复合粘弹剂

摘要

一种用于眼科和外科手术的复合粘弹剂，其特征是由杀死或抑制细胞增殖或和促使细胞从基膜上脱离的药物作为药效成份、由具有颜色或荧光的药物作为指示成份、由缓释或限制药物扩散的粘弹剂作为载体成份混匀而成，具有缓释性、粘弹性、假塑性、低涂敷性。主要用于靶向防治后发性白内障。应用本复合粘弹剂可以靶向杀灭或抑制靶细胞的生长增殖、促进细胞和基膜分离，从而减少对非靶细胞的损害。本发明使手术简单、安全、有效。

权利要求

复合粘弹剂

1.一种用于防治后发性白内障的复合粘弹剂，其特征在于，该复合粘弹剂由药效成份的抗细胞代谢药物、促使细胞从基膜上脱离的药物，作为指示成份的具有颜色或荧光的药物，使药物缓释和限制扩散的载体成份粘弹剂混匀而成。其中，促使细胞从基膜上脱离的药物选自0.01％-2％浓度的依地酸二钠或依地酸二钾，0.001％-1％的胰蛋白酶、100-1000u/ml的透明质酸酶。

2.如权利要求1所述的复合粘弹剂，其中，抗细胞代谢药物选自0.01mg/ml-1mg/ml的丝裂霉素、0.01-50mg/ml的5-氟尿嘧啶、0.01mg-10mg/ml的柔红霉素、0.1mg/ml-10mg/ml的甲氨喋呤、0.01％-2％的秋水仙素；作为指示成份的药物选自浓度0.1％-5％的吲哚氰绿、0.01-1％的苔盼蓝、0.001％-0.1％的龙胆紫、1％-10％的荧光素钠或他们的组合；粘弹剂选自透明质酸钠、硫酸软骨素。

3.如权利要求1所述的复合粘弹剂，其PH值调节为6-9，渗透压调节为300-330。

说明书

复合粘弹剂

所属技术领域

[0001] 本发明属于药品领域，涉及一种能够杀灭或抑制细胞增殖的复方药物，主要用于防治后发性白内障，也可用于其它手术。

背景技术

[0002] 1.眼睛是心灵的窗户，接受外界85％的信息，而白内障是世界上特别是发展中国家导致失明的第一位致盲原因，作为发展中国家，我国为世界上盲人最多的国家之一、约有盲人670万，占世界盲人总数的18％，每年新发盲人45万，几乎每分钟出现1例新盲人，约有一半为白内障，我国每年约50万白内障患者得到手术治疗，但随着老年化社会的来临，以现在的发展趋势推测，2020年我国白内障盲人积存数将达506.25万人。目前治疗白内障的最有效手段仍是手术治疗，而后发性白内障(晶状体术后后囊膜混浊，又名后发障)是白内障手术的一个常见而重要的并发症，是术后视力再次下降(二次致盲)的最主要原因，术后3～5年内约10％～50％的患者需要进一步手术处理，年龄越小，后发障的可能性越大，年轻患者几乎100％将发生后发性白内障(Marcantonio JM et al.Eye；13(pt3b)：484)。后发性白内障的发生是由于术后残留的前囊下晶状体上皮(包括赤道部的弓形上皮细胞和前囊的立方形上皮细胞)的增殖、移行及分化为成纤维细胞，同时合成并分泌多种纤维性胶原使后囊膜纤维化、皱缩从而引起晶状体后囊的混浊甚至机化，其病理表现为晶状体上皮细胞纤维退化形成上皮珠和囊膜纤维化引起囊膜皱缩和混浊。随着材料科学的发展，注入式人工晶状体已在动物实验取得了良好的效果，但后发性白内障制约了其在临床的应用；透明晶状体摘除治疗高度近视是屈光性角膜手术的一种补充，后发性白内障同样影响了其临床效果。

[0003] 2.长期以来，后发性白内障的治疗手段主要是Nd:YAG激光后囊切开术，但Nd:YAG激光后囊切开术不但费用高，在基层医院很难广泛开展，同时还可合并一些威胁视力的严重并发症，如高眼压、葡萄膜炎、黄斑囊性水肿、视网膜脱离等(1.Michaeli CA，et al.Ophthalmic Surg Lasers，1998；29(12)：985 2.Findl O，et al.JCataract Refract Surg，1999；25(5)：659)。因此如何防治后发障已成为彻底解决白内障盲的关键问题之一，是各国眼科医生，特别是白内障手术医生孜孜以求的目标。

[0004] 3.目前防治后发性白内障的途径是通过减少晶状体上皮细胞的残留和抑制晶状体上皮细胞的增殖、移行，如通过术中囊膜抛光减少晶状体上皮残留、人工晶体特殊设计减少晶状体上皮细胞移行、运用各种药物促进晶状体上皮细胞脱落或抑制晶状体上皮细胞生长等。

[0005] 机械磨擦晶状体上皮有一定效果，但由于不能完全清除晶状体上皮，特别是最重要的生发部位即晶状体赤道部的弓形晶状体上皮，其最终结果存在争议；人工晶体修饰虽然方法众多，部分人工晶体也减少了后发性白内障的发生，但效果尚不令人满意；而既往前房内或囊袋内注射药物以及植入缓释装置，或球结膜下注射药物和滴眼液等由于给药方式的缺陷，不能限制药物作用的范围，在影响晶状体上皮生长的同时，也影响其它眼内组织的生长，如可能损害角膜内皮细胞，导致角膜内皮受损而引起大疱性角膜病变等严重的并发症。例如应用丝裂霉素C和EDTA溶液能够有效预防白内障术后后囊混浊，但同时也可能造成严重的难以接受的并发症。给药途径虽然方法很多，但临床取得确切疗效者甚少(王凯军综述.后发性白内障药物防治的给药途径.国外医学.眼科学分册.2001；25：122)。

[0006] 4.目前手术用粘弹剂包括透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基羟丙基纤维素等，都没有防治后发性白内障的作用。

[0007] 总之，目前防治后发性白内障还没有切实有效及安全的常规临床防治方法，各种动物实验研究与真正的临床应用还有一段距离，离体晶状体上皮细胞培养与体内的晶状体上皮细胞之间的生物学特性也存在着不少的差距。(林辉综述.后囊混浊的研究新进展.国外医学.眼科学分册.2001；25：15)

发明内容

[0008] 为了克服机械清除晶状体上皮细胞不完全和术后滴眼液或前房、球结膜下注射药物作用靶细胞不专业的缺点，本发明提供一种主要用于靶向目的细胞防治后发性白内障的复合粘弹剂。本复合粘弹剂包括三个组成成份：杀死、抑制细胞生长或促使细胞从基膜上分离的药物作为复合粘弹剂的药效成份；帮助手术者了解和限制复合粘弹剂分布范围，避免作用于非目的细胞的指示成份；缓释药效成份和作为药效成份与指示成份的载体的载体成份。

[0009] 杀死、抑制细胞的药物，指导致细胞死亡或不能增殖的药物，如抗细胞代谢药物(如浓度范围为0.01mg/ml-1mg/ml的丝裂霉素、浓度范围为0.5-50mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为0.01mg-10mg/ml％的柔红霉素、浓度为0.1mg/ml-10mg/ml的甲氨喋呤)、抗细胞有丝分裂药物(如浓度0.01％-2％的秋水仙素)、破坏细胞膜导致细胞死亡的药物(如聚维酮碘、苯扎氯胺、苯扎溴胺)，但不限于上述已提及药物，还可以是他们的组合。

[0010] 促使细胞分离的药物，指促使细胞从基膜上脱离的药物，如0.02％-2％的依地酸二钠或依地酸二钾、0.01％-1％胰蛋白酶、100-1000u/ml透明质酸酶，但不限于上述已提及药物，还可以是他们的组合。

[0011] 需要说明的是，上述药物浓度越大，效果越好，但副作用也越大，浓度越小，副作用越小，但效果也越小。可以制备成不同浓度药效成份的复合粘弹剂供临床选择使用。

[0012] 本复合粘弹剂的指示成份是有颜色或荧光的药物，如吲哚氰绿(ICG，分子量775D，浓度0.1％-1％，推荐使用0.5％)、苔盼蓝(Trypan blue，浓度为0.01-0.5％，推荐使用0.1％)(Mekkes GRet al.Klin Monatsbl Augenheilkd，1999；215(6)：342)、龙胆紫(浓度为0.001％-0.01％)、荧光素钠(浓度为1％-5％)，但不限于上述物质，只要其颜色和荧光能使手术者清楚分辨本发明复合粘弹剂的分布范围即可(瘳咏川综述.染色剂在白色白内障超声乳化术中的应用.国外医学.眼科学分册.2001；25：219)。

[0013] 本发明选用的粘弹剂是符合药典的粘弹性物质，可以选用透明质酸钠(浓度在1％-5％之间，推荐使用)，也可以选用硫酸软骨素、甲基羟丙基纤维素(1-5％)、几立聚糖(0.05％-0.5％)、甲基纤维素或其混合物，但亦不限于上述已提及粘弹剂。需要说明的是粘弹剂分子量大、浓度高、粘滞性高较好。如分子量4Mu的透明质酸钠，其粘滞性是水的四百万倍，如含0.4mg/ml丝裂霉素C的复合粘弹剂(载体为分子量4Mu的透明质酸钠)置入1ml去离子水中，1-5分钟，分别行紫外分光法测定去离子水中丝裂霉素含量(波长
365nm)未能检测到丝裂霉素C，10分钟后丝裂霉素含量为0.005％左右。

[0014] 本发明的具体方案是将上述三种成份混合后，充分搅拌混匀，调节PH值为6-9，渗透压为300-330，得到一种防治后发性白内障的复合粘弹剂，能够杀死或抑制细胞生长，或促使细胞从基膜上脱离，并具有缓释性、粘弹性、假塑性、指示性和低涂敷性。复合粘弹剂分包装于注射器中灭菌供临床使用(也可以在分包装前灭菌后无菌包装)。

[0015] 为了更好的应用本复合粘弹剂，我们在此介绍一具体实例以说明本复合粘弹剂靶向防治后发性白内障的方法：

[0016] 当手术清除完晶状体核和晶状体皮质后，首先向前房里注入普通的透明粘弹剂，使其覆盖角膜内皮、房角、虹膜上皮和晶状体撕囊口，由于分子量4Mu的高分子透明质酸钠的粘滞性是房水的四百万倍，在短时间内分子的穿透率很低，和晶状体囊膜可以构建一个临时的动态密闭空间。然后再用钝头的注射针头向晶状体囊袋中(前囊下)注射本复合粘弹剂0.2ml左右，注射针头沿着晶状体前囊下周边部缓慢移动，边移动边注射，使之由晶状体囊袋的周边部向中央部扩展，当本复合粘弹剂溢出晶状体前囊撕囊口处则停止注射(在复合粘弹剂颜色或荧光的指示下，手术者可以清楚的分辨本复合粘弹剂的分布范围)，以保证本复合粘弹剂位于由晶状体囊袋和普通透明粘弹剂所组成的一个临时的、动态的、可扩展的封闭空间里，既充满晶状体囊袋内和靶细胞-晶状体上皮细胞充分接触，又不和其它非靶细胞和组织接触，即药效成份只作用于靶细胞-晶状体上皮细胞，当本复合粘弹剂位于晶状体囊袋中3-5分钟，即复合粘弹剂的药效成份和靶细胞-晶状体上皮接触3-5钟后，再首先用一注吸针头沿晶状体囊袋一周吸出本复合粘弹剂，手术者在指示剂的指导下完全清除本复合粘弹剂，然后清除普通粘弹剂，再应用注吸方式清洗前房，减少本复合粘弹剂中药效成份的残留，以避免药效成份对非靶细胞和组织可能造成的损伤。即本复合粘弹剂的有效成份，如丝裂霉素C接触式定点影响靶细胞-晶状体上皮细胞，抑制其生长、移行，但不和眼内非靶细胞和组织接触，从而达到不但有效而且安全地防治后发性白内障，[0017] 本发明复合粘弹剂用于靶向防治后发性白内障，非常符合Power等(Power WJ，et al.JCataract Refract Surg，1994；20(3)：287)提出的防治后发性白内障的三大条件：(1)有效地抑制晶状体上皮细胞的增殖和迁移；(2)特异性高，具有靶向性，对角膜和其它眼内组织毒性低或无毒性；(3)药物使用方便，其有效药物浓度能够维持足够长的时间。本发明复合粘弹剂中所含的药效成份，能够杀死晶状体上皮细胞或抑制其增殖生长，促使晶状体上皮细胞从晶状体囊膜上脱落以便于清除；由于在本复合粘弹剂颜色或荧光的指示下，手术者可以准确限制本复合粘弹剂位于由普通粘弹剂和晶状体囊袋组成的一个密闭空间内，药效成份只和靶细胞-晶状体上皮细胞接触，避免了对眼内其它组织造成损害；由于粘弹剂为一多糖类聚合物，其溶液呈网状，可以络合1000倍的水，较高浓度的粘弹剂可以限制络合的药效成份的扩散，作为药物的一种缓释剂，本发明所选优选的透明质酸钠推荐的浓度超过1％，可以更紧密的络合本发明的药效成份，手术者可以完全掌握本复合粘弹剂中所含药效成份和靶细胞的作用时间。其结果是体外试验表明，本复合粘弹剂(含0.04％丝裂霉素C，0.2％的EDTA，0.5％的吲哚氰绿，以1％透明质酸钠为载体)作用培养的人晶状体上皮细胞5分钟后，晶状体上皮细胞失去分裂、增殖能力；动物试验(新西兰白兔)表明，随访6个月无一例发生后发性白内障，无一例出现角膜内皮失代偿。本复合粘弹剂所