加大有明确联系的疾病。现在有许多可用于降低胆固醇和脂质水平的药剂，包括吉非贝齐(gemfibrizol)、丙丁酚以及最近的“statins”例如洛伐他丁。

[0003] 口服水溶性B-络合的维生素烟酸可用于治疗高脂血症并已经显示出在II、III、IV和V型高脂血症患者中当被认为是“健康”的脂蛋白的高密度脂蛋白(HDL-C)的血清水平升高时，它可有效降低总血浆胆固醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C以及非常低密度的脂蛋白三甘油酯(VLDL-三甘油酯)，所有这些都与健康风险相关。

[0004] 尽管烟酸改变脂质分布的机理还没有清楚阐明，但已经显示出它的作用机理包括抑制从脂肪组织中释放出的游离脂肪酸(参见Carlson，L.A.，Froberg，S.O.和Nye，E.R.，在大鼠中的烟酸，11.烟酸对血浆、肝、心脏和肌肉脂质的急性作用，Acta Med Scand180：571-579，1966)，并增加脂蛋白脂酶活性(参见，Priego，J.G.，Pina，M.，Armijo，M.，Sunkel，C.和Maroto，M.L.，祛脂羟乙烟酯、氯贝特和烟酸对正常脂血的大白鼠脂质代谢的作用，短期作用和作用方法，Arch Farmacol Toxicol 5：29-42，1979)。现在已有1千4百多万美国人患有高LDL-C的血液含量。HMG-CoA还原酶抑制剂(statins)是治疗高含量LDL-C的患者最广泛使用的药物，尽管如此，烟酸还是美国心脏协会为开始预防心血管疾病的HDL改良又降低LDL-C所推荐的唯一药物。烟酸疗法作为单一疗法不仅费用很低而且作为协同疗法也很有益，这是因为它补偿了其他类型降脂药的作用。由于口服烟酸疗法所伴有副作用的高发病率，所以对单纯的高胆固醇症来说它是第二或第三种选择。尽管如此，对患有好几种结合的高脂血症的患者来说需要降低LDL-C和甘油三酯时，它作为单一疗法还是具有治疗优点的。烟酸也能够与其他降低胆固醇的药剂如“statins”结合使用从而将降脂活性最大化。研究表明烟酸/洛伐他丁组合可高效降低LDL-C、甘油三酯和脂蛋白[Lp(a)]同时保留烟酸升高HDL-C的功效(Kashyap，M.L.，Evans R.，Simmons，P.D.，Kohler，R.M.和McGoven，M.E.，新组合烟酸/statin的制剂对大多数脂蛋白显示出显著作用和很好的耐受性，J Am Coll Card Suppl.A35：326，2000)。

[0005] 由于人们认为烟酸是一种费用低廉的疗法，所以它已经广泛用于降低血清胆固醇含量。在每日口服剂量为2到3g时，它能够将人的总的LDL-C的含量平均降低20％到30％，降低甘油三酯含量35％到55％、增加HDL-C20％到35％并且能够降低Lp(a)。烟酸也能够降低总死亡率以及冠状动脉疾病的死亡率(参见冠状药物项目研究组，JAMA 231：
360-381，1975；和Canner，P.L.，Berge，K.G.，Wenger，N.K.，Stamler，J.，Friedamn，L.，Prineas，R.J.和Friedewald，W.，冠心病药物项目患者15年的死亡率：用烟酸的长期益处，J Am Coll Cardiol 8：1245-1255，1986)并且它能够帮助减缓或对抗动脉粥样硬化的进程(参见Blankenhorn，D.H.，Nessim，S.A.，Johnson，R.L.，Sammarco，M.E.，Azen，S.P.和Cashin-Hemphill，L.，降胆宁-烟酸组合疗法对冠状动脉粥样硬化和冠状静脉旁通管移植的有益作用，JAMA257：3233-3240，1987；以及Cashin-Hemphill L，Mack，W.J.，Pogoda，J.M.，Samnarco，M.E.，Azen，S.P.和Blankenhorn，P.H.，降胆宁-烟酸对冠状动脉粥样化的有益作用，4年随访，JAMA 264：3013-3017，1990)。

[0006] 烟酸口服疗法的副作用限制了它的应用。尽管烟酸是一种维生素，但它必须以治疗剂量使用来降低胆固醇。以这些剂量，中度-释放和持续释放烟酸都可有好几种副作用。烟酸最常见的副作用是潮红、通常发红的皮肤有热感并且有时瘙痒。虽然潮红没有危险，但大多数患者感到非常不舒服，这些严重限制了患者对该疗法的适应性。由烟酸引发的潮红可以用环氧酶抑制剂预先治疗来减轻，说明血管舒张是由前列腺素所调节的机理引起的(参见Carlson，L.A.，烟酸和脂肪活动的分解的抑制。脂肪代谢作用的现有状况，Adv Exp Med Biol 109：225-238，1978)。

[0007] 由于血清转氨酶含量的升高与烟酸治疗有关并且烟酸的持续释放制剂与更严重的肝问题有关，所以通常都对服用烟酸的患者进行肝功能试验的监测(参见Mckenney，J.M.，Proctor，J.D.，Harris，S.，和Chinchili，V.M.，高胆固醇患者持续释放与中等释放烟酸功效和毒副作用的对比，JAMA 271：672-777，1994；和Stafford，R.S.，Blumenthal，D.和Pasternak，P.C.，美国医生对胆固醇控制实践的变化，J Am Coll Cardiol 29：139-146，1997)。烟酸口服疗法其他可能的副作用包括造成消化性溃疡、痛风和糖尿控制恶化。由于所给出的这些副作用的潜在性，烟酸口服疗法需要严格的临床监控。

[0008] 因为口服烟酸的快速和广泛的首过代谢造成烟酸剂量间的非线性关系，所以在脂质参数和血浆烟酸含量之间没有关系，使它的药代动力学分布变得复杂。例如，数据显示1,000mg的 剂量造成脂质分布有几乎测定不到的血浆烟酸增长的改善(参见医生参考手册(Physicians DeskReference)，第53版，第1505-1506，1999)。 是一种FDA批准的治疗高胆固醇症和高甘油三酯症的持续释放制剂(Capuzzi，D.M.，Guyton，J.R.，Morgan，J.M.，Goldberg，A.C.，Kriesberg，R.A.，Brusco，O.A. 和 Brody，J.，烟酸(Niaspan)持续释放的功效和安全性：长期研究，Am J Cardiol82：74u-8Iu，1998；和Morgan，J.M.，Capuzzi，D.M.，和Guyton，J.R.，新的持续释放烟酸(Niaspan)：高胆固醇症患者的功效、耐受性和安全性，Am J Cardiol82：29u-34u，1998)。所以，烟酸口服给药后会实现血浆脂质的显著提高而没有烟酸血浆含量的巨大增加(参见Knopp，R.H.，Alagona，P.，Davidson，M.，Goldberg，A.C.，Kafonek，S.D.，Kashyap，M.，Sprecher，D.，Superko，H.R.，Jenkins，S.，Marcovina，S.，在控制高脂血症中每晚给药一次的随时间释放形式的烟酸(Niaspan)对普通烟酸的等效性，Metabolism 47：1097-104，1998)。这表明了不需要持续提高烟酸的血浆含量来实现治疗作用。确实，数据支持了有关组织的烟酸饱和似乎是达到治疗效果的主要因素的观点。通过控制释放口服制剂来长期低含量地暴露是优于从中等释放制剂中高含量短暂的暴露，这是因为长期低含量地暴露避免了给药方案的不便并减少了不愉快的副作用。尽管如此，烟酸的控制释放口服制剂仍表现出较为明显的潮红和肝功能障碍。从口服烟酸的药代动力学结果的角度看，还没有实现烟酸给药的理想方法。

[0009] 经皮给药是一种以控制这些药剂的输出和避免肝脏的首过作用而吸引人的方法。但是，将水性化合物如烟酸很容易地渗透过皮肤是不可能的。我们在本研究中证实用脂肪醇对烟酸进行化学改良可以使其以全身给药的控制方式渗透到皮肤中并且在动物模型中影响了血液的脂质分布。现已用人和大白鼠血浆和猪肝脏羧酯酶制剂广泛评价了烟酸酯前体药物的化学水解和酶水解，正如Wernly-Chung，G.N.，Mayer，J.M.，Tsantili-Koulidou，A.和Testa，B.在“烟酸酯前体药物的化学水解中的结构-反应性关系”，Int J Pharma63：
129-134，1990中所述。试验表明化学稳定的烟酸酯类是酯酶的最好底物。试验还说明烟酸酯类的结合主要取决于亲脂性(理想的log Poct/w＝2.3)和位阻因素。高达烟酸己酯的烟酸酯类都是可以商购的。

[0010] 对许多类型的药物包括抗心绞痛药(硝酸甘油)、激素类(雌激素)和抗高血压药(可乐定(cloncidine))的给药来说，经皮给药系统是一种方便而有效的可供选择的方法。由于药剂被直接输送到血流中，避免了肝脏的首过代谢，从而药物运送持连续而持久，所以经皮给药是非常有益的。经皮给药也提供了持续而稳定的给药，避免了口服给药经常产生的并通常不希望出现的血液浓度的峰值。所以，使用经皮给药，人们能够给药较低剂量的药物来实现与口服给药相比相同治疗作用，并减少或消除了依赖于剂量的副作用。

[0011] 制备适当的药物剂型是一项具有挑战性的工作，必须克服许多障碍来实现适当的局部给药剂型。皮肤具有防止外来物质渗透的保护层，活性剂必须足够渗透过皮肤保护层到达希望的吸收部位进入血流中。皮肤是一个复杂的器官体系，它由许多层组成。皮肤的最上层或“角质层”是由最初来自表皮角质化细胞最后分化的非活性物质组成并起着保护皮肤下面成分的屏障作用。表皮包括许多类型的细胞，尽管角质化细胞是主要细胞类型。真皮的成纤维细胞被包埋在由胶原、弹性蛋白、蛋白多糖组成的基质和其他细胞外基质中。在真皮中可以发现血液毛细血管，但在表皮中没有血管。

[0012] 此外，该药物本身必须适合给药。药物分子的大小、它所带的电荷和极性是决定药剂渗透过皮肤到所要求部位或全身分布的血管中能力的因素。

[0013] 经皮给药的优点说明烟酸的经皮给药系统例如对高脂血症或维生素治疗是理想的。

[0014] 本发明的一个目的是提供一种给患者例如哺乳动物包括人将烟酸全身给药的经皮给药制剂和系统，其中的烟酸是以烟酸的前体药物例如烟酸酯类和相应醇的脂肪酸酯来提供的。本文将这些称之为“前-烟酸”。

[0015] 本发明的另外一个目的是通过经皮给药前-烟酸酯类来治疗高脂血症和高胆固醇症。

[0016] 本发明的这些目的和其他目的可以通过下列说明书所述的发明来实现。

[0017] 附图简要说明

[0018] 图1是说明用烟酸肉豆蔻酯治疗7天与没有治疗的小鼠皮肤中NAD含量图。

[0019] 图2是显示对 的脂质反应表。

[0020] 图3是血浆烟酸稳定状态的药代动力学平均参数表。

[0021] 图4a和4b是显示用烟酸肉豆蔻酯治疗7天(4a)与没有治疗的(4b)小鼠皮肤中NAD含量图。

[0022] 图5是显示经皮给药烟酸月桂酯和口服烟酸在无发小鼠中相对于对照组降低胆固醇的作用图。

[0023] 图6a-d是显示口服烟酸和经皮给药烟酸月桂酯对apoB/CETP转基因小鼠的脂质分布的影响图。

[0024] 图7是显示相对于图6所示的结果月桂酸烟碱酯的作用图。

[0025] 图8显示了适用于本发明的烟酸酯和烟碱化合物的一般化学结构。

[0026] 优选实施方案的详细说明

[0027] 经皮给药是防止发生首过肝脏毒性作用的烟酸给药的吸引人的一种选择途径。本发明的局部给药系统考虑了烟酸穿过角质层的分配，这种分配至少部分受到烟酸的酯化或脂肪酸加成形成烟碱(nicotinyl)化合物的控制，本发明前-烟酸类是集中显示于图7中的那些。前-烟酸代谢转化的速率和部位决定了皮肤的渗透和全身吸收进入较低皮肤层中的血管。许多亲水性药物如烟酸的经皮给药的最初考虑是完整角质层的较大扩散阻力。烟酸药物的分子改良较常用前体药物形式解决了这个问题。

[0028] 烟酸前体药物例如烟酸酯类优于烟酸，这是因为它们为经皮给药提供了较高理想制剂性能的前体药物。此外，经皮肤中存在的酯化酶转化为烟酸提供了活性成分的持续释放。烟酸的C10-C18酯是特别优选的，尽管用C1-C22烟酸酯也可以制备适当的制剂。烟酸酯类和烟碱化合物可以是所提供的碳原子总数符合本文前面标准的直链或支链、取代的或没有被取代的化合物。

[0029] 该组合物优选含药1到30％重量的烟酸前体药物，优选1-20％并最优选1-10％。

[0030] 烟酸和烟酸前体药物优选具有0.5到大约12，4.5到10的log P，最优选4.8到9.7，这些都是用水/辛醇分配所测定的。

[0031] 为了评价经皮给药的功效，使用无毛小鼠模型和apoB/CETP双转基因小鼠模型。ApoB/CETP模型提供了合适的人的脂质代谢的模型，这是因为这些小鼠都已知具有最相似于正常脂质人的脂蛋白胆固醇分布。可表达特殊人基因的转基因小鼠广泛用于研究脂质代谢和测定潜在的低脂血症药物，提供了更好预测人反应的可能性。表达人apoB100和人CETP的转基因小鼠显示出类似人的HDL-C/LDL-C的血清分布并且可以商购得到。ApoB100是VLDL和LDL的蛋白成分，它是可与结合LDL受体结合的配体，而CETP能够调节脂质在不同类型的脂蛋白中的分布。双转基因小鼠的脂蛋白胆固醇分布(profile)明显不同于非转基因的、人apoB单一转基因和CETP单一转基因的小鼠的脂蛋白胆固醇分布，其中在HDL部分中可以发现大多数胆固醇。当给ApoB100/CETP双转基因小鼠喂Grass，D.S.，Sainai，U.，Felker，R.H.，Wallace，R.E.，Lago，W.J.P.，Young，S.G.和Swanson，M.E.，在表达人脂蛋白B和人CETP的转基因小鼠具有类似于正常脂质人的脂蛋白胆固醇分布，J Lipid Res
36：1082-1091，1995中所述的正常杂食时显示出最相似于正常脂质人的脂蛋白胆固醇分布(即，LDL-C与HDL-C的比大约为2∶1)。

[0032] 本发明的局部制剂可以用于降低需要这种治疗的患者如哺乳动物包括人的胆固醇和/或脂质，方法是给患者皮肤上涂覆足量的在适当局部基质中含有足够即治疗有效量的烟酸前体药物的经皮制剂来减少血清胆固醇和/或LDL、VLDL的脂质含量或增加血清HDL含量。所以，该制剂可以用来预防高脂血症和高胆固醇症或者治疗这些疾病。

[0033] 实施例1和2-烟酸酯类的制备

[0034] 实施例1

[0035] 烟酸酯类的制备是在氮气下用三乙胺(TEA)、二甲基氨基吡啶(DMAP)和C1到C18的各种醇类处理烟酰氯(所有化学物质都从Sigma Aldrich获得)。用硅胶柱色谱法分离所得到的酯类并将其转化成相应的盐酸盐来进一步纯化。下面表1中列出了薄层色谱法(TLC)和IH-NMR确认最终产物的纯度和鉴别。在Analtech Uniplate硅胶GF板进行TLC的检查。用硅胶(快速色谱法所用的Merk，60A，230-400目)进行柱色谱纯化。

[0036] 实施例2

[0037] 使用6-8周龄的HRS-J雌性无毛小鼠。将其饲养在硬底笼中，提供无菌饲料和水和锂，明-暗循环14∶10。用带手套的手指每天给无毛小鼠的背部涂敷200mg的Vanicream LiteTM护肤洗液(Specialties制药公司，含有纯化水、白凡士林、cetearath醇和Cetearth-20、聚乙二醇、山梨醇溶液、simethicone、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、山梨酸和BHT)中含有浓度0.5到2.0％(wt/wt)的实施例1的烟酸酯类一周。对照小鼠只接受200mg的乳液。在皮肤切除前给动物心脏注射戊巴比妥进行麻醉。将背部和腹部的皮肤样品马上在液氮中冷冻并存放在-80℃。

[0038] 因为烟酸在组织中可转化成NAD，用NAD含量作为烟酸饱和的标记物(Fu，C.S.，Swenseid，M.E.，Jacob，R.A.和McKee，R.W.，在年轻人中评价烟酸状况的生化标记物：红细胞烟酸辅酶和血清色氨酸含量，J Nutrition 119：1949-1955，1989)。通过测定距局部涂敷部位较远的皮肤部位的NAD含量来评估烟酸的全身经皮给药。使用本发明经皮给药系统的烟酸组织饱和证明显示在图1中，该图显示了烟酸肉豆蔻酯的治疗。

[0039] 对NAD和蛋白的分析来说，用Polytron在1ml的冰冷的0.5M的HClO4中将组织匀化并在3,000rpm离心15分钟。用冰冷的2M的KOH/0.66M的KH2PO4中和上清液用于NAD的测试。将该沉淀物溶于1ml的0.1M的NaOH中用于蛋白测定。根据酶循环的原则测定DAN的含量(Jacobson，E.L.和Jacobson，M.K.，作为人烟酸状态生化测量的组织NAD，Methods Enzymol280：221-230，1997)。使用BCA方法(Pierce化学公司)进行蛋白质的测定。使用Harnisch M.，Mokel H.，在正烷基苯和一些OECD参照物的反相高效液相色谱法获得的Log Pow shake-flash值和容量因素之间的关系，J.Chrom，282，(315-332)，1983中所报告的反相HPLC方法进行Poct/w的测定。结果显示在表1中。

[0040] 表1：烟酸前体药物的性能

[0041]*
烷基的碳链长度 Log P值 红斑反应
1个碳原子 0.84 是
2个碳原子 1.3 是
4个碳原子 2.4 是
6个碳原子 3.5 是
8个碳原子 4.8 是
10个碳原子 5.8 轻微
12个碳原子 6.6 否
13个碳原子 7.5 否
14个碳原子 7.6 否
15个碳原子 8.3 否
16个碳原子 9.2 否
18个碳原子 9.7 否
*

[0042] 在Harnisch和Mokel，上文中所述的上述测定。

[0043] 上述表1中所总结的结果表明Log P值在大约6.0和大约8.0之间的烟酸酯类是烟酸经皮给药达到组织饱和的优选化合物，因为log P值小于大约6的酯类包括C1到C8酯类会引起红斑反应，同时log P值大于6的酯类没有此反应。C10酯类已经显示出了比C8或更低酯类降低红斑反应。

[0044] 实施例3

[0045] 按照Ono，N.，Yamada，T.Saito，T.Tanaka，K.和Kaji，A.，羧酸酯化的简便步骤，Bull.Chem.Soc.Jpn.51：2401-2404，1978中所述的已知方法也可以分析烟酸酯类。在氮气下在苯中用各种烷基溴和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)处理烟酸得到可用1
硅胶柱色谱法分离的酯类。用TLC、H-NMR谱、反相HPLC和元素分析可以确认最终产物的纯度和本体。烟酸、DBU和所有烷基澳都可以从Sigma-Aldrich购得。在Analtech Uniplate硅胶GF板上进行TLC的检查。用硅胶(快速色谱法所用的Merck，60A，230-400目)进行柱色谱纯化。在Varian Gemini-300NMR波谱仪上用四乙胺作内标记录1H-NMR谱图。

[0046] 实施例4

[0047] 除了使用1的10％wt/wt浓度的烟酸月桂酯外按照实施例2所述方法在无毛小鼠上评价按照实施例3制得的烟酸月桂酯。按照实施例2所述进行NAD和蛋白测定，结果显示在图4a和4b中。

[0048] 此外，取禁食(16小时)的无毛小鼠血液样品进行血浆脂质分析，这些样品是在开始，30天和60天从眼眶后丛和在心脏穿刺治疗结束时获取的。在血液收集前通过心脏注射戊巴比妥麻醉动物。将血液收集到含10μl肝素的微型离心管中，在2,000×g离心15分钟来分离血浆并存放在-80℃直到在1周内分析。使用临床化学分析仪(Beckman的Syncrhon CX7)酶促测定总胆固醇、HDL-C和甘油三酯。结果显示在图4a和4b。

[0049] 实施例5

[0050] 将雌性apoB/CETP双转基因小鼠(Taconic生物技术，Germantown，NY)分成6组并每组饲养6只动物。用月桂酯以5％乳液并涂敷在试验动物刮过的背上，该试验动物接受标准饮食，每周5次共4周。对口服来说，将烟酸(钠盐)以0.75％(0.63％游离酸)的浓度溶于饮用水中。从所消耗的水中估计烟酸的摄取量。所估计的每日烟酸摄取量为大约1,400mg/kg。

[0051] 所用的烟酸口服剂量为760mg/kg/天并且局部剂量为250mg/kg/天。所选的烟酸口服剂量在500到900mg/kg/天，通常用于Santos，K.F.R.，Oliveria，T.T.，Nagem，T.J.，Pinto，A.S.和Oliveria，M.G.A.在柚皮素、芸香甙、烟酸及其相关物的降低脂质作用，Pharmacol Res 40，493-496，199中所述的临床前嚼齿动物试验。以体表面积为准，口服剂量相当于人剂量的3.7g/天，而总剂量相当于1.2g/天。

[0052] 对局部给药来说，将烟酸月桂酯每日以1、2、5和10％(wt/wt)的浓度的200mg乳液涂敷在小鼠刮过的背上共13周。每25g小鼠，每日局部剂量应当相当于烟酸34到340mg/kg的范围。对照小鼠接受等量的只有载体的乳液。按照实施例4所述进行脂质分析。结果显示在图6a-d中。

[0053] 用烟酸前体药物治疗过的apoB/CETP转基因小鼠的脂质分布的改善。在apoB100/CETP双转基因小鼠上将烟酸月桂酯经皮给药对血浆脂质分布的作用与口服烟酸90天的比较。共6组每组6只动物用于该试验。对局部给药来说，将烟酸月桂酯每日都涂敷到刮过的小鼠背上。对口服给药来说，将烟酸(钠盐)溶于饮用水中。90天后，局部治疗以口服治疗剂量的四分之一时就分别降低总胆固醇、甘油三酯和LDL-C部分15％、33％和38％而HDL-C升高了8％。口服治疗分别降低了总胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL-C部分29％、37％、45％和13％。这些结果表明烟酸月桂酯作为经皮治疗剂对积极调节血清脂质分布是高效的。

[0054] 该结果说明局部治疗降低了总血浆胆固醇含量52％而口服烟酸降低了总胆固醇12％。

[0055] 结果说明烟酸前体药物例如烟酸酯类作为口服烟酸的另外一种选择的控制血液脂质失调的前体药物在皮肤上涂敷，防止潮红和潜在的首过肝脏毒性作用的发生。该结果说明局部治疗降低了总血浆胆固醇含量52％而口服烟酸降低了总胆固醇12％。

[0056] 烟酸的肉豆蔻酯和月桂酯都没有显示出皮肤的血管扩张，表明可以制备没有这种不希望副作用的烟酸前体药物。它们为理想的全身给药提供了对经皮给药制剂性能更为理想的前体药物并通过存在于皮肤中的脂酶转化成烟酸来提供活性成分的持续释放并没有扩张血管。在动物模型中的这些结果强烈表明在人或其他哺乳动物中通过烟酸给药的经皮方法能够成功地用于脂质分布的总体改善。

[0057] 当给药予患者时，本发明的烟酸、烟酸酯类和烟碱化合物能够渗透到组织中并使组织饱和，并且正如上所述，组织饱和与降低血清胆固醇和脂质水平相关，这表明烟酸尤其是酯类形式的经皮给药将会有效降低血清LDL和VLDL含量和/或增加血清HDL含量。

[0058] 烟酸酯类可适合于经皮给药，尤其是C10或更大酯类，例如C10-C18并最优选C12-C16。但是，用C8或更低酯类也能够制备适当的制剂，并且它们也包括在本发明范围内。相应的烟碱化合物也是有效的。

[0059] 除了霜剂和乳液，局部制剂如洗发水、液体如洗眼液、香脂和膏类如唇香脂和除臭锭、肥皂，贴剂、绷带、缝合线、包埋装置和任何其他类型的适合于局部给药的系统。适当的药物载体都可以用于制备本发明的经皮制剂，包括凡士林、whitepsol膏、各种乳液、悬浮液基质、霜剂等。

[0060] 最优选的是经皮给药系统。适当的经皮给药系统(贴剂)运送烟酸在本领域现有技术中是已知的，如在美国专利4,839,174；4,943,435和5,016,652中所述的那些。这些类型装置的许多其他实施例在本领域中是已知的。一般经皮给药系统包括含药库或基质和可渗透活性剂的胶粘层，在这种情况是烟酸并更优选烟酸酯类。可与渗透层相同的胶粘层能够粘着在患者皮肤上，使得药剂被释放和吸收到皮肤用于随后的全身循环并分布到其他组织中。在操作中，该装置将经皮运送足够剂量的烟酸或烟酸酯类从而给予足够剂量的烟酸来用烟酸饱和患者组织，并提供总胆固醇、VLDL或LDL水平降低和/或增加或改善HDL水平。总胆固醇的改善通常表现为降低总胆固醇∶HDL或LDL∶HDL的比率。该结果说明了本文所述化合物的经皮给药产生了患者胆固醇和脂质分布的改善类似于口服烟酸治疗所产生的那些已知效果。

[0061] 本发明的其他特征对本领域普通技术人员来说是清楚的并不需要本文阐明。

[0062] 本文所引用的所有参考文献都以参考文献全文引用。