用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置

摘要

本发明公开了具有分散于生物相容性弹性体系统的抗微生物剂的阴道内抗微生物剂药物递送装置。本发明还公开了制造该抗微生物剂药物递送装置的方法。

权利要求

1.阴道内抗微生物剂药物递送装置，所述装置包括：

其量为所述装置的0.64～25.6w/w％的粒径小于180μm的甲硝唑，其分散在整个形成所述递送装置的生物相容性弹性体系统中，所述生物相容性弹性体系统选自硅酮，其中所述甲硝唑被布置从而以某释放速率从所述递送装置释放；所述释放速率是如在漏槽条件下体外测定，在最初24小时期间1mg至600mg的甲硝唑，所述漏槽条件是有效模拟在体内发生的活性血灌注，并在任何给定的时间导致穿过水边界层的最大药物扩散速率的那套体外实验条件，并且其中所述递送装置是截面直径在2.5～15mm的范围内且外径在40～65mm的范围内的环；

所述阴道内抗微生物剂药物递送装置如下制备：将100重量份的含有25％w/w硅藻土作为填充剂的辛酸亚锡固化聚二甲基硅氧烷聚合物和2.5重量份的原硅酸正丙酯混合，形成弹性体混合物；接着加入甲硝唑；通过将200重量份该混合物和1重量份辛酸亚锡混合而将含有甲硝唑的混合物活化，然后进行注射模塑或挤出，其中所述注射模塑是将所得的最终活性混合物注射入适宜的模中，并在80℃下固化2分钟，接着打开该模，随后移出该装置并进行修整。

2.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述甲硝唑均匀分散。

3.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述甲硝唑被布置从而如体外测定，在最初24小时期间基本上以一级释放速率释放。

4.权利要求3的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述甲硝唑被布置从而如体外测定，在所述最初24小时后，在至少3天的时间内基本上以零级释放速率释放。

5.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中在20℃下，所述甲硝唑在蒸馏水中的溶解度不低于1μg/100ml。

6.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中5mg至250mg的所述甲硝唑被布置从而如体外测定，在所述最初24小时期间释放。

7.权利要求4的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中0.25mg至400mg的所述甲硝唑被布置从而如体外测定，在所述最初24小时后的至少所述3天内每天释放。

8.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其进一步包含一种或多种其他药学相容剂。

9.权利要求8的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述一种或多种药学相容剂选自药物赋形剂、药理活性剂及它们的组合。

10.权利要求9的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述药物赋形剂选自缓冲剂、聚合物、填充剂及它们的组合。

11.权利要求9的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述药物赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素醚、微晶纤维素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜胶、环糊精、糊精、瓜尔胶、明胶和黄原胶、单糖和二糖。

12.权利要求9的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述药理活性剂选自局部麻醉药、局部镇痛药及它们的组合。

13.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述甲硝唑的粒度分布为

90％的颗粒小于150μm，且50％的颗粒小于30μm。

14.权利要求1的阴道内抗微生物剂药物递送装置，其中所述甲硝唑的存在量为所述装置的10-25.6w/w％。

15.阴道内药物递送装置，所述装置包括：

其量为所述装置的0.64～25.6w/w％的粒径小于180μm的甲硝唑、其前药或盐，其分散在整个形成所述药物递送装置的生物相容性弹性体系统中，所述生物相容性弹性体系统选自硅酮，其中所述甲硝唑、其前药或盐被布置从而以某释放速率从所述递送装置释放；所述释放速率是如在漏槽条件下体外测定，在最初24小时期间5mg至250mg的所述甲硝唑、其前药或盐，所述漏槽条件是有效模拟在体内发生的活性血灌注，并在任何给定的时间导致穿过水边界层的最大药物扩散速率的那套体外实验条件，并且其中所述递送装置是截面直径在2.5～15mm的范围内且外径在40～65mm的范围内的环；

所述阴道内药物递送装置如下制备：将100重量份的含有25％w/w硅藻土作为填充剂的辛酸亚锡固化聚二甲基硅氧烷聚合物和2.5重量份的原硅酸正丙酯混合，形成弹性体混合物；接着加入甲硝唑、其前药或盐；通过将200重量份该混合物和1重量份辛酸亚锡混合而将含有甲硝唑、其前药或盐的混合物活化，然后进行注射模塑或挤出，其中所述注射模塑是将所得的最终活性混合物注射入适宜的模中，并在80℃下固化2分钟，接着打开该模，随后移出该装置并进行修整。

16.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述甲硝唑、其前药或盐均匀分散。

17.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述环的截面直径为6～14mm。

18.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述环的外径为50～60mm。

19.权利要求18的阴道内药物递送装置，其中所述甲硝唑、其前药或盐被布置从而如体外测定，在所述最初24小时内基本上以9～150mg的一级速率释放。

20.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述甲硝唑、其前药或盐被布置从而如体外测定，在所述最初24小时后，在至少3天的时间内基本上以每天3～175mg的零级速率释放。

21.权利要求15的阴道内药物递送装置，其进一步包含释放加速赋形剂。

22.权利要求21的阴道内药物递送装置，其中所述释放加速赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素醚、微晶纤维素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜胶、环糊精、糊精、瓜尔胶、明胶、黄原胶、单糖和二糖。

23.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述甲硝唑、其前药或盐的粒度分布为

90％的颗粒小于150μm，且50％的颗粒小于30μm。

24.权利要求15的阴道内药物递送装置，其中所述甲硝唑、其前药或盐的存在量为所述装置的10-25.6w/w％。

25.制造阴道内抗微生物剂药物递送装置的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将100重量份的含有25％w/w硅藻土作为填充剂的辛酸亚锡固化聚二甲基硅氧烷聚合物和2.5重量份的原硅酸正丙酯混合，形成弹性体混合物；

(b)将所述弹性体混合物和所述装置的0.64～26.5w/w％的量的甲硝唑、其前药或盐混合；和(c)通过将200重量份该混合物和1重量份辛酸亚锡混合而将含有甲硝唑、其前药或盐的混合物活化，然后进行注射模塑或挤出，其中所述注射模塑是将所得的最终活性混合物注射入适宜的模中，并在80℃下固化2分钟，接着打开该模，随后移出该装置并进行修整；

其中所述甲硝唑、其前药或盐被布置从而以某释放速率从所述递送装置释放；所述释放速率是如在漏槽条件下体外测定，在最初24小时期间1mg至600mg的甲硝唑、其前药或盐，所述漏槽条件是有效模拟在体内发生的活性血灌注，并在任何给定的时间导致穿过水边界层的最大药物扩散速率的那套体外实验条件，并且其中所述递送装置是截面直径在2.5～15mm的范围内且外径在40～65mm的范围内的环。

26.权利要求25的方法，其中生物相容性疏水性弹性体和甲硝唑、其前药或盐的混合物包含释放加速赋形剂。

27.权利要求26的方法，其中所述释放加速赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素醚、微晶纤维素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜胶、环糊精、糊精、瓜尔胶、明胶、黄原胶、单糖和二糖。

28.权利要求25的方法，其中步骤(a)包括将生物相容性弹性体与所述装置的

10-26.5w/w％的量的甲硝唑、其前药或盐混合。

说明书

用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置

[0001] 发明背景

技术领域

[0002] 本发明涉及用于抗微生物剂或其混合物的给药的阴道内药物递送装置。优选地，本发明涉及用于治疗或预防女性或其它雌性动物中由细菌、真菌、病毒和/或原虫感染加重的疾病的阴道内药物递送装置。特别地，本发明涉及阴道内药物递送装置，例如，其使与由例如细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道病况相关的症状可得以缓解。或者，本发明涉及用于病况，优选是阴道病况的局部治疗的阴道内药物递送装置。最优选地，本发明涉及用于治疗女性的由细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道炎的喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、四环素、抗细菌和抗真菌咪唑类以及抗病毒药如阿昔洛韦的阴道内递送。

背景技术

[0003] 阴道炎(人阴道的微生物感染)是主要保健内容中女性最常遇到的妇科问题。阴道炎主要由细菌、真菌(包括酵母)、病毒和/或原虫感染引起。

[0004] 细菌性阴道病(非特异性阴道炎)是妇女中最常见的细菌性阴道炎的类型(Petersen，C.S等，Acta Dermato-Venereologica Vol.79，pp.414-415，1999)，约占全部阴道炎的40％。细菌性阴道病是多种微生物，主要是厌氧微生物感染，并与乳杆菌物种的减少相关，伴随厌氧微生物，特别是阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和某些普雷沃氏菌(Prevotella)及动弯杆菌(Mobiluncus)物
种的大量生长过度。也可能出现机会种如表皮葡萄球 菌(Staphylococcus epidermidis)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。

[0005] 阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)是人阴道的单细胞原生寄生虫。它是引起滴虫病的生物，滴虫病是称为阴道炎的集合症状的另一方面。约五分之一的女性在她们的生殖年龄内的某个点会发生滴虫病。

[0006] 甲硝唑长期以来被口服用于这些症状，但是口服给予甲硝唑与一系列不适副作用相关，即恶心、呕吐、胃肠紊乱、头痛、周围神经病，以及在酒精存在下的戒酒硫样反应(British National Formulary2000)。抗微生物剂如甲硝唑的局部阴道内给药可能有望避免大多数这些不希望的副作用。

[0007] 阴道内药物递送系统一般分成主要的两组，适于半固体局部系统的系统(通常使用阴道涂药器装置施用)和专门为阴道内使用而设计的系统。前者为半固体，包括半固体软膏、乳膏和凝胶。美国专利5,840,744描述了前一组阴道内制剂，该制剂为非流动凝胶的形式，含有分散于聚丙烯酸聚合物中的375mg或更少的甲硝唑。甲硝唑的阴道内半固体制剂也可商购，商标为METROGEL-VAGINAL，其含有0.75g％(重量)的药物。治疗细菌性阴道病的推荐剂量为每次37.5mg，每日一次或两次，用每剂含有约5g凝胶的阴道内涂药器施用5天。这样，5天治疗期内甲硝唑的总剂量为187.5mg或375mg。

[0008] 用于阴道施用的半固体局部系统的其它实例包括CANESTAN(商标)乳膏，它含有1％克霉唑，推荐每日剂量为约500mg；CLEOCIN/DALACIN(商标)乳膏，它含有2％克林霉素(磷酸盐)，推荐每日剂量为约100mg；ECOSTATIN或PEVARYL(商标)乳膏，它含有1％硝酸
益康唑；GYNO-DAKTARIN(商标)乳膏，它含有2％硝酸咪康唑；SULTRIN(商标)乳膏，它含有3.4％磺胺噻唑、2.8％磺胺醋酰和3.7％Sulphabenzamide；NIZORAL(商标)乳膏，它含有2％酮康唑，推荐每日剂量为约100mg；TERAZOLE(商标)乳膏，它含有 0.8％特康唑，推荐每日剂量为40mg。

[0009] 这种半固体局部制剂形式的抗微生物剂，如甲硝唑、克林霉素、克霉唑和益康唑的阴道内给药虽然与口服途径相比具有可避免一些不希望的副作用的优点，然而它也存在几个缺点。

[0010] 这些缺点为：

[0011] ·患者顺应性成问题，因为目前这种阴道内凝胶制剂需要在5天内每日用特殊设计的涂药器施用一次或两次。另外，如果出现任何不良反应，患者不可能随时通过除去半固体局部制剂而立刻终止治疗。

[0012] ·这种半固体制剂施用期间的污秽。另外，由于要阴道内递送的物质的体积和它们的流变特性，给药后半固体制剂将从阴道空间内泄漏，这样阴道空间内溶液中的活性剂的可利用浓度将不是最优的，并且不能长时间保持稳定。

[0013] ·当出现耐药分离菌时，需要更高的药物负载，因为药物，例如甲硝唑的最小抑制浓度高于在正常药敏分离菌的溶液中的128μg/ml。

[0014] 与用于治疗或预防易感病况如细菌性阴道病等的甲硝唑和其它抗微生物剂的阴道内递送相关的许多问题都可以通过使用阴道内药物递送装置得到克服，所述阴道内药物递送装置不是选自适用于半固体局部系统的装置，而是选自专门为阴道内使用而设计的装置。后者，作为特别为阴道内使用而设计的系统，包括片剂、阴道栓剂、用于粘附于粘膜上皮的棒状物、环状物和膜。后面这些系统可以建立在压缩粉末、水凝胶、蜡或弹性体的基础上，而本发明仅关心由高弹体形成的后面那些系统。

[0015] 用于阴道施用的已知阴道栓剂型系统包括每日两次给药的BETADINE(商标)阴道栓剂；单剂给药的GYNO-DAKTARIN1(商标)阴道小珠(ovules)；每日一次给药的
GYNO-DAKTARIN1(商标)阴道 栓剂；单剂给药的GYNO-PEVARYL1(商标)阴道栓剂。然而，
这些已知的阴道栓剂型系统也有患者顺应性差的问题，因为它们或者必需在长时间内重复给药，或者，如果是单剂的话，不能递送足量的抗微生物剂。这些阴道栓剂型系统不是弹性体系统。

[0016] 设计用于递送类固醇性激素的阴道内弹性体药物递送系统在本领域中是公知的。Jackanicz(Jackanicz，T.M.，Vaginal Contraception：New Developments，Harper and Row，Hagerstown，pp.201-212，1979)教导了阴道内弹性体药物递送装置的三种基本设计是可能的，虽然的确存在其他设计变体。这三种基本类型为均匀设计、壳设计和芯设计： [0017] a)均匀或“基质”设计，其中活性剂均匀分布在弹性体系统中。这种设计提供了指数(一级)释放衰减，其特征在于药物的初始释放快，随后药物释放减慢。这种设计不能在长时间内维持受控的基本上恒定的药物释放速率，后者被本领域技术人员称为“零级释放”。目前的教导不赞成使用这种“基质”设计，因为现在优选受控的基本上恒定的“零级”药物释放速率。

[0018] b)壳设计，其中活性剂被包含在位于未加药的中心弹性体芯和窄的外部未加药的弹性体鞘之间的窄带中。

[0019] c)芯设计，其中活性剂与弹性体聚合物均匀混合，形成均匀芯，其整体被控速的未加药的疏水性弹性体鞘包围。

[0020] 目前壳或芯设计的阴道内弹性体药物递送装置对递送类固醇性激素而言是优选的，因为它们有利于长时间内的基本上恒定(或零级)的雌激素和/或孕激素释放。

[0021] 在科研或专利文献中尚没有阴道内弹性体药物递送装置可以递送用以治疗或预防易感病况如易感细菌、真菌、病毒和/或原虫引起的阴道炎的非甾体抗微生物剂的教导。尽管阴道内弹性体药物递送装置是本领域技术人员公知的，并且来自半固体局部系统或非弹性体固体递送系统的抗微生物剂如甲硝唑、克林霉素、克霉唑或益康唑的阴道内施用的临床益处同样已知多年。

[0022] 与治疗或预防易感病况如细菌性阴道病等相关的许多问题都可以通过将抗微生物剂掺入基质设计的适宜阴道内弹性体药物递送装置中而得到克服。这种装置能够以一级释放衰减释放药物，即以初始高“负载”速率释放药物，这对于抗微生物剂而言是期望的，接着在几天内以较低的“维持”速率释放药物，这样，在使用中，阴道空间中的液体含有浓度高于其最小抑制浓度的抗微生物剂。

[0023] 发明内容

[0024] 因此，在第一方面，本发明提供包含抗微生物剂或其混合物的阴道内药物递送装置，所述抗微生物剂或其混合物分散在弹性体或其混合物中，该装置属于基质设计。

[0025] 本发明涉及阴道内药物递送装置，其包含治疗有效量的至少一种抗微生物剂，该抗微生物剂分散在整个形成该递送装置的生物相容性弹性体系统中，即，该装置是基质装置。优选该弹性体系统是疏水性的。优选地，本发明的装置采用环形，最优选该抗微生物剂是水溶性抗微生物剂，如甲硝唑。有利地，该至少一种抗微生物剂均匀分散在该弹性体系统中。

[0026] 本发明的另一个实施方案涉及本发明的装置的制备方法。值得注意的是，本发明的阴道内抗微生物剂药物递送装置在插入阴道空间后的约第一个24小时内提供抗微生物剂的基本上一级释放，以及接着至少3天的基本上零级释放。因此，本发明的装置提供以方便和高顺应性方式用优选的给药方案治疗阴道炎的手段。

[0027] 附图说明

[0028] 图1是说明在7天的时间内实施例1～6的阴道内抗微生物环每日体外释放的甲硝唑的量(mg)的每日释放曲线。

[0029] 图2是说明实施例1～6的阴道内抗微生物环随时间体外释放的甲硝唑的总量(mg)的累积释放曲线。

[0030] 图3是说明当与实施例1和7a相比时，实施例7和8的阴道内抗微生物环随时间体外释放的甲硝唑的总量(mg)的累积释放曲线。

[0031] 图4是说明实施例12的阴道内抗微生物环随时间体外释放的姜黄素的总量(mg)的累积释放曲线。

[0032] 具体实施方案

[0033] 本发明主要涉及用于治疗或预防阴道炎的抗微生物剂，包括微生物抑制剂(microstatic agent)和/或杀微生物剂(microcidal agent)的阴道内递送，尽管本发明
并不限于此。

[0034] 本发明还涉及影响雌性生殖道的其它微生物感染，包括真菌感染如阴道念珠菌病、病毒性生殖器疱疹和人乳头瘤病毒。

[0035] 术语“微生物抑制剂”旨在涵盖任何在使用中防止易感致病微生物数目增加的抗微生物剂。术语“杀微生物剂”旨在涵盖任何在使用中导致临床上显著的易感致病微生物数目下降的抗微生物剂。类似地，术语“微生物抑制有效”和“杀微生物有效”分别旨在涵盖有效防止易感致病微生物数目增加，或有效导致临床上显著的易感致病微生物数目下降。治疗有效量的抗微生物剂是微生物抑制有效和/或杀微生物有效的量。

[0036] 术语“抗微生物剂”旨在涵盖抗细菌药、抗真菌药、抗原虫药、抗病毒药及它们的混合物。

[0037] 适宜的抗细菌药包括Acrosoxacin、氨氟沙星、氨苄西林、阿扑西林、阿度西林、阿奇霉素、氨曲南、巴洛沙星、青霉素、比阿培南、溴莫普宁、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢曲秦、头孢卡品、头孢地尼、头孢他美、头孢美唑、头孢丙烯、头孢沙定、头孢布烯、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢罗宁、头孢噻啶、头孢孟多、头孢唑啉、头孢拉定、 氯脒佐定、金霉素、环己西林、西诺沙星、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、达氟沙星、氨苯砜、地美环素、双氯西林、二氟沙星、多西环素、依诺沙星、恩氟沙星、红霉素、氟罗沙星、氟氯头孢、氟氯西林、氟甲喹、磷霉素、异烟肼、左氧氟沙星、扁桃酸、美西林、甲硝唑、米诺环素、莫匹罗星、那氟沙星、萘啶酸、硝呋妥因醇、呋喃妥因、硝羟喹啉、诺氟沙星、氧氟沙星、土霉素、帕尼培南、培氟沙星、青霉素V、吡哌酸、吡咯米酸、匹氨西林、匹美西林、普利沙星、芦氟沙星、司帕沙星、舒巴坦、苯酰磺胺、磺胺乙胞嘧啶、磺胺林、磺胺醋酰、磺胺、磺胺索嘧啶、磺胺噻唑、替马沙星、四环素、四氧普林、替硝唑、托氟沙星、甲氧苄啶或它们的盐或酯。 [0038] 优选的抗细菌剂包括四环素类，如多西环素、四环素或米诺环素；大环内酯类，如阿奇霉素、克拉霉素和红霉素；硝基咪唑类，如甲硝唑或替硝唑；喹诺酮类，如氧氟沙星、诺氟沙星、西诺沙星、环丙沙星和左氧氟沙星；克林霉素和氨苯砜。

[0039] 适宜的抗真菌药包括联苯苄唑、布托康唑、氯登妥因、氯丙炔碘、环吡酮胺、克霉唑、依柏康唑、益康唑、氟康唑、氟曲马唑、益康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硝基糠肟、噻康唑、特康唑、十一碳烯酸或它们的盐或酯。

[0040] 优选的抗真菌药包括克霉唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、特康唑和噻康唑。

[0041] 适宜的抗原虫药包括乙酰胂胺、阿扎硝唑、氯喹、甲硝唑、硝氟太尔、尼莫唑、奥硝唑、普罗硝唑、塞克硝唑、西萘芬净、替诺尼唑、特硝唑、替硝唑或它们的盐或酯。

[0042] 甲硝唑、替硝唑和氯喹是最优选的抗原虫药。

[0043] 适宜的抗病毒药包括阿昔洛韦、溴夫定、西多福韦、姜黄素、地昔洛韦、1-多可沙醇、依度尿苷、泛昔洛韦、非西他滨、伊巴他滨、 咪喹莫特、拉米夫定、喷昔洛韦、伐昔洛韦、伐更昔洛韦或它们的盐或酯。

[0044] 姜黄素、阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦是优选的抗病毒药。

[0045] 本发明最优选的抗微生物剂包括但不限于，甲硝唑、阿昔洛韦、克霉唑、氟康唑、特康唑、阿奇霉素、红霉素、多西环素、四环素、米诺环素、克林霉素、泛昔洛韦、伐昔洛韦、克拉霉素，它们的前药或盐，以及它们的组合。

[0046] 本发明还拟使用抗细菌药混合物、抗真菌药混合物、抗病毒药混合物、抗原虫药混合物，以及两类或两类以上这些药物的混合物。另外，本发明还拟一起使用至少一种抗微生物剂(微生物抑制剂和/或杀微生物剂)和一种和多种药学活性剂。

[0047] 本发明的装置中的抗微生物剂的存在量为装置的约0.5～80w/w％，优选约10～70w/w％。然而，显然抗微生物剂的量可以根据，例如，期望的剂量水平，特定的抗微生物剂，装置中所用的赋形剂的释放速率效应，以及所采用的特定弹性体系统而变化。

[0048] 术语“弹性体”意指高于它/它们的玻璃化转变温度的无定形高聚物(或其混合物)。弹性体可以被拉伸并快速收缩；当拉伸时表现高强度和模量；当除去应力时，完全恢复。术语“弹性体”包括共价连接的弹性体，其中该聚合物永久交联从而限制总的迁移率，以及热塑性弹性体，其中该聚合物可逆地交联，从而限制总的迁移率。

[0049] 术语“疏水性”旨在描述聚合物更易溶于有机溶剂而不易溶于亲水性溶剂如水。 [0050] 适宜的生物相容性弹性体的实例包括但不限于，硅酮(有机聚硅氧烷，包括二甲基聚硅氧烷)、聚乙烯-共-聚(乙酸乙烯酯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚磷腈、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚氨基甲酸酯、丁腈橡胶、氯丁橡胶或它们的混合物。
硅酮是特别优选的。

[0051] 更多优选的弹性体包括RTV(室温固化)型的以羟基终止的有机聚硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷)，它在室温或更高温度下硬化成弹性体，接着在固化促进剂的存在下加入交联剂(如原硅酸烷基酯，优选原硅酸正丙酯或乙酯)。适宜的交联剂和固化促进剂在本领域是公知的。典型的固化促进剂为辛酸亚锡。固化温度和固化期将根据所用的特定弹性体而变。例如，固化温度可以在室温(15～25℃)至150℃之间变化，但是优选在60～100℃的
范围内。固化期根据所用的弹性体可以在几秒至几小时之间变化。

[0052] 其它优选和适宜的弹性体包括使用铂作为固化促进剂并在室温至升高的温度的固化温度下的二成分二甲基聚硅氧烷组合物。

[0053] 所述阴道内弹性体药物递送装置可以具有适合妇女或其它动物阴道内给药的任何形状和尺寸。由于药物递送动力学的需求，根据本发明特别优选的阴道内药物递送装置是环，其中优选该环的截面直径在2.5至15mm的范围内，更优选为6～14mm，而优选该环的外径在40～65mm的范围内，更优选为50～60mm。这样的环能够自身嵌入阴道深处，由于
其形状和固有的弹性而使其保持在该位置。更优选的环形药物递送装置中弹性体是硅酮。 [0054] 这样的阴道内弹性体药物递送装置可实现抗微生物剂的一次阴道内给药，具有初始的高“负载”，和随后的“维持”释放曲线。另外，这样的装置提供高的患者顺应性，易于施用，并在插入和随后的阴道空间内的放置时不出现泄漏或污秽。

[0055] 优选的抗微生物剂包括喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、抗细菌和抗真菌药如硝基咪唑类，以及抗病毒药如阿昔洛韦，它们的前药或盐。更优选地，该抗微生物剂为硝基咪唑类如甲硝唑，它们的前药或盐。前药意指前体，它在体内分解以释放活性剂。最优选地，该阴道内药物递送装置能够释放甲硝唑，其前药或盐。在使用中，该阴道内药物递送装置能够向阴道空间内释放抗微生物剂，在第一天内初始释放速率为1～600mg，优选
1～500mg，最优选1～250mg至少一种抗微生物剂，最优选1～250mg甲硝唑，如体外测
定， 接着在至少随后三天时间内，每日以“维持”释放速率，即0.25～400mg，优选0.25～
300mg，最优选0.25～100mg释放至少一种抗微生物剂，如体外测定，最优选释放0.5～
100mg甲硝唑，这样，在使用期间，至少在阴道空间内没有易感致病微生物活菌落形成单位的数目的临床上的显著增加。

[0056] 在优选的实施方案中，在20℃下，抗微生物剂在蒸馏水中的溶解度应不低于1μg/100ml，更优选不低于100μg/100ml，更优选不低于1mg/100ml，最优选不低于
10mg/100ml。期望这种亲水性以确保该装置和阴道上皮之间的空间，下文中称为“阴道空间”内抗微生物剂的适当水平。尽管不是必需，在37℃下一种或每种抗微生物剂一般在液体硅酮中具有不低于0.01mg/100ml，任选不低于0.1mg/100ml的脂质溶解度。可能期望这种亲脂性以确保一种或每种抗微生物剂在整个该装置的基质中的适当扩散。

[0057] 尽管下文中的描述主要涉及甲硝唑，它是优选的抗细菌和/或抗原虫药，但是这并不意味着描述局限于此。甲硝唑，合成的5-硝基咪唑(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)，对厌氧菌(如阴道加德纳氏菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、梭状芽胞杆
菌(Clostridia)种、梭形杆菌(Fusobacteria)种、消化球菌(Peptococci)和消化链球菌
(Peptostreptococci)种)，以及原虫(如兰伯贾第虫(Giardia lamblia)、溶组织内阿米巴(Entameba hystolytica)、阴道毛滴虫)具有抗微生物作用，在治疗滴虫病和细菌性阴道病中具有临床价值。

[0058] 对用于治疗妇女的易感细菌或原虫引起的阴道炎的抗微生物剂如甲硝唑，其前药或盐掺入阴道内弹性体药物递送装置的偏见是因为：

[0059] a)与穿过固化疏水性硅酮弹性体的已知渗透物(permeants)相比，甲硝唑具有较th高的水溶性。因此，20℃下甲硝唑在水中的溶解度为1g/100ml(Merck Index，11 Edition p.6079，1989)，而醋酸炔诺酮在15℃～25℃间的水中溶解度小于10mg/100ml，而雌二
醇-3-醋酸酯在37℃下的水中溶解度只有190μg/100ml。

[0060] b)甲硝唑在疏水环境中的低溶解度。硅油溶解度是固化疏水性硅酮系统中溶解度nd的公认的量度(Chien，Y.，Novel Drug DeliverySystems，2 edition，Marcel Dekker，New.York，1992)。甲硝唑在硅油中的溶解度只有0.6mg/100ml，而已知有效穿过固化硅酮的渗透物，例如醋酸炔诺酮和雌二醇-3-醋酸酯，通过本领域技术人员所熟知的方法，在37℃下由溶解度实验测定的硅油溶解度分别为0.655g/100ml和0.237g/100ml。

[0061] 尽管其水溶性和油溶性并不理想，但已发现其可能从基质设计的弹性体阴道内药物递送装置递送微生物抑制和/或杀微生物有效量的甲硝唑，其前药或盐。

[0062] 优选地，如体外测定，所述装置能够在第一天内释放5～250mg，更优选9～150mg至少一种抗微生物剂，最优选9～150mg甲硝唑，其前药或盐。

[0063] 更优选地，在初始24小时后，在至少随后三天内，如体外测定，所述装置能够释放至少一种抗微生物剂，平均每日速率为3～175mg，优选3～75mg至少一种抗微生物剂，最优选3～75mg甲硝唑，其前药或盐。

[0064] 有利地，该阴道内药物递送装置可以含有其它药学相容剂。这些药学相容剂包括药理活性剂，以及本领域中用作药物赋形剂的药理惰性剂。有利的药理活性剂的实例包括但不限于，局部麻醉药，如利多卡因，或局部镇痛药，或它们的混合物。有利的药理惰性剂的实例包括但不限于，缓冲剂(或多种缓冲剂)，或加速药物从装置中释放速率的亲水性化合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚烯吡酮)、改性纤维素醚(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、微晶纤维 素、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、角叉菜胶、环糊精、糊精、瓜尔胶、明胶、黄原胶和糖(如单糖，例如葡萄糖、果糖和半乳糖，以及二糖，例如乳糖、麦芽糖和果糖)。当采用释放速率加速赋形剂时，其量一般为装置的约0.5～40w/w％，优选约2.5～15w/w％。

[0065] 根据本发明的第二个方面，提供本发明第一方面的阴道内药物递送装置的制造方法，所述方法包括以下步骤：混和并固化抗微生物剂或其混合物，以及弹性体或其混合物，其中选择包含在该装置中的药量以提供期望的药物释放特征。

[0066] 要被包含的抗微生物剂的量应在使用中至少实现微生物抑制作用，即，阴道空间内易感致病微生物的数目没有变化，但是优选地，实现杀微生物作用，即，在阴道空间内易感致病微生物的数目在临床上显著减少。类似地，术语“细菌抑制”和“杀细菌”分别意指在装置插入到阴道空间内后，阴道空间内易感致病微生物的数目没有变化和在临床上显著减少。 [0067] 在不存在释放加速赋形剂的情况下，至少0.64％(w/w)的甲硝唑药物负载产生微生物抑制作用，而需要至少1.6％(w/w)，优选6.4％(w/w)的甲硝唑药物负载以产生杀微生物作用，这从以下实施例1～6将清楚地看出。当存在释放加速赋形剂时，这是优选的，更低的药物负载即可实现同样的微生物抑制或杀微生物作用，这从以下实施例7和8将清楚地看出。

[0068] 虽然基质装置显示一级释放衰减，在初始24小时时间后，如果药物从后退药物边界到装置外表面必须经过的扩散距离尽可能小，那么药物释放的“维持”速率可适合于“表观”基本上恒定。这实际上意味着可以采用药物负载来缩短扩散距离，从而在目前需要的时间跨度内“模拟”零级释放，同时在开始24小时内保持初始负载剂量。在本发明中，环的几何学(装置为环时)也在实现期望的药物释放特征中起作用，在本发明中，术语“几何学”涵盖环的全径及其截面直径。

[0069] 如体外测定，至少1mg/天的甲硝唑初始释放速率在易感微生物中产生微生物抑制作用，而如体外测定，需要至少2.5mg/天，更优选至少9mg/天的甲硝唑初始释放速率以产生杀微生物作用。

[0070] 在至少随后3天内，每日至少0.5mg甲硝唑的“维持”释放速率产生微生物抑制作用，而需要在至少随后3天内每日至少1mg，优选至少3mg，更优选至少4mg的“维持”释放速率以产生杀微生物作用。

[0071] 抗微生物剂的粒度可以改变，以改变本发明的装置的释放速率特征。一般而言，本发明中所用的抗微生物剂具有一定的粒度分布，其中90％的粒度小于200μm，50％的粒度小于50μm，优选地，90％的粒度小于150μm，50％的粒度小于30μm，最优选地，90％的粒度小于90μm，50％的粒度小于20μm。

[0072] 现在将参考以下实施例描述本发明的几个实施方案。应理解，这些实施例的公开仅仅是进一步阐述本发明，它们并不以任何方式限制所述发明的范围。

[0073] 一般制造方法：实施例1至8

[0074] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将100重量份的含有约25％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交联剂，原硅酸正
丙酯混合，形成弹性体混合物。一种适宜的疏水性弹性体聚合物是辛酸亚锡固化聚二甲基硅氧烷聚合物，其适宜的实例是Dow Coming382。接着加入适宜量的预先筛分至粒径小于
180μm的甲硝唑。加入到弹性体混合物中的甲硝唑的量根据需要在最终制造的装置的重量的0.64～25.6％(w/w)之间变化。任选地，可以通过类似地将另外的药理活性剂或药物赋形剂混合入该混合物中而在这一阶段将它们加入。在注射模塑或挤出前，通过将200重量份该混合物和1重量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将含有 甲硝唑的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模中，并在80℃下固化2分钟。接着打开该模，随后移出该装置并进行修整。可以通过使用合适尺寸的模或喷嘴而根据需要改变该装置的几何特征，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。

[0075] 实施例1～6

[0076] 根据上文中阐明的一般制造方法，制备了基质设计环形式的阴道内药物递送装置，所述装置的甲硝唑含量分别为0.64、1.6、3.2、6.4、12.8、25.6％(w/w)，环几何学为
7.6mm(截面直径)和56mm(外径)，分别获得实施例1～6的装置。

[0077] 下表1给出显示实施例1～6的装置在14天时间内每日体外释放的甲硝唑的量(mg)的每日释放结果。

[0078] 表1

[0079] 天 50mg 125mg 250mg 500mg 1000mg 2000mg

[0080] 0.64％ 1.60％ 3.20％ 6.40％ 12.80％ 25.60％ [0081] 1 1.74 3.11 5.12 9.93 18.16 40.44

[0082] 2 1.22 2.08 3.19 4.86 7.44 15.55

[0083] 3 1.04 1.83 2.79 4.23 6.51 12.98

[0084] 4 1.01 1.63 2.51 3.63 5.5 10.66

[0085] 5 0.94 1.58 2.32 3.37 5.1 9.84

[0086] 6 0.87 1.48 2.22 3.21 4.79 9.27

[0087] 7 0.78 1.34 1.96 2.96 4.44 8.55

[0088] 8 0.73 1.22 1.82 2.72 4.39 8.18

[0089] 9 0.67 1.14 1.72 2.64 4.28 7.92

[0090] 10 0.66 1.09 1.6 2.62 4.06 7.55

[0091] 11 0.62 0.97 1.47 2.44 3.79 6.93

[0092] 12 0.58 0.86 1.41 2.39 3.61 6.33

[0093] 13 0.53 0.81 1.38 2.3 3.42 6.1

[0094] 14 0.49 0.77 1.35 2.21 3.3 5.55

[0095] 下表2给出显示实施例1～6的装置在14天时间内累积释放的甲硝唑的量(mg)的释放结果。

[0096] 表2

[0097] 天 50mg 125mg 250mg 500mg 1000mg 2000mg

[0098] 0.64％ 1.60％ 3.20％ 6.40％ 12.80％ 25.60％ [0099] 1 1.74 3.11 5.12 9.93 18.16 40.44

[0100] 2 2.96 5.19 8.311 4.80 25.60 55.99

[0101] 3 4.00 7.03 11.10 19.03 32.11 68.97

[0102] 4 5.01 8.66 13.61 22.6 37.61 79.63

[0103] 5 5.95 10.24 15.93 26.02 42.71 89.47

[0104] 6 6.82 11.72 18.15 29.23 47.499 8.74

[0105] 7 7.59 13.06 20.10 32.20 51.93 107.29 [0106] 8 8.33 14.27 21.93 34.915 6.32 115.47 [0107] 9 9.00 15.42 23.65 37.55 60.6 123.39 [0108] 10 9.65 16.51 25.25 40.17 64.66 130.93 [0109] 11 10.27 17.48 6.72 42.61 68.45 137.86 [0110] 12 10.85 18.34 28.13 45.00 72.06 144.18 [0111] 13 11.38 19.14 9.51 47.30 75.48 150.28 [0112] 14 11.87 19.91 30.86 49.51 78.78 155.83 [0113] 实施例7和8

[0114] 根据上文中阐明的一般制造方法，制备了基质设计环形式的阴道内药物递送装置，所述装置的甲硝唑含量为0.64％(w/w)，聚烯吡酮(PVP)含量分别为5％或10％(重
量)，环几何学为7.6mm(截面直径)和56mm(外径)，分别获得实施例7和8的装置。

[0115] 实施例7a

[0116] 根据上文中阐明的一般制造方法，制备了基质设计环形式的阴道内药物递送装置，所述装置的甲硝唑含量为1.28％(w/w)，环几何学为7.6mm(截面直径)和56mm(外径)，获得实施例7a的装置。

[0117] 下表3给出显示实施例1、7、7a和8的装置在21天时间内累积释放的甲硝唑的量(mg)的释放结果。

[0118] 表3

[0119] 天 50mg MET 100mg MET 50mg MET 50mg MET

[0120] 加5％PVP 加10％PVP

[0121] 1 2.73 3.77 3.54 5.25

[0122] 2 4.56 6.38 5.38 7.40

[0123] 3 6.07 8.47 6.97 9.23

[0124] 6 8.96 12.40 9.76 12.02

[0125] 7 9.93 13.80 10.79 13.09

[0126] 8 10.84 15.02 11.69 13.96

[0127] 13 14.52 20.38 15.44 17.71

[0128] 14 15.11 21.17 16.19 18.42

[0129] 21 18.66 26.02 19.32 22.04

[0130] 体外药物释放：实施例1～8

[0131] 图1和2中给出的实施例1～6的环的体外每日释放和累积曲线，以及图3中给出的实施例1、7、7a和8的环的累积曲线在漏槽条件下于pH 5.0的磷酸盐缓冲液中测得。
术语“漏槽条件”指有效模拟在体内发生的活性血灌注，并在任何给定的时间导致穿过水边界层的最大药物扩散速率的那套体外实验条件。释放速率以以下方式测得。

[0132] 将各阴道内环(n＝4)悬浮在单个的250ml烧瓶中的溶出介质中，然后将烧瓶盖上。将烧瓶保持在37℃恒温的震荡培养箱中。以选择以确保环表面上没有静水层的恒定速度(100转/分钟)轻微振荡烧瓶内容物。在7～21天时间内每24小时(±15分钟)更
新一次溶出介质。通过高效液相色谱分析1份(1ml)用过的溶出介质。

[0133] 在7天内，甲硝唑从实施例1～6的装置中的每日释放曲线如图1所示，其中每日释放的药物量(mg)对时间(天)作图。该曲线显示，第一天甲硝唑释放相对较大，以后随时间而下降。与含更低药物负载，即12.8％(w/w)～0.63％(w/w)的环相比，含25.6％(w/
w)甲硝唑的环表现出显著高的初始释放(40.44mg)。

[0134] 从实施例1～6的基质装置释放的药物累积量(mg)曲线在第2和第7天之间产生了一系列近似线性模式(基本上线性或基本上恒定)的曲线(图2)。总体上，7天时间
后各环释放的甲硝唑总的最大量为：107.7mg(实施例6)，53.8mg(实施例5)，27.7mg(实施例4)，16.9mg(实施例3)，12.3mg(实施例2)和7.7mg(实施例1)。

[0135] 从实施7～8的基质装置释放的药物累积量(mg)曲线产生了一系列曲线(图3)，这些曲线证明包含释放加速赋形剂(聚烯吡酮或PVP)的优点。例如，从图3可以清楚地看
出，在7天时间内，含0.64％(w/w)甲硝唑(MET)和10％(重量)PVP(实施例8)的阴道内
基质环产生与含1.28％(w/w)甲硝唑而不含释放加速赋形剂(实施例7a)的类似的环相似
的释放曲线。

[0136] 抗菌功效

[0137] 测试了实施例1～6的环的抗菌功效。稳定期阴道加德纳氏菌在37℃下于脑心浸5
液(BHI)中无氧生长48小时的时间。调整所得培养物使OD540为0.1。为了获得约5×10cfu/ml的细菌菌落(bacterialchallenge)，将5ml该悬浮液加入1升BHI中。用Miles和Misra
点滴技术进行这种阴道加德纳氏菌菌落的精确可存活计数。

[0138] 将于120℃和15Psi的压力下高压灭菌15分钟的实施例1～6的无菌甲硝唑阴道内环和不含甲硝唑的对照安慰剂环放入上述细菌悬浮液(100ml)中，并于37℃下在无氧环境中培养。在达24小时的固定时间间隔后，移出1ml细菌悬浮液样品。用Miles和Misra稀释技术获得可存活数目(cfu/ml)，在Miles和Misra稀释技术中，将6×0.02ml各连续稀释的样品滴转移到Bartonella琼脂平板上，并于37℃下无氧培养过夜。获得的数据列于表4中。

[0139] 表4存活的微生物数作为培养时间(小时)的函数

[0140]样品 0小时 1小时 2小时 3小时 4小时 24小时
安慰剂 2.00×106 1.60×106 2.80×106 3.50×106 7.50×106 1.20×109实施例1 2.00×106 2.90×166 1.90×106 5.00×106 6.20×106 2.60×107实施例2 2.00×106 1.70×106 1.30×106 3.10×106 4.80×106 5.80×104实施例3 2.00×106 1.90×106 1.40×106 2.20×106 3.40×106 3.30×104实施例4 2.00×106 6.20×105 1.30×106 1.60×106 1.30×106 1.30×103实施例5 2.00×106 3.10×106 1.10×106 8.50×105 2.00×105 0.00实施例6 2.00×106 1.10×106 1.30×106 1.80×105 4.30×104 0.00[0141] 培养3小时后，观察到分别含12.8％(w/w)和25.6％(w/w)甲硝唑的实施例5和
6的环对阴道加德纳氏菌具有更大的杀菌作用。当与阴道加德纳氏菌一起培养4小时后，实施例3～6的环的杀菌作用更加明显。在这期间，与安慰剂装置相比，在含25.6％(w/w)、
12.8％(w/w)、6.4％(w/w)和3.2％(w/w)甲硝唑的环的存在下，存活的阴道加德纳氏菌微生物数目显著下降(表4)。

[0142] 与阴道加德纳氏菌一起培养24小时后，观察到实施例5和6的环的有效杀菌作用。另外，与安慰剂环相比，在实施例2～4的环的存在下，发现存活的微生物数目显著降低。

[0143] 通过在24小时时间内释放甲硝唑，本发明的阴道内弹性体环能够抑制和杀死细菌性阴道病的主要致病菌阴道加德纳氏菌。实施例2的环是提供杀菌作用的最低浓度，但是实施例1～6的所有环都显示细菌抑制活性。实施例4～6的环在24小时内表现出充
分的杀菌活性(99.9％)。

[0144] 一般制造方法：实施例9～11

[0145] 基质设计环形式的阴道内药物递送装置如下制备：将97重量份的含有约25％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交联剂，原硅酸正丙酯混合，形成弹性体混合物。一种适宜的疏水性弹性体聚合物是辛酸亚锡固化聚二甲基硅氧 烷聚合物，其适宜的实例是Dow Coming382。在这一阶段，加入不含填充剂的弹性体聚合物，以及另外的交联剂，以降低弹性体混合物中填充剂的最终浓度。向上述弹性体混合物中加入甲硝唑，形成药物含量达50％(w/w)的活性混合物。任选地，可以通过类似地将另外的药理活性剂或药物赋形剂混合入该活性混合物中而在这一阶段将它们加入。
在注射模塑前，通过将100～150重量份该活性混合物中的弹性体和1重量份活化催化剂，例如辛酸亚锡混合而将该活性混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的基质设计环的模中，并在80℃下固化2分钟，或者在室温下固化达1小时。打开该模，随后移出该环。可以通过使用合适尺寸的模如前文所述根据需要改变该环的几何特征。

[0146] 体外药物释放：实施例9～11

[0147] 将各环悬浮在含有250ml盐水(0.9％(w/v)NaCl)的烧瓶中，并将烧瓶盖上。将烧瓶置于保持在37℃的轨道振荡器中，并以80rpm的速度振荡。每24小时更新一次溶出介质。通过HPLC分析1份(1ml)用过的溶出介质，以测定各环释放的甲硝唑的每日总量。实
施例9和10

[0148] 根据上文中阐明的一般制造方法，通过将弹性体混合物(含有20％(w/w)硅藻土)于80℃下固化2分钟，制备了基质设计环形式的阴道内药物递送装置，所述装置分别含有40％(w/w)或35％(w/w)的甲硝唑，环几何学为7.6mm(截面直径)和56mm(外径)，分
别获得实施例1～6的装置。

[0149] 典型的体外释放速率如下所示：

[0150] 天 实施例9(40％) 实施例10(35％)

[0151] 平均药物释放速率 平均药物释放速率

[0152] (mg/天) (mg/天)

[0153] 1 72 48

[0154] 2 38 26

[0155] 3 29 21

[0156] 4 24 17

[0157] 5 20 14

[0158] 实施例11

[0159] 通过将弹性体混合物(含10％(w/w)硅藻土)于室温下固化30分钟而制造基质设计环形式的阴道内药物递送装置，环几何学为7.6mm(截面直径)，56mm(外径)。该环含有50％(w/w)甲硝唑。

[0160] 典型的体外释放速率如下所示：

[0161] 天 平均药物释放速率

[0162] (mg/天)

[0163] 1 109

[0164] 2 47

[0165] 3 34

[0166] 4 29

[0167] 实施例12

[0168] 根据以下一般方法，通过注射模塑制造了含有不同药物(姜黄素)负载(约0.5％(w/w)、1.0％(w/w)、2.5％(w/w)、5.0％(w/w)和10.0％(w/w))的姜黄素基质环。通过将
51.2g四丙基甲硅烷和2048.8g硅酮基质混合而制备标准硅酮弹性体混合物。该基质由高
和低分子量以羟基终止的硅酮混合物(MW分别为10000和2000)和硅石增强填充剂组成。
将所需量的姜黄素加入30.0g该硅酮混合物中，并立即混合。接着加入0.5％(w/w)辛酸亚锡，混合30秒钟，并注射入模中。使注射混合物于80℃下固化2分钟，产生约10.2g弹性
体硅酮，它具有以下尺寸：7.5mm截面直径，43.0mm内径，58.0mm外径。在100 ml1％苯扎氯铵溶液中进行释放，并通过反相HPLC分析。图4显示随时间(T，以天为单位)的累积释放
(Q，以mg为单位)。14天时间内的累积释放结果(Q，以mg为单位)在下表5中给出。

[0169] 表5

[0170] 天 0.5％ 1.0％ 2.5％ 5.0％ 10.0％

[0171] 1 1.896 2.37 4.266 3.318 4.74

[0172] 2 2.844 3.792 6.162 5.688 8.532

[0173] 3 3.318 4.74 7.584 8.058 11.85

[0174] 4 3.792 5.688 8.532 9.48 14.22

[0175] 5 4.266 6.162 9.48 10.902 16.59

[0176] 6 4.74 6.636 10.428 12.324 18.486

[0177] 7 5.214 7.584 11.376 13.746 20.856

[0178] 8 5.688 8.058 12.324 14.694 22.752

[0179] 9 5.688 8.532 12.798 16.116 24.174

[0180] 10 6.162 9.006 13.746 17.064 26.07

[0181] 11 6.636 9.48 14.22 18.012 27.492

[0182] 12 7.11 9.954 15.168 18.96 28.914

[0183] 13 7.11 10.428 15.642 19.908 30.336

[0184] 14 7.584 10.902 16.116 20.856 31.758

[0185] 体外药物释放实施例13

[0186] 这些释放速率在0.9％(w/v)盐水中测得。第一天将各环(n＝6)悬浮在500ml盐水中，在随后的几天中每天将各环悬浮在250ml盐水中。将烧瓶保持在37℃的振荡培养箱中，每24小时更新盐水。

[0187] 体外药物释放实施例14～17

[0188] 这些释放速率在0.9％(w/v)盐水或十二烷基硫酸钠(实施例15和17)测得。第一天将环(n＝1)悬浮在500ml盐水中，在随后的几天中每天将环悬浮在250ml盐水中。将
烧瓶保持在37℃的振荡培养箱中，每24小时更新盐水。

[0189] 实施例13

[0190] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将94.24重量份的含有 约10％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交联剂，原硅
酸正丙酯混合，形成弹性体混合物。加入到弹性体混合物中的甲硝唑的量为最终制造的装置重量的40％w/w，所述甲硝唑的粒度分布为90％小于90μm，50％小于20μm。在注射模塑或挤出前，通过将140重量份该混合物和1重量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将含有甲硝唑的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模(截面直径为9.5mm，外径为
54mm)中，并在90℃下固化4分钟。打开该模，随后移出该装置并进行修整。该阴道内药物递送装置为基质设计环的形式，环几何学为9.2mm(截面直径)和54mm(外径)。该环可以
于60℃进行后固化步骤16小时，接着贮存在25℃的温度和60％的相对湿度下，以改善机械和释放特征。

[0191] 以下显示没有后固化的环(n＝6)；在60℃下后固化16小时的环(n＝12)；在60℃下后固化16小时，接着于受控的温度(25℃，60％相对湿度)在单个的袋中贮存3周的环(n＝3)的典型体外释放速率：

[0192] 天 平均(S.D.)药物释放速率(mg/天)

[0193] 没有后固化 在60℃下后固 在60℃下后固

[0194] 化16小时 化16小时并贮

[0195] 存于受控的温

[0196] 度下3周

[0197] 1 82.9(3.3) 74.4(2.5) 70.5(0.3)

[0198] 2 42.0(1.0) 42.3(1.6) 48.6(1.1)

[0199] 3 31.5(1.0) 33.6(1.3) 37.2(0.6)

[0200] 4 24.2(0.7) 28.5(1.1) 33.1(1.2)

[0201] 5 21.2(1.2) 24.4(0.8) 30.1(0.5)

[0202] 实施例14：阿昔洛韦

[0203] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将94.24重量份的含有约10％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交联剂，原硅酸
正丙酯混合，形成弹性体混合物。加入到弹性体混合物中的阿昔洛韦的量为最终制造的装置重量的20％w/w。另外，加10％w/w水溶性赋形剂乳糖，以辅助药物释放。 在注射模塑或挤出前，通过将150重量份该混合物和1重量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将含有阿昔洛韦的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模(截面直径为9.5mm，外径为
54mm)中，并在80℃下固化2分钟。然后打开该模，随后移出该装置并进行修整。该阴道内药物递送装置为基质设计环的形式，环几何学为9.2mm(截面直径)和54mm(外径)。

[0204] 在1周的生产内，在0.9％(w/v)盐水中的典型体外释放速率如下所示：

[0205] 天 平均(S.D.)药物释放速率

[0206] (μg/天)

[0207] 1 5076.0

[0208] 2 1202.5

[0209] 3 819.2

[0210] 4 570.7

[0211] 5 530.7

[0212] 6 373.7

[0213] 7 333.7

[0214] 8 304.2

[0215] 9 276.2

[0216] 10 229.1

[0217] 11 241.3

[0218] 12 225.7

[0219] 13 228.6

[0220] 14 195.1

[0221] 实施例15：克霉唑

[0222] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将97重量份的含有约20％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和2.5重量份的交联剂，原硅酸正
丙酯混合，形成弹性体混合物。加入到弹性体混合物中的克霉唑的量为最终制造的装置重量的10％w/w。任选地，可以通过类似地将另外的药理活性剂或药物赋形剂混合入该混合物中而在这一阶段将它们加入。在注射模塑或挤出前，通过将200重量份该混合物和1重
量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将 含有克霉唑的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模(截面直径为9.5mm，外径为54mm)中，并在80℃下固化2分钟。然后打开
该模，随后移出该装置并进行修整。该阴道内药物递送装置为基质设计环的形式，环几何学为9.2mm(截面直径)和54mm(外径)。

[0223] 在6个月的生产中，在0.3％(w/v)十二烷基硫酸钠中的典型体外释放速率如下所示：

[0224] 天 平均(S.D.)药物释放速率

[0225] (mg/天)

[0226] 1 29.1

[0227] 2 13.2

[0228] 3 11.3

[0229] 4 9.7

[0230] 5 9.6

[0231] 6 10.0

[0232] 9 9.8

[0233] 实施例16：多西环素

[0234] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将94.24重量份的含有约10％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交联剂，原硅酸
正丙酯混合，形成弹性体混合物。加入到弹性体混合物中的多西环素的量为最终制造的装置重量的40％w/w。任选地，可以通过类似地将另外的药理活性剂或药物赋形剂混合入该混合物中而在这一阶段将它们加入。在注射模塑或挤出前，通过将150重量份该混合物和1重量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将含有多西环素的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模(截面直径为9.5mm，外径为54mm)中，并在80℃下固化2分钟。然后
打开该模，随后移出该装置并进行修整。该阴道内药物递送装置为基质设计环的形式，环几何学为9.2mm(截面直径)和54mm(外径)。

[0235] 在1周的生产内，在0.9％(w/v)盐水中的典型体外释放速率如下所示：

[0236] 天 平均(S.D.)药物释放速率

[0237] (mg/天)

[0238] 1 10.3

[0239] 2 7.3

[0240] 3 4.8

[0241] 4 4.8

[0242] 5 4.1

[0243] 6 3.9

[0244] 7 3.9

[0245] 8 4.0

[0246] 9 4.1

[0247] 10 3.3

[0248] 11 2.9

[0249] 12 3.2

[0250] 13 3.4

[0251] 14 3.2

[0252] 15 3.3

[0253] 16 3.3

[0254] 实施例17：红霉素

[0255] 本发明的阴道内药物递送装置如下制备：将94.24重量份的含有约10％w/w硅藻土作为填充剂的疏水性弹性体聚合物(聚二甲基硅氧烷)和5.76重量份的交联剂，原硅酸
正丙酯混合，形成弹性体混合物。加入到弹性体混合物中的红霉素的量为最终制造的装置重量的20％w/w。另外，加入10％w/w水溶性赋形剂乳糖，以辅助药物释放。在注射模塑
或挤出前，通过将150重量份该混合物和1重量份催化剂，例如辛酸亚锡混合而将含有红霉素的混合物活化。将所得的最终活性混合物注射入适宜的模(截面直径为9.5mm，外径为
54mm)中，并在80℃下固化2分钟。然后打开该模，移出该装置并进行修整。该阴道内药物递送装置为基质设计环的形式，环几何学为9.2mm(截面直径)和54mm(外径)。

[0256] 在1周的生产中，在0.3％(w/v)十二烷基硫酸钠中的典型体外释 放速率如下所示：

[0257] 天 平均(S.D.)药物释放速率

[0258] (mg/天)

[0259] 1 25.1

[0260] 2 15.7

[0261] 3 8.1

[0262] 4 10.8

[0263] 5 7.7

[0264] 6 5.1

[0265] 7 4.0

[0266] 本发明并不局限于本文举例描述的实施方案，这些实施方案在不背离本发明范围的前提下可进行修饰和改变。