噻唑基酰胺类化合物的局部应用

摘要

本发明涉及取代的噻唑基酰胺类化合物局部应用于治疗人疱疹感染、适于局部应用的制剂及其生产。

权利要求

1.一种局部应用制剂，所述制剂包含1-5wt％的下列各式的化合物及其盐：N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯]-4-基-N-甲基乙酰胺，或

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或

N-[5-(氨 基 磺酰 基)-4-甲 基-1，3- 噻唑 -2-基]-2-(2 ′-氟[1，1 ′- 联苯]-4-基)-N-甲基乙酰胺，或

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5’-二氟-1，1′-联苯-4-基)-N-甲基乙酰胺，

2.如权利要求1所要求的制剂，所述制剂包含2-3wt％的权利要求1所要求的化合物。

3.如权利要求1所要求的制剂，所述制剂包含悬浮液或软膏形式的权利要求1所要求的化合物。

4.如权利要求1所要求的制剂，所述制剂包含溶液、喷雾剂、凝胶、乳膏、散剂、糊剂、泡沫或条状物形式的权利要求1所要求的化合物。

5.如权利要求4所要求的制剂，其中所述喷雾剂是粉末喷雾剂。

6.如权利要求4所要求的制剂，其中所述溶液是洗液或乳液。

7.如权利要求1所要求的制剂用于生产治疗单纯性疱疹病毒的药物的应用。

说明书

噻唑基酰胺类化合物的局部应用

[0001] 本发明涉及取代的噻唑基酰胺类化合物局部应用于治疗人疱疹疾病、适于局部应用的制剂及其生产。

[0002] 通常用于局部治疗疱疹感染，特别是HSV1和HSV2的活性成分是核苷，例如无环鸟苷。但是，在许多情况下疱疹感染的治疗本身是不足的。

[0003] 本发明涉及包含0.1-99wt％的通式(I)的化合物及其盐的局部应用制剂[0004]

[0005] 其中

[0006] R1为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代(C1-C6)-烷基，

[0007] R2和R3相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯氨基羰基，或者

[0008] 为(C1-C6)-烷基，所述基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷氧基、下式的基团[0009]

[0010] 其中R2′为氢或(C1-C4)-烷基，

[0011] 具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，其中含氮杂环还可以通过氮原子结合，

[0012] 3-至8-元饱和或不饱和非芳香杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，和

[0013] (C6-C10)-芳基，所述基团可以依次被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或者[0014] 为下式的基团：

[0015]8 9

[0016] 其中R 和R 彼此相同或不同，且为氢和(C1-C4)-烷基，或者

[0017] 为下式的基团

[0018]

[0019] 其中R10为天然存在的α-氨基酸的侧基，

[0020] 或者为下式的基团

[0021]

[0022] 其中R11为(C1-C4)-烷基，而R12为氢、(C1-C4)-烷基或下式的基团：

[0023]

[0024] 其中R10’为天然存在的α-氨基酸的侧基，或者

[0025] R2和R3与氮原子一起形成还可以任选具有氧原子的5-至6-元饱和杂环，[0026] R4为氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或者

[0027] R4为(C1-C6)-烷基，所述基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、羧基，

[0028]

[0029] 其中R4′为氢，

[0030] 其中的n为0或1的-(OCH2CH2)nOCH2CH3、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，[0031] 其中R13和R14相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)-烷基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或者

[0032] R13和R14与氮原子一起形成还可以任选包含选自S或O系列的其他杂原子或15
式-NR 的基团的5-至6-元饱和杂环，并可以被氧代取代，

[0033] 其中

[0034] R15为氢或(C1-C4)-烷基，或者

[0035] R4为(C1-C6)-烷基，所述基团被以下基团取代：5-至6-元芳香、具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的任选苯并稠合的杂环，其中含有氮原子的杂环还可以通过氮原子结合，或者所述基团被下式的基团取代：

[0036]

[0037] 其中

[0038] R16为氢或(C1-C6)-烷基，

[0039] R17和R18相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中上述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基、(C1-C6)-烷氧基和卤素，

[0040] R5为氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-烷酰基氨基，

[0041] R6为可以任选被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：

[0042] -卤素，

[0043] -(C6-C10)-芳基，所述基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6-)烷基氨基羰基、一-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基(sulfoxy)、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷氧基、任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，

[0044] -(C1-C6)-烷氧基，

[0045] -(C1-C6)-烷氧基羰基，

[0046] -(C1-C6)-烷硫基，

[0047] -羟基，

[0048] -羧基，

[0049] -具有至多6个氟原子的部分氟化的(C1-C6)-烷氧基，

[0050] -任选被下式的基团取代的(C1-C6)-烷基

[0051]

[0052] -5-至6-元芳香杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并携带至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，并可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基羰基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、一-或二(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，

[0053] -3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，并可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：氧代、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基和羟基(C1-C6)-烷基，

[0054] -(C2-C6)-链烯基，

[0055] 和下式的基团

[0056] -OR19，

[0057] --NR20R21或-CO-NR22R23，

[0058] -咔唑、二苯并呋喃或二苯并噻吩，

[0059] -呫吨或9，10-二氢吖啶，

[0060] 其中R19为依次任选被式-NR24R25的基团取代的苯基，

[0061] 其中

[0062] R24和R25相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，

[0063] 或者

[0064] R19为任选被羟基和/或卤素取代一次至三次的(C1-C6)-烷基，

[0065] R20和R21相同或不同，并且为氢、氨基甲酰基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，

[0066] 其中上述的(C1-C6)-烷基任选被以下基团取代：(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯基或具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，

[0067] 其中上述的苯基和上述的芳香杂环任选相同或不同地被卤素和/或羟基取代一次至三次，和

[0068] R22和R23相同或不同，并且为氢或(C1-C6)-烷基，和

[0069] R7可以具有R5的含义，并可以与后者相同或不同。

[0070] 所述化合物可以本身或作为与酸或碱形成的盐应用于局部应用制剂。还可以用作前药，例如酯。

[0071] 例如，本发明化合物的生理学上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的实例是与以下的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

[0072] 可以提及的其它盐为与常规的碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)或由氨或有机胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香基胺、1-ephenamine或甲基哌啶衍生的铵盐。

[0073] 本发明的化合物可以根据取代方式以立体异构体形式存在，并与像和镜像相关(对映异构体)，或与像和镜像无关(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体或是或它们各自的混合物。可以如同非对映异构体一样以已知的方式将外消旋形式分离成为立体异构体纯的组分。

[0074] (C1-C6)-烷基适宜为具有1-6个碳原子的的直链或支链烷基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(C1-C4)。可以提及的实例为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基((C1-C3)-烷基)。

[0075] 卤代(C1-C6)烷基适宜为可以如以上定义并具有1-3个卤素原子，即F、Cl、Br和/或I，优选氯或氟作为取代基的(C1-C6)-烷基，可以提及的实例为三氟甲基、氟甲基等。

[0076] 羟基(C1-C6)-烷基适宜为可以如以上定义并具有1-3个羟基作为取代基的(C1-C6)-烷基。可以提及的实施例为羟基甲基等。

[0077] (C2-C6)-链烯基对于本发明的目的而言适宜为具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。可以提及的实例为：乙烯基、正丙-2-烯-1-基和正丁-2-烯-1-基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链链烯基。

[0078] (C1-C6)-烷氧基适宜为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(C1-C4)。可以提及的实例为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基(C1-C3)。

[0079] 卤代(C1-C6)-烷氧基适宜为一或多卤代取代的(C1-C6)-烷氧基。可以参照以上关于(C1-C6)-烷氧基部分的定义和卤素的定义。例如，卤代(C1-C6)-烷氧基包括部分氯化和/或氟化一次或多次或者全氟化的(C1-C6)-烷氧基，例如三氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、五氟乙氧基、三氟甲基甲氧基等。

[0080] 具有至多6个氟原子的部分氟化的(C1-C6)-烷氧基适宜为具有1-6个碳原子并可以被1-6个，优选1-4个，更优选1-3个氟原子取代的直链或支链烷氧基。优选具有1-4个碳原子和1-4个氟原子的直链或支链烷氧基。可以提及的实例为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基，其中的每一个基团具有1-4个氟原子。特别优选(1，3-二氟丙-2-基)氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。

[0081] (C1-C6)-烷硫基适宜为具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷硫基(C1-C4)。可以提及的实例为：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。特别优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基(C1-C3)。

[0082] (C1-C6)-烷氧基羰基适宜为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基(C1-C4)。可以提及的实例为：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。特别优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基(C1-C4)。

[0083] 适于本发明目的的一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基适宜为氨基甲酰基(H2N-CO-)，其中一个或两个氢原子被(C1-C6)-烷基取代。关于(C1-C6)-烷基的定义，可以参照以上关于(C1-C6)-烷基的解释。例如可以提及甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基等。

[0084] 一-或二-(C1-C6)-酰基氨基对于本发明的目的而言适宜为氨基(H2N-)，其中一个或两个氢原子被(C1-C6)-酰基取代。关于(C1-C6)-酰基的定义，可以参照以上(C1-C6)-酰基的解释。例如可以提及在(C1-C6)-酰基的定义中提及(C1-C6)-烷酰基。

[0085] (C1-C6)-烷基硫氧基适宜为(C1-C6)-烷基-S(＝O)基团，而关于(C1-C6)-烷基，可以参照其以上的定义。

[0086] (C1-C6)-烷基磺酰基适宜为(C1-C6)-烷基-SO2基团，而关于(C1-C6)-烷基，可以参照其以上的定义。

[0087] (C6-C10)-芳基一般为具有6-10个碳原子的芳香基。优选的芳基为苯基和萘基。

[0088] (C1-C6)-酰基对于本发明而言适宜为具有1-6个碳原子的直链或支链酰基。可以提及的实例为：甲酰基、乙酰基(lacetyl)、乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基和戊酰基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链酰基。特别优选乙酰基(acetyl)和乙酰基(ethanoyl)。

[0089] (C3-C8)-环烷基对于本发明的目的而言为环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基或环辛基。可以提及的优选基团为：环丙基、环戊基或环己基。因此(C3-C6)-环烷基的含义适宜为环丙基、环戊基、环丁基、环己基。

[0090] 卤素对于本发明的目的而言一般为氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。特别优选氟和氯。

[0091] (C1-C6)烷酰基对于本发明的目的而言为甲酰基和(C1-C5)-烷基羰基，(C1-C5)-烷基可以是具有1-5碳原子的直链或支链烷基，例如乙酰基(acetyl)、丙酰基、丁酰基、戊酰基。

[0092] 例如具有3个选自S、O和/或N系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、N-三唑基、 唑基或咪唑基。优选吡啶基、呋喃基、噻唑基和N-三唑基。

[0093] 例如具有至多3个选自S、O和/或N系列的5-至6-元芳香苯并稠合的杂环是苯并咪唑基。

[0094] 通过氮原子结合的5-至6-元饱和杂环，可以由两个取代基与它们结合的氮原子15 15
一起形成，并可以任选包含其它选自S或O的杂原子或式NR 的基团，其中R 如以上定义。
对于本发明的目的而言它一般为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基。特别优选吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基。

[0095] 例如，通过氮原子结合并具有至多3个自S、N和/或O系列的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和-非芳香杂环包括上述的通过氮原子结合的5-至6-元饱和杂环，和3-、7-和8-元杂环如氮丙啶类(如1-氮杂环丙-1-基)、吖丁啶类(如1-氮杂环丁烷-1-基)和吖庚因类(如1-庚环-1-基)。不饱和的代表物在环上可以包含1-2个双键。

[0096] 例如，R10的含义中的天然存在的α-氨基酸的侧基包括：氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、与氨基的氮原子相连的丙-1，3-二基(脯氨酸)、与氨基的氮原子相连的2-羟基丙-1，3-二基(羟基脯氨酸)、下式的基团

[0097]

[0098] (色氨酸)、苄基(苯基丙氨酸)、甲硫基乙基(蛋氨酸)、羟基甲基(丝氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、1-羟基乙-1-基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧基甲基(天冬氨酸)、羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)、咪唑4-基甲基(组氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)、巯基乙基(高半胱氨酸)、羟基乙基(高丝氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)等。

[0099] 所述化合物以局部应用制剂的形式局部应用于治疗或预防疱疹，特别是单纯性疱疹，尤其是HSV1和HSV2的皮肤感染和疾病。当生物利用度充足时，通过局部应用这些化合物治疗或预防较深处的或系统性感染也是可能的。

[0100] 本发明的局部应用制剂包含0.1-99，优选0.5-20wt％的式(I)的活性成分。本发明的局部应用制剂特别优选包含1-5wt％的式(I)的活性成分，特别是2-3wt％的活性成分。

[0101] 在一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的活性成分的局部应用的悬浮液和软膏。

[0102] 本发明的其它局部制剂包括溶液、喷雾剂、洗液、凝胶、乳膏、散剂、粉末喷雾剂、糊剂、乳液、泡沫和条状物(sticks)，它包含式(I)的活性成分，如果合适宜的话还包含多种活性成分。

[0103] 本发明式(I)的局部应用可以糊剂、泡沫敷料喷雾剂、封闭敷料、压缩和受控的递送系统的形式进行。这些制剂中存在的活性成分可以溶解或悬浮的形式存在。

[0104] 软膏包含烃类胶质、脂凝胶、吸收基质、W/O软膏基质、混合的乳液或聚乙二醇作为基质。

[0105] 乳膏包含O/W基质。

[0106] 糊剂包含大量粉状活性成分，例如氧化锌、滑石、淀粉或二氧化钛，以及软膏或乳膏基质。

[0107] 凝胶包含溶剂如水、乙醇、异丙醇或丙二醇，且使用凝胶形成剂如纤维素醚、藻酸盐、聚丙烯酸酯、膨润土、明胶、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇生产。还可以使用亲脂性凝胶基质或微乳液。

[0108] 散剂包含粉末添加剂如淀粉、硬脂酸盐、二氧化硅、粘土、碳酸镁、滑石、纤维素、氧化锌，特别是乳糖。

[0109] 可以加入稳定剂、抗氧剂、防腐剂、湿润剂、多脂剂、溶剂或赋形剂以改善所有制剂的渗透性和效力。

[0110] 渗透改良剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、氮酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲苯酰胺、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸及其酯、中等链长度甘油三酸酯、二甲基异山梨糖醇、2-辛基十二烷醇、支链脂肪酸酯、苄醇、尿素、水杨酸酯和表面活性剂。

[0111] 在另一个实施方案中，本发明涉及如权利要求1所要求的通式(I)的化合物及其盐：

[0112]

[0113] 其中

[0114] R1为氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基-(C1-C6)-烷基或卤代(C1-C6)-烷基，

[0115] R2和R3相同或不同，并且

[0116] 为氢、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基或联苯氨基羰基，或者

[0117] 为(C1-C6)-烷基，所述基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、下式的基团

[0118]

[0119] 具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，其中含氮杂环还可以通过氮原子结合，

[0120] 3-至8-元饱和或不饱和非芳香杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，和

[0121] (C6-C10)-芳基，所述基团可以依次被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或者[0122] 为下式的基团：

[0123]

[0124] 其中R8和R9彼此相同或不同，且为氢和(C1-C4)-烷基，或者

[0125] 为下式的基团

[0126]

[0127] 其中R10为天然存在的α-氨基酸的侧基，

[0128] 或者为下式的基团

[0129]

[0130] 其中R11为(C1-C4)-烷基，而R12为氢、(C1-C4)-烷基或下式的基团：

[0131]

[0132] 其中R10’为天然存在的α-氨基酸的侧基，或者

[0133] R2和R3与氮原子一起形成还可以任选具有氧原子的5-至6-元饱和杂环，[0134] R4为氢、(C1-C6)-酰基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基，或者

[0135] R4为(C1-C6)-烷基，所述基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷氧基、

[0136] 其中的n为0或1的-(OCH2CH2)nOCH2CH3、苯氧基、(C6-C10)-芳基和-NR13R14，[0137] 其中R13和R14相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-烷基、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)-烷基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基或(C1-C6)-烷氧基羰基，或者

[0138] R13和R14与氮原子一起形成还可以任选包含选自S或O系列的杂原子或式-NR15的基团的5-至6-元饱和杂环，并可以被氧代取代，

[0139] 其中R15为氢或(C1-C4)-烷基，或者

[0140] R4为(C1-C6)-烷基，所述基团被以下基团取代：具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香、任选苯并稠合的杂环，其中含有氮原子的杂环还可以通过氮原子结合，或者所述基团被下式的基团取代：

[0141]

[0142] 其中

[0143] R16为氢或(C1-C6)-烷基，

[0144] R17和R18相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，其中上述(C1-C6)-烷基和(C6-C10)-芳基可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基、(C1-C6)-烷氧基和卤素，

[0145] R5为氢、(C1-C6)-烷基、卤素、氨基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-烷酰基氨基，

[0146] R6为可以任选被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：

[0147] -卤素，

[0148] -(C6-C10)-芳基，所述基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6-)烷基氨基羰基、一-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、三-(C1-C6)-烷基甲硅烷氧基、任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，

[0149] -(C1-C6)-烷氧基，

[0150] -(C1-C6)-烷氧基羰基，

[0151] -(C1-C6)-烷硫基，

[0152] -羟基，

[0153] -羧基，

[0154] -具有至多6个氟原子的部分氟化的(C1-C6)-烷氧基，

[0155] -任选被下式的基团取代的(C1-C6)-烷基

[0156]

[0157] -5-至6-元芳香杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并携带至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，并可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、一-或二(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，

[0158] -3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，所述杂环任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，并可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：氧代、卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基和羟基(C1-C6)-烷基，

[0159] 和下式的基团

[0160] -OR19，

[0161] --NR20R21或-CO-NR22R23，

[0162] 其中R19为依次任选被式-NR24R25的基团取代的苯基：

[0163] 其中

[0164] R24和R25相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，

[0165] 或者

[0166] R19为任选被羟基和/或卤素取代一次至三次的(C1-C6)-烷基，

[0167] R20和R21相同或不同，并且为氢、氨基甲酰基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，

[0168] 其中上述的(C1-C6)-烷基任选被以下基团取代：(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯基或具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，

[0169] 其中上述的苯基和上述的芳香杂环任选相同或不同地被卤素和/或羟基取代一次至三次，和

[0170] R22和R23相同或不同，并且为氢或(C1-C6)-烷基，和

[0171] R7可以具有R5的含义，并可以与后者相同或不同。

[0172] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1为氢或(C1-C6)-烷基，特别是甲基。

[0173] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地为氢、(C1-C6)-烷基或2-羟基乙基，特别是氢、甲基和2-羟基乙基。

[0174] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2为氢，而R3为(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-环烷基，或者

[0175] 为(C1-C6)-烷基，所述基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、羟基、氨基、三(C1-C6)-烷基甲硅烷氧基，

[0176] 具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，其中含氮杂环还可以通过氮原子结合，

[0177] 任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的3-至8-元饱和或不饱和非芳香杂环，和

[0178] (C6-C10)-芳基，所述基团依次被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代，或者

[0179] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4为氢或(C1-C6)-烷基，特别是甲基。

[0180] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5为氢。

[0181] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中

[0182] R6为苯基，所述基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：

[0183] -卤素，

[0184] -(C6-C10)-芳基，所述基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、羟基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基、一-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和/或氰基，和

[0185] -5-至6-元芳香杂环，所述基团任选通过氮原子结合，并具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子，且它可以任选被1-2个卤素原子取代。

[0186] 具体而言，R6为1，1′-联苯-4-基、4-(2-吡啶基苯基)或4-(1H-吡唑-1-基)苯基，这三个基团可以被1-2个氟原子取代。

[0187] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物及其盐：

[0188]

[0189] 其中

[0190] R1、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1所定义，

[0191] R26和R27相同或不同，并且为氢、卤素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、具有至多6个氟原子的部分氟化的(C1-C6)-烷氧基、19 20 21 22 23
(C1-C6)-烷基、式-OR 的基团、-NR R 或-CO-NR R ，其中

[0192] R19为依次任选被式-NR24R25的基团取代的苯基，

[0193] 其中

[0194] R24和R25相同或不同，并且为氢、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，或者[0195] R19为(C1-C6)-烷基，所述基团任选被羟基和/或卤素取代一次至三次，[0196] R20和R21相同或不同，并且为氢、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基羰基、苯基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，

[0197] 其中上述的(C1-C6)-烷基任选被以下基团取代：(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-酰基、苯基或具有至多3个选自S、N和/或O系列的杂原子的5-至6-元芳香杂环，

[0198] 其中上述的苯基和上述的芳香杂环任选相同或不同地被卤素和/或羟基取代一次至三次，和

[0199] R22和R23相同或不同，并且为氢或(C1-C6)-烷基，

[0200] R28为(C6-C10)-芳基，所述基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、一-或二(C1-C6)-烷基氨基羰基、一-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、三(C1-C6)-烷基甲硅烷氧基、任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环，或者

[0201] R28为5-至6-元芳香杂环，所述基团任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子，且该基团可以任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、硝基、卤代(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷硫基、羟基、羧基、氨基甲酰基、一-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、一-或二-(C1-C6)-烷酰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷硫氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基，任选通过氮原子结合并具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子和/或氰基的3-至8-元饱和或不饱和非芳香单环或双环杂环。

[0202] 通式(I)的化合物可以通过以下方法制备：

[0203] [A]使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在惰性溶剂中反应，

[0204]

[0205] 其中

[0206] R1、R2、R3和R4具有上述含义，

[0207]

[0208] 其中

[0209] A为离去基团，例如卤素，优选氯或者羟基，而R5、R6和R7具有上述含义，[0210] 如果合适的话所述反应在碱和/或助剂存在下进行，以得到式(I)的化合物，[0211] [B]使通式(IV)的化合物与通式(V)的氨类化合物在惰性溶剂中反应以得到通式(I)的化合物

[0212]

[0213] 其中

[0214] R1、R4、R5、R6和R7具有上述含义，而D为卤素原子，优选氯，

[0215] HNR2R3 (V)

[0216] 其中

[0217] R2和R3具有上述含义，

[0218] [C]使通式(X)的化合物与通式(XI)的硼酸类或锡烷类在惰性溶剂中，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下反应

[0219]

[0220] 其中

[0221] R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26和R27具有上述含义，而E为三氟甲磺酸酯或卤素，优选溴或碘，

[0222] R28M (XI)

[0223] 其中

[0224] R28具有上述含义，而M例如可以为三(C1-C6)-烷基甲锡烷基，如三甲基甲锡烷基或硼酸基团，

[0225] 如果合适的话所述反应在碱，如磷酸钾存在下，在50-140℃温度下进行以得到式(XIV)的化合物，

[0226]

[0227] 以及

[0228] [D]使通式(XII)的化合物与通式(XIII)的三氟甲碘酸酯类或卤化物在惰性溶剂中，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下反应

[0229]

[0230] 其中1 2 3 4 5 7 26 27

[0231] R、R、R、R、R、R、R 和R 具有上述含义，而M具有上述含义，28

[0232] R E (XIII)

[0233] 其中28

[0234] R 具有上述含义，而E具有上述含义，

[0235] 如果合适的话所述反应在碱，如磷酸钾存在下，在50-140℃的温度下进行，以得到式(XIV)的化合物。

[0236] 本发明的方法[A]可以由以下化学式路线例示说明：

[0237]

[0238] 这里的含义是：

[0239] HOBt：1-羟基-1H-苯并三唑

[0240] EDC：N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺×HCl

[0241] DMF：N-二甲基甲酰胺

[0242] 本发明的方法[C]可以由以下化学式路线例示说明：

[0243]

[0244] 这里的含义是：

[0245] DMF：N，N-二甲基甲酰胺

[0246] 本发明的方法[D]可以由以下化学式路线例示说明：

[0247]

[0248] 这里的含义是：

[0249] DMF：N，N-二甲基甲酰胺

[0250] 方法[A]、[B]、[C]和[D]的适宜的溶剂为在反应条件下没有改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚如二乙醚、二 烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或者卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯或乙酸乙酯、二甲亚砜，二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。同样可以使用溶剂的混合物。优选DMF。

[0251] 通常可以用于本发明方法[A]的碱为无机或有机碱。这些碱优选包括有机胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙基胺或杂环如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶或吗啉。优选三乙基胺。

[0252] 适宜的助剂为本身已知的脱水或偶合剂，例如碳化二亚胺类如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDC)，或者羰基化合物如羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯，或者1，2- 唑 化合物如2-乙基-5-苯基-1，2- 唑 -3-磺酸酯，或者磷化合物如丙烷磷酸酐、二苯基磷酰叠氮化物、苯并三唑基-N-氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)或脲 化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或甲磺酰氯，如果合适的话在酸如N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑的存在下。

[0253] 碱的常用量为0.05mol至10mol，优选1mol-2mol，以1mol的式(III)的化合物为基准。

[0254] 本发明的方法一般在-50℃至+100℃，优选-30℃至+60℃的温度范围内进行。

[0255] 本发明的方法一般在大气压下进行。但是，还可以在高压或减压(例如0.5-5巴范围内)下进行。

[0256] 例如，通式(II)的化合物可以通过以下方法制备：

[0257] 使通式(VI)的化合物通过与氯磺酸/SOCl2系统反应而转化为通式(VII)的化合物

[0258]

[0259] 其中

[0260] R1具有上述含义，

[0261]

[0262] 其中

[0263] R1具有上述含义，

[0264] 然后用在惰性溶剂中的通式(V)的胺制备通式(VIII)的化合物

[0265] HNR2R3 (V)

[0266] 其中

[0267] R2和R3具有上述含义，

[0268]

[0269] 其中

[0270] R1、R2和R3具有上述含义，

[0271] 并在最后步骤在惰性溶剂中和在碱存在下完成与通式(IX)的胺的反应

[0272] H2N-R4’ (IX)

[0273] 其中

[0274] R4′具有上述R4的含义，并与后者相同或不同，但不为氢。

[0275] 与氯磺酸/SO2Cl的反应最初发生在室温下，然后发生在特定醚的回流温度下。

[0276] 反应一般在大气压下完成。但是，还可以在高压或减压(如0.5-5巴的范围)下完成该反应。

[0277] 适于与通式(V)的胺反应的溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。优选甲醇。

[0278] 与通式(V)的胺的反应最初发生在室温下，然后发生在特定醚的回流温度下。

[0279] 反应一般在大气压下完成。但是，还可以在高压或减压(如0.5-5巴的范围)下完成该反应。

[0280] 与通式(IX)的化合物的反应发生在醚，例如二乙醚、二 烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中。优选甲醇。

[0281] 一般所用的碱为无机或有机碱。这些碱优选包括有机胺(三(C1-C6)烷基胺如三乙基胺)或杂环如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。优选三乙基胺。

[0282] 碱的一般用量为0.05mol-10mol，优选1mol-2mol，以1mol的通式(VIII)的化合物为基准。

[0283] 通式(VI)的化合物在某些情况下是已知的，或者可以由常规方法制备[参见Hantzsch，Chem.Ber.1927，60，2544]。

[0284] 通式(VII)和(VIII)的化合物是新的，并可以如上述制备。

[0285] 通式(V)和(IX)的胺是已知的。

[0286] 通式(III)的化合物是已知的，或者可以通过文献中已知的方法制备。

[0287] 式(III)的联苯甲基羧酸或联苯乙酸衍生物可以本身已知的方式，通过过渡金属催化的，例如钯催化的偶合反应如Suzuki或Stille偶合而制备。式(III)的吡啶基苯基甲基羧酸衍生物在文献中是已知的(例如参见M.Artico等人，Eur.J.Med.Chem.(1992)，27，219-228)，或者可以由本身已知的方法制备。以下的反应路线A、B、C和D通过由对应的硼酸类合成联苯乙酸衍生物，和由对应的甲锡烷基化合物合成吡啶基苯基乙酸衍生物的举例方式来例示。

[0288]

[0289]

[0290]

[0291] 可以通过以下反应路线所示的方法制备式(III)的化合物，其中R5和R7例如为氟：

[0292]

[0293] 在这种情况下如在J.Fluor.Chem.61，1993，117中所述使用DAST(N，N-二乙基氨基硫三氟化物)发生氟化。

[0294] 因此，本发明涉及用于局部应用的取代的噻唑基酰胺类化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及皮肤、眼或阴道的局部应用。已证明无水制备是非常合适的，特别是无水和不油腻的制剂。特别优选将要详细定义的“PEG等凝胶”。事实上疱疹预防还可以在使用这些制剂在生殖区域实现。

[0295] 活性成分的制剂

[0296] 眼科局部应用

[0297] 为形成2wt％悬浮液，将活性成分与 滴眼剂(Allergan，Ettlingen，Germany)(1ml包含聚乙烯醇14mg和作为赋形剂的氯丁醇1/2H2O 5.25mg，氯化钠)混合，并在玻璃管中，在超声浴中，在15℃下超声处理15分钟。

[0298] 皮肤病学局部应用

[0299] 1)醇悬浮液

[0300] 为形成2wt％悬浮液，将活性成分与30wt％肉豆蔻酸异丙酯/70wt％乙醇混合，并在在玻璃管中，在超声浴中，在15℃下超声处理15分钟。

[0301] 2)可扩散的制剂

[0302] 为生产软膏剂，使用符合DAB 9的羊毛醇软膏。将活性成分悬浮在0.5重量份的十六烷基硬脂基醇(质量符合DAB9)、6重量份羊毛蜡醇(质量符合DAB9)和93.5重量份的白矿脂(质量符合DAB9)的熔融混合物中。搅拌混合物并冷却至室温(大约21℃)。

[0303] 为了生产所谓的“PEG等凝胶”制剂，将活性成分悬浮或溶解于低分子量聚乙二醇(PEG)和高分子量PEG的熔融混合物中。

[0304] 在活性成分悬浮或溶解于熔融物后，将制剂搅拌并同时冷却至室温。

[0305] 低分子量PEG在室温(大约21℃)是液体，而高分子量PEG在室下是固体(可被切割，蜡状)。

[0306] 两种PEG类型的混合比取决于所需的制剂粘度和所用的PEG类型的平均分子量。

[0307] 可以使用的实例为组成为6.5重量份的PEG400和1重量份的PEG4000或7重量份的PEG400和2重量份的PEG600的制剂。混合范围为1∶1-10∶1(在每种情况下低分子量PEG相对于高分子量PEG的重量份)。优选范围为2∶1-8∶1，特别优选范围为3∶1-7∶1。

[0308] 使用的其它凝胶制剂为聚丙烯酸酯凝胶(所谓的“煤胶体”)，它由1重量份的卡巴浦尔974P NF(manufacturer BF Goodrich，USA)、5重量份的异丙醇、5重量份的5wt％(m/m)氢氧化钠溶液和89重量份的水。所述制剂通过以下方法生产：将卡巴浦尔与异丙醇一起研磨，加入活性成分，并将混合物分散在水中。逐步滴加氢氧化钠溶液并搅拌。形成凝胶。

[0309] 体内作用

[0310] 眼疱疹模型

[0311] 从商业育种者(M&B A/S，Denmark)购买6周龄的雌性小鼠，品系BALB/cABom(重19g)，在一周后用HSV感染。在防漏玻璃容器中用二乙醚(Merck)将动物麻醉。对于眼睛感染，垂直三次地用无菌针(0.4×20mm)轻微地将右眼的角膜水平刮擦三次。以如此方式
7 7
将的角膜用5μl病毒悬浮液(5×10pfu HSV-2G，7.5×10pfu HSV-lwalki)处理。每天检查感染的动物，并检验HSV感染(睑炎、角膜炎、脑炎)的症状。对于受影响的动物病理学指数设为1，而对于无症状动物病理学指数设为0。由试验组中的所有动物的总和计算在特定试验日该组的特定病理学指数。由每天的病理学指数的总和计算累积病理指数。感染导致90-100％的未处理的动物由于普遍地感染而死亡，并且平均5至8天出现显著的中枢神经症状。将垂死的动物处死。在一天感染5次持续5天后3小时开始通过将悬浮在滴眼液(Allergan，Ettlingen，Germany)(1ml含聚乙烯醇14mg，和作为赋形
剂的氯丁醇1/2H2O 5.25mg，氯化钠)中的5μl 2wt％的活性成分悬浮液滴入感染动物右眼而进行处理。

[0312] 带状疱疹样扩散模型

[0313] 从商业育种者(M&B A/S，Denmark)购买6周龄的雌性无毛发小鼠(C3H/TifBom-hr)，在一周后用HSV感染。在防漏玻璃容器中用二乙醚(Merck)将动物麻醉。对于真皮感染，用交叉的无菌针(0.6×25mm)将动物的右肋和颈部的皮肤刮擦10次。将如此
6 6
预处理的皮肤与10μl的病毒悬浮液(1×10pfu HSV-2G；1.5×10pfu HSV-lwalki)一起培养。每天观察动物，并通过以下级别测定病理学指数：0：无可见感染症状，1：起泡，2：皮区的轻微扩散(带状疱疹)，3：大面积感染(带状疱疹)，4：汇合的带状疱疹带，5：末端麻痹，6：死亡。通过得到试验组所有动物的平均值而计算特定试验日的特定试验组病理学指数。由每天的病理学指数的总和计算累积病理指数。感染导致90-100％的未处理的动物由于普遍地感染而死亡，并且平均5至8天出现显著的中枢神经症状。将垂死的动物处死。
在一天感染3次持续5天后6小时开始通过将含有活性成分的制剂研磨到身体的感染区域而进行处理。
实施例

[0314] 实施例1：

[0315] 对眼疱疹模型局部治疗的作用(眼科应用)

[0316] 局部治疗(滴眼液)眼HSV感染的动物令人惊讶地表明噻唑基酰胺类化合物(由例如N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺和N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-N-甲基乙酰胺代表)的广泛疗效。通过与目前的治疗标准品
比较证明显著的优越性。这应用于眼本身病理症状的发生(睑炎、角膜炎)和预防常规疱疹感染在感染动物(脑炎和死亡)中的扩散。所述效力适用于HSV-1和HSV-2感染。

[0317] 表1表示在每天5次局部眼科应用(感染后第0至第4天)2wt％的所述物质的悬浮液情况下，在感染16天后10只感染动物幸存者的数目。

[0318] 表1：

[0319]

[0320] 表2显示在一天5次局部眼科应用(感染后第0天至第4天)所述物质的2wt％悬浮液的情况下在10只动物感染后的第0天至第16天的累积病理学指数。

[0321] 表2：

[0322]

[0323] 实施例2：

[0324] 局部治疗在带状疱疹样扩散模型中的作用

[0325] 局部治疗(在30wt％肉豆蔻酸异丙酯、70wt％乙醇中的2wt％活性成分悬浮液)用HSV-2经皮感染右肋的动物，令人惊讶地表明噻唑基酰胺类的广泛疗效(由以下实例代表：

[0326] -N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1′-联苯]-4-基-N-甲基乙酰胺，

[0327] -N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1′-联苯]-4-基)-N-甲基乙酰胺，

[0328] -N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-N-甲基乙酰胺，

[0329] -N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺。

[0330] 通过与目前的治疗标准品Zovirax进行比较证明显著的优越性。

[0331] 表3表示在一天2次在皮肤上局部应用(在感染后第0-4天)所述物质的2wt％悬浮液的情况下10只动物感染后的第0天至第21天的累积病理学指数。

[0332] 表3：

[0333]

[0334] 实施例3：

[0335] 各种制剂局部治疗的作用

[0336] 所用的制剂为：

[0337] ·在羊毛醇软膏DAB9(关于组成和生产，参见“可扩散的制剂”)中的3wt％(m/m)活性成分。

[0338] ·在PEG等凝胶(组成为6.5重量份的PEG 400和1重量份的PEG4000，关于生产参见“可扩散的制剂”)中的3wt％(m/m)活性成分。

[0339] ·在聚丙烯酸酯凝胶(所谓的煤胶体)(关于生产，参见“可扩散的制剂”)中的3wt％(m/m)活性成分。

[0340] ·不含活性成分的PEG等凝胶(组成为6.5重量份的PEG 400和1重量份的PEG4000，关于生产参见“可扩散的制剂”，但没能引入活性成分)用作安慰剂对照。

[0341] 局部治疗(多种含有3wt％活性成分含量的制剂)用HSV-2G经皮感染颈部的动物(单独饲养)，意外地表明噻唑基酰胺类(由实例N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺代表)和所有试验制剂的广泛疗效。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺PEG等凝胶制剂和含有羊毛醇的制剂优于 眼膏(Glaxo )。表4
表示在皮肤上一天2次局部应用(在感染后第0天至第4天)所述物质的3wt％的制剂的情况下10只动物在感染后第0天至第21天的累积病理学指数。

[0342] 表4：

[0343]

[0344] 实施例4：

[0345] 局部治疗2天的作用

[0346] 所用的制剂为：

[0347] ·在PEG等凝胶(组成为6.5重量份的PEG400和1重量份的PEG4000，关于生产参见“可扩散的制剂”)中的2wt％(m/m)活性成分。

[0348] ·不含活性成分的PEG等凝胶(组成为6.5重量份的PEG 400和1重量份的PEG4000，关于生产参见“可扩散的制剂”，但不加入活性成分)用作安慰剂对照。

[0349] 局部治疗(2wt％活性成分含量，PEG等凝胶)用HSV-2G经皮感染颈部的动物(单独饲养)，意外地表明噻唑基酰胺类(由实例N-[5-氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺代表)的仅仅短期治疗(每天处理2次，处理2天)就有广泛的疗效。此实验再次清楚地表明这些物质的优良的局部疗效。仅用4次治疗完全抑制导致所有没有治疗的试验动物死亡的感染。表5表示在皮肤上一天2次局部应用(在感染后第0天至第1天)所述物质的2wt％制剂的情况下10只动物在感染后第0天至第21天的累积病理学指数。

[0350] 表5：

[0351]

[0352] 原料化合物

[0353] 实施例I

[0354] 2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰基氯

[0355]

[0356] 室温下将150g(1.12mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑滴加到在653g(5.61mmol)氯磺酸中的331g(2.81mmol)亚硫酰氯的溶液中。将溶液加热回流48小时。然后将混合物加到31冰水中，并用4×400ml二氯甲烷萃取。用2.51的水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物蒸馏得到233.7g产物，为油的形式。(沸点87-96℃，0.7mba r，GC98.1％，产率89.6％)。

[0357] 实施例II

[0358] 2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺

[0359]

[0360] -10℃下将117.7g(1.8mol)26％浓度的氨水溶液滴加到在1000ml四氢呋喃中的208g(95％纯，0.9mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氯的溶液。将反应混合物在不进一步冷却的情况下搅拌2小时，然后在旋转蒸发器中浓缩。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步。

[0361] 实施例III

[0362] 4-甲基-2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-5-磺酰胺

[0363]

[0364] 室温下将144g(0.576mol)2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺加到600ml乙腈，并在室温下量取147g(1.9mol)40％浓度的甲胺水溶液。将反应混合物于50℃下搅拌6小时，然后在旋转蒸发器中浓缩。将残余物与水混合，抽滤并干燥。

[0365] 产率：78g(66％)

[0366] 熔点：194℃

[0367] 实施例IV

[0368] 2-氟苯基硼酸

[0369]

[0370] -78℃下，在氩气氛下将155g(0.86mol)2-氟溴苯加到732ml绝对四氢呋喃，缓慢地加入在己烷中的600ml 1.6M正丁基锂。然后在-78℃下将混合物搅拌2小时。随后在-78℃下滴加298ml(1.28mol)硼酸三甲酯。1小时后，停止冷却，将反应混合物搅拌并温热至室温过夜。通过在0℃下加入346ml饱和氯化铵溶液而处理混合物，用1N HCl调节pH至6，并每次用250ml二氯甲烷将水相萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸镁干燥。所得的实施例IV为米色固体形式。

[0371] 产率：60.0g(48％)

[0372] MS(EI，m/z)：140(80％，[M]+)，96(100％，[C6H5F]+)

[0373] 实施例V

[0374] (2′-氟[1，1′-联苯]-4-基)乙酸甲酯

[0375]

[0376] 在氩气氛下将47.6g(0.21mol)4-溴苯基乙酸甲酯加到400ml绝对四氢呋喃中，并在室温下加入320ml 1M碳酸钠溶液和40g(0.28mol)2-氟苯基硼酸。加入7.0g(0.01mol)双(三苯基膦)氯化钯(II)，然后加热回流18小时。冷却，然后用500ml水稀释，并每次用300ml乙酸乙酯萃取三次。用各400ml的饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂。在凝胶过滤(石油醚/乙酸乙酯10∶1)之后得到实施例V，为一种无色油。

[0377] 产率：46.0g(94％)

[0378] 1H NMR(500 MHz，CDCl3，δ/ppm)：3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，7.18-7.46(m，4H)，7.40(d，J＝8.3Hz；2H)，7.56(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz；2H).

[0379] 实施例VI

[0380] (2′-氟[1，1′-联苯]-4-基)乙酸

[0381]

[0382] 将26.5g(0.11mol)(2′-氟[1，1’-联苯]4-基)乙酸甲酯加到50ml乙醇，室温下加入在25ml水中的12.8g(0.19mol)氢氧化钾颗粒的溶液。然后将混合物加热回流4小时。冷却后，将粗混合物在真空下浓缩，将残余物溶于100ml水，并用浓盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤数次，并将固体干燥。得到白色结晶形式的实施例VI。

[0383] 产率：22.7g(91％)

[0384] 熔点：102℃

[0385] 1H NMR(500 MHz，CDCl3，δ/ppm)：3.74(s，2H)，7.18-7.47(m，4H，7.41(d，J ＝8.2Hz；2H)，7.57(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz；2H).

[0386] 实施例VII

[0387] [4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲酯

[0388]

[0389] 在氩气氛下将7.85g(34.3mmol)4-溴苯基乙酸甲酯加到95ml甲苯，并在室温下加入7.97g(61.7mmol)二异丙基乙基胺、9.50g(37.7mmol)2-三甲基甲锡烷基吡啶和0.4g(0.3mmol)四(三苯基膦)钯(0)。然后将混合物加热回流18小时。冷却，然后用各
100ml 1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。弃去有机相。将酸性和碱性水相中和，每次用
100ml二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥合并的有机相，并在真空下除去溶剂。进行硅胶凝胶色谱处理(甲苯/乙酸乙酯梯度5∶1-1∶1)后得到实施例VII，为一种无色的油。

[0390] 产率：1.6g(19％)

[0391] 1H NMR(400 MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：3.64(s，3H)，3.76(s，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz；2H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz；1H)，8.05(d，J＝8.2Hz；
2H)，8.67(d，J＝4.2Hz，broad；1H).

[0392] 实施例VIII

[0393] [4-(2-吡啶基)苯基]乙酸

[0394]

[0395] 将700mg(3.11mol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸甲酯加到5ml四氢呋喃，并在室温下加入在水中的6.2ml 1M氢氧化钾溶液。将混合物于室温下搅拌18小时，然后在真空下除去溶剂，将残余物回收于10ml水，并用2N盐酸将pH调节至大约5。每次用10ml二氯甲烷萃取水相两次，用硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂，得到固体形式的实施例VIII的化合物。

[0396] 产率：300mg(46％)

[0397] 1H NMR(400 MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：3.76(s，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz；2H)，8.00(td，J1＝7.7Hz，J2＝1.9Hz；1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15(d，J＝
8.3Hz；2H)，8.78(dt，J1＝4.0Hz，J2＝0.9Hz；1H).

[0398] 制备实施例

[0399] 实施例15

[0400] N-[5-氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-[1，1’-联苯]-4-基-N-甲基乙酰胺

[0401]

[0402] 室温下将138.2mg(0.65mmol)4-联苯乙酸和99.7mg(0.65mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到5ml二甲基甲酰胺。加入150mg(0.72mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和138.7mg(0.72mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，并将混合物于室温下搅拌72小时。然后抽滤反应混合物，并用2-丙醇重结晶残余物。得到一种白色固体。

[0403] 产率：240mg(83.0％)

[0404] 熔点：191℃

[0405] 1H NMR(300 MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：2.47(s，3H；部分下方DMSO信号)，3.71(s，3H)，4.20(s，2H)，7.32-7.70(m，11H).

[0406] 实施例38

[0407] N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

[0408]

[0409] 室温下将300mg(1.41mmol)[4-(2-吡啶基)苯基]乙酸和190mg(1.41mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到4ml二甲基甲酰胺。加入307mg(1.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和284mg(1.48mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，并将混合物于室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂，将残余物回收于甲苯，并再次在真空下除去溶剂。将残余物与15ml水和3ml甲醇一起搅拌，然后滤出，用20ml二氯甲烷反萃取滤液。合并固体和二氯甲烷相，并在真空下除去溶剂。得到白色固体形式的实施例38的化合物。

[0410] 产率：440mg(74.0％)

[0411] 熔点：188-192℃

[0412] MS(ESI，m/z)：403(100％，[M+H]+)

[0413] 1H NMR(400 MHz，d6-DMSO，δ/ppm)：2.38(s，3H；下方DMSO信号)，3.64(s，3H)，4.15(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.32(d，J ＝ 8Hz；2H)，7.58(s，2H)，7.82-7.96(m，2H)，
7.98(d，J＝8.0Hz；2H)，8.61(m；1H).

[0414] 实施例57

[0415] N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′-氟[1，1’-联苯]-4-基)-N-甲基乙酰胺

[0416]

[0417] 室 温 下 将 17.33g(73.3mmol)(2 ′- 氟 [1，1 ′ - 联 苯 ]-4- 基) 乙 酸和9.9g(73.3mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到600ml二甲基甲酰胺。加入16.84g(81.4mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和15.58g(81.4mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，并将混合物于室温下搅拌18小时。
然后在50℃和高度真空下基本除去二甲基甲酰胺，将残余物回收于400ml二氯甲烷，然后各用350ml水和10％柠檬酸溶液洗涤。用硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂得到实施例57的化合物，为白色固体的形式。。

[0418] 产率：23.2g(76.0％)

[0419] 熔点：211℃

[0420] 1H NMR(400 MHz，CDCl3，δ/ppm)：2.58(s，3H)，3.73(s，3H)，4.07(s，2H)，5.91(s，2H)，7.13-7.46(m，4H)，7.34(d，J＝8.1Hz；2H)，7.56(d，broad，J＝8.1Hz；2H).[0421] 实施例87

[0422] N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(2′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-N-甲基乙酰胺

[0423]

[0424] 室温下将1.00g(4.0mmol)(2′，5′-二氟[1，1′-联苯]-4-基)乙酸和0.54g(4.0mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物加到15ml二甲基甲酰胺。加入
0.84g(4.0mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺和0.77g(4.0mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，并在室温下将混合物搅拌18小时。然后在50℃和高度真空下基本除去二甲基甲酰胺，并每次与50ml的水一起将残余物搅拌3次，滤出，与
50ml异丙醇一起搅拌，并再次滤出。真空下除去溶剂得到实施例87的化合物，为灰黄色固体形式。

[0425] 产率：0.83g(47.3％)

[0426] 熔点：184℃

[0427] 1H NMR(400 MHz，DMSO，δ/ppm)：2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，7.22-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.2Hz；2H)，7.56(d，J＝8.2Hz；2H)，7.65(s，2H).[0428] 实施例126

[0429] N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺

[0430]

[0431] 将0.100g(0.48mmol)2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，并在室温下加入0.110g(0.53mmol)[4-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙酸、0.070g(0.53mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和0.070g(0.53mmol)N，N′-二异丙基碳化二亚胺。将溶液于室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯将水相萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。最后通过制备HPLC(RP18柱；流动相；乙腈/水梯度)纯化粗产物。

[0432] 产率：0.11g(59％)

[0433] LC-MS(方法：SMKL-N1-1Low Vol HCl)：保留时间：3.65

[0434] MS(ESI)：783(2Mz+H)，392(Mz+H).

[0435] 1H NMR(300 MHz，DMSO，δ/ppm)：2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(s，2H)，6.55(t，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝7Hz；2H)，7.65(s，2H)，7.75(d，J＝2Hz；1H)，7.82(d，J＝7Hz；2H)，8.49(d，J＝2Hz；1H).

[0436] 实施例127

[0437]

[0438] 方法：SMKL-N1

[0439]

[0440]