含有阿比朵尔的复方制剂

摘要

本发明涉及抗病毒药物阿比朵尔的复方制剂，尤其适用于因病毒引起的呼吸道感染疾病。由于在呼吸道感染发病期间，患者同时伴有发热、鼻塞等不适症状，因此本发明的抗流感复方制剂在含有盐酸阿比朵尔的基础上，还含有布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬的任意一种、两种或三种组成，再加入可接受的口服制剂药用辅料，制成口服固体剂型。药效实验显示该复方制剂中各种活性成分协同性好，便于患者使用。

权利要求

1.一种含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是以重量百分比计含有盐酸阿比朵尔25～40％、布洛芬60～75％，该制剂是将盐酸阿比朵尔和布洛芬分别加入口服制剂药用辅料，分别制粒，然后再混合制成口服固体剂型。

2.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是该复方制剂为胶囊剂，该胶囊剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的颗粒I和II置混合机中混合均匀后装入胶囊得到的。

3.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是该复方制剂为片剂，该片剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的颗粒I、II与润滑剂置混合机中混合均匀后压片，然后用包衣材料进行包衣得到的。

4.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是该复方制剂为颗粒剂，该颗粒剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的赋形剂、甜味剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的颗粒I、II与香味剂置混合机中混合均匀得到的。

5.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是该复方制剂为干混悬剂，该干混悬剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂、助悬剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的赋形剂、甜味剂、助悬剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的颗粒I、II与香味剂置混合机中混合均匀的搭配的。

说明书

含有阿比朵尔的复方制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及抗病毒药物盐酸阿比朵尔的复方制剂，特别是它治疗流行性感冒及其各种症状的复方制剂。

背景技术

[0002] 流行性感冒(influenza，简称流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一。据统计，流感每年的发病率为10％～30％，其流行病学最显著的特点是：突然爆发，迅速蔓延，播及面广。流感流行具有一定的季节性。我国北方常发生于冬季，而南方多发生在冬夏两季。流感的发病率高，人群普遍易感。我国是流感的高发区，20世纪4次世界性的大流行有3次起源于我国。流感病毒上有两种糖蛋白突起，即血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。根据抗原性不同，流感病毒分为甲、乙、丙3型。甲型流感病毒常以流行形式出现，能引起世界性大流行；乙型常引起流感局部爆发；丙型主要以散发形式出现。由于流感病毒抗原性变异较快，所以人类无法获得持久的免疫力。流感临床症状较重，起病急剧，并发症发生率高，并且可以引起死亡，死亡者大多为年迈体衰、年幼多病或有慢性基础疾病者。对上述人群进行疫苗接种是控制流感的主要方法。人群通过感染或接种会产生免疫力，但对新的变异病毒株并无保护作用。目前认为抗流感病毒治疗是流感控制的重要手段。因病毒具有抗原变异性，加之急性呼吸道病毒性感染有多重耐药性，故需要一个充分安全的治疗和预防这些疾病的疫苗。因来源上的原因，γ-干扰素已被否定，所以，化学药物在治疗流感上占有极为重要的地位。迄今为止，金刚烷类衍生物金刚烷胺和金刚乙胺作为抗病毒药物已在临床广泛应用，但其活性范围较窄(仅对A型流感病毒有效)，且具有副反应，而且随着临床应用其耐药性亦同时增加。

[0003] 盐酸阿比朵尔(Arbidol)是一新的抗病毒药物，是前苏联药物化学研究中心研制的抗病毒新药，1993年在俄罗斯首次上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。

[0004] 盐酸阿比朵尔对具有A、B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最为显著，其作用与2，5-寡腺苷酸合成酶的活化有关。阿比朵尔选择性抑制A、B型流感病毒在细胞培养基中的复制。在病毒复制早期，阿比朵尔显示了对特异性病毒的作用，抑制和细胞膜与病毒脂质膜的融合。

[0005] 阿比朵尔同时具有免疫调节作用，能够诱导产生干扰素，对巨噬细胞的吞噬作用有显著的活化作用，对不同形式细胞免疫反应具有显著的刺激作用。

[0006] 盐酸阿比朵尔用于防治流感和其它急性呼吸道病毒感染，具有以下特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治疗作用，也有预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用；4、可口服给药，使用方便；5.为非核苷类化合物，毒性低、耐受良好。

[0007] 临床研究结果报道盐酸阿比朵尔是一种防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效药物。可以防止感染后并发症的发生；降低流感病人原有慢性病的恶化率；在流感和其它急性呼吸道感染的并发症肺炎的联合疗法中使用本品，可加速痊愈，减少抗生素用量。研究中未见明显的副作用，且耐受良好。

[0008] 另一项大规模临床研究报道，2000名流感患者服用盐酸阿比朵尔后，可缩短发热、卡他综合症以及其它临床症状的持续期和防止流感后并发症的发生。

[0009] 综上所述，盐酸阿比朵尔是一种对治疗和预防流感和上呼吸道感染非常有效的抗病毒药物。除抗病毒治疗之外，还应针对流感的临床症状进行对症治疗。流感潜伏期一般1～3日，最短数小时。典型流感主要有如下症状：急起畏寒高热，乏力，头痛，身痛，咽部干痛，可有鼻塞、流涕、喷嚏、干咳，咽部可见充血，肺部可闻干罗音。发热3～4日后热退，但上呼吸道症状及乏力可持续2周左右。根据中华医学会呼吸病学分会制定的流行性感冒临床诊断和治疗指南(草案)，流感与普通感冒的临床症状鉴别见表1。

[0010] 表1 流感与普通感冒的临床症状鉴别

[0011]

[0012] 由表1可见，发热、头痛、全身疼痛、疲乏虚弱、胸部不适及咳嗽为流感的常见症状，另外有时也会伴有鼻塞、喷嚏、咽痛等症状，目前临床上使用的复方感冒药多是针对普通感冒或流感的上述各种症状，而具有抗病毒作用，能从根本上治疗流感的复方感冒药比较少，其抗病毒成分多是金刚烷胺，它仅对甲型流感有一定作用，其疗效不肯定，同时金刚烷胺还有一定的副作用。所以说，临床上迫切需要一种既能针对病因、又能减轻症状的标本兼治的复方感冒药物。

发明内容

[0013] 本发明目的是以抗流感病毒药盐酸阿比朵尔同解热镇痛药布洛芬、缓解鼻粘膜充血药盐酸伪麻黄碱、止咳药氢溴酸右美沙芬中的一种、两种或三种药物组成复方制剂，用于治疗流感的不同症状。

[0014] 盐酸阿比朵尔胶囊(100mg)临床试验证明，盐酸阿比朵尔在有发热症状的36个小时内服用，每次200毫克，每天3次，即可起到治疗流感的作用。因此，与盐酸阿比朵尔组成复方制剂的药物应该具有适当的半衰期，可以每天给药3次。在此前提下，这些药物还应具有疗效好、不良反应小的优点。

[0015] 非甾体类抗炎药布洛芬有明显的解热镇痛作用，已被FDA批准为OTC药品用于成人及6个月以上儿童的解热。布洛芬的吸收迅速完全，口服生物利用度为80％。峰值浓度出现在服药后1～2h，99％的药物与血浆蛋白结合，半衰期为1～2h。服用方法成人每次200～400mg，每天3～4次；儿童10～20mg/kg，每6小时1次。临床研究结果显示，布洛芬同扑热息痛相比具有解热效果好，作用持续时间长，口服吸收迅速，不良反应少的优点，因此本发明选择布洛芬作为解热药物组分。

[0016] 盐酸伪麻黄碱为鼻粘膜血管收缩剂，可减轻鼻粘膜血管充血而引起的鼻塞、流涕而没有刺激心脏引起心肌和收缩外周血管，引起血压升高的不良反应。盐酸伪麻黄碱已广泛用于多种复方感冒药，服用方法为成人每次30mg，一日3次；2～5岁儿童每次10mg，一日3次；6～12岁儿童每次15mg，一日3次。

[0017] 氢溴酸右美沙芬系中枢镇咳药，适用于各种原因引起的干咳。它的镇咳作用与可待因相等或稍强。它能抑制延髓咳嗽中枢而起镇咳作用，但无止痛作用，成瘾性弱。口服后半小时起效，作用持续6小时，在肝脏代谢，然后以原形或代谢物形式由肾脏排出。广泛用于感冒或其它原因引起的咳嗽。该药被世界卫生组织认为是可取代可待因的镇咳药，已得到日益广泛的应用。氢溴酸右美沙芬成人每次口服15～30mg，一日3～4次。

[0018] 本发明所提供的含有盐酸阿比朵尔的复方制剂，其活性成分包括盐酸阿比朵尔、布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，其中阿比朵尔是药物组合物中必须的一种组分，阿比朵尔可以和布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬中的一种、两种或三种活性成分任意组合。其剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等各种口服剂型。

[0019] 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐酸阿比朵尔25～40％，布洛芬60～75％。

[0020] 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐酸阿比朵尔23％38％，布洛芬55～72％，盐酸伪麻黄碱2～10％。

[0021] 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐酸阿比朵尔23％～38％，布洛芬55～72％，氢溴酸右美沙芬2～10％。

[0022] 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐酸阿比朵尔20～36％，布洛芬53～72％，盐酸伪麻黄碱2～8.5％，氢溴酸右美沙芬2～8.5％。

[0023] 上述各种复方制剂中的活性成分可以采用常规的制备工艺，加入可接受的口服制剂药用辅料，制成口服固体剂型，片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等口服剂型，并可以调整各种活性成分的的用量，以供不同年龄的患者服用。

[0024] 本发明中的片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等口服固体制剂可采用这些剂型常规的制备方法进行制备，其配方中可含有上述活性成分和赋形剂、崩解剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、香味剂等辅料成分。

[0025] 因为盐酸阿比朵尔同布洛芬混合后会发生低共熔现象，所以在制备过程中应采用分别制粒的方法避免使这两种活性成分直接接触，

[0026] 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与剩余部分赋形剂、崩解剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两种颗粒在混合机中混合均匀后可直接装入胶囊。

[0027] 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、崩解剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两种颗粒置混合机中，与润滑剂混合均匀后压片可制成片剂。此片剂也可用很少或不影响片剂溶出的包衣材料进行包衣以保证片剂良好的外观和稳定性。

[0028] 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、甜味剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两种颗粒置混合机中，与香味剂混合均匀后分装入小袋中可制成颗粒剂。

[0029] 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂、助悬剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、甜味剂、助悬剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两种颗粒置混合机中，与香味剂混合均匀后分装入小袋中可制成干混悬剂。

[0030] 赋形剂选自：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等；

[0031] 崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等；

[0032] 粘合剂选自：淀粉、蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮等；

[0033] 助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠等；

[0034] 包衣材料选自：羟丙甲基纤维素(包衣粉商品名：欧巴代)、丙烯酸树脂IV号等；

[0035] 甜味剂选自：阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖素等；

[0036] 香味剂选自：各种水果味粉末香精。

[0037] 本发明所述的复方制剂可参考以下用量服用：

[0038] 成人：口服，一日3次，每次服用的制剂中相应的活性成分的含有量为盐酸阿比朵尔100～200mg，布洛芬200～400mg，盐酸伪麻黄碱15～30mg，氢溴酸右美沙芬15～30mg。

[0039] 儿童：口服，一日3次，每次服用的制剂中相应的活性成分的含有量为盐酸阿比朵尔50～100mg，布洛芬100～200mg，盐酸伪麻黄碱5～15mg，氢溴酸右美沙芬5～15mg。

[0040] 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，各种活性成分协同性好，产生的良好效果，可通过以下药效实验说明，组方I、II、III、IV分别为阿比朵尔100mg和布洛芬150mg，阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和盐酸伪麻黄碱15mg，阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和氢溴酸右美沙芬7.5mg，阿比朵尔100mg、布洛芬150mg、盐酸伪麻黄碱15mg和氢溴酸右美沙芬7.5mg。

[0041] 一、对小鼠流感病毒性肺炎的作用

[0042] 将小鼠按体重随机分为10组：不给药的病毒对照组、组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)，阿比朵尔对照组(25mg/kg)，每组10只。于感染前1d开始，连续给药5d。感染当天，将小鼠经乙醚轻度麻醉，用15LD50的流感病毒鼠肺适应株FM1进行滴鼻感染。于感染后第4d将小鼠先称体重后解剖取肺称肺重。计算肺指数值(100×肺重/体重)，进行统计处理，并求出药物对肺炎的抑制率。

[0043] 结果表明，组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组对小鼠流病毒性肺炎有较明显的抑制作用(与病毒对照组比较P＜0.01)，大剂量组抑制率达37.35％。大剂量组抑制率达26.48％以上与阳性对照组(抑制率达25.96％)相当，组方II、III、IV中加入盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和布洛芬对对阿比朵尔的药效无显著影响。

[0044] 二、解热作用

[0045] 取健康大耳白兔60只，体重1.5kg～2.5kg，随机分为10组，每组6只，雌雄各半，不给药的病毒对照组、组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)、阳性对照组(布洛芬40mg/kg)。均为灌胃给药，每天1次，连续3d。于末次给药后0.5h从耳缘静脉注射内毒素(大肠肝菌O111 B4)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于注射该菌苗前及之后1、3、4、5、6h测体温(用大连欧姆龙体温计MC-3B电脑数字式体温计测肛温)1次，连续测量6h。记录各组体温变化。

[0046] 组方I、II、III、IV对发热兔幼较好的退热作用，其中各大剂量组其效快而强，在4小时内即可把体温降至正常；小剂量组与阳性对照相当，在6小时内可把体温降至正常，提示组方II、III、IV中加入盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬对布洛芬的解热作用无显著影响。

[0047] 三、镇痛作用

[0048] 小鼠热板法将热痛反应筛选合格的♀小鼠(痛反应潜伏期在30s以内者)随机分为10组，每组10只，即空白对照组、阳性对照组(布洛芬40mg/kg)、组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)。ig给药，分别测定小鼠给药前与给药后1、2、4、6h的痛反应(热板法)潜伏期。分别置于DS-501型超级恒温水浴(重庆实验设备厂生产)的金属板上，水浴温度55℃±0.5℃。用秒表记录小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(s)，以小鼠舔后足的疼痛反应时间(潜伏期)作为痛阈指标。痛阈值超过60s，按60s计。

[0049] 冰醋酸诱导小鼠扭体反应 取小鼠100只， ♀兼用，随机分为10组，即空白对照组、阳性对照组(布洛芬40mg/kg)、组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)。ig给药1h后，每只鼠ip 0.7％冰醋酸0.1mg/10g，立即观察15min内小鼠扭体(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部高起)发生次数。配方II、III、IV中盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的加入对布洛芬的镇痛作用无显著影响。

[0050] 结果表明，组方I、II、III、IV大剂量组可明显提高小鼠热诱发疼痛反应的痛阈值，与对照组比较差异有显著意义(P＜0.01)，且该作用维持时间较长。小剂量时对热痛反应的影响与阳性对照组相当。

[0051] 冰醋酸诱发小鼠扭体反应的结果实验表明ig醋酸后可引起小鼠较持久的疼痛刺激，小鼠出现扭体反应。组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组均能减少小鼠的扭体反应次数，抑制率分别为47.5％和54.7％，15min内扭体次数明显低于空白对照组(P＜0.01)。组方II、III、IV中盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的加入对布洛芬的镇痛作用无显著影响。

[0052] 四、对豚鼠鼻粘膜致敏作用的影响

[0053] 选取健康豚鼠48只，按体重均衡随机分为6组，每组8只。空白对照组，组方II、IV小剂量组和大剂量组(40mg/kg，80mg/kg以阿比朵尔计)，盐酸伪麻黄碱阳性对照组(6mg/kg)，ig给药，连续3d，于末次给药后30min，将2％的二盐酸组胺溶液用加样器每鼻孔50μl滴入鼻腔内(双侧)，待出现抓鼻或喷嚏反应后观察10min，记录抓鼻和喷嚏次数。结果见表1。

[0054] 表2 组方II、IV对组胺引起刺激反应的影响( n＝6)

[0055]组别 剂量(mg/kg) 喷嚏(次/10min) 抓鼻(次/10min)
生理盐水 - 51.0±8.3 59.6±16.8
组方II 40 37.8±7.8** 45.6±9.1**
80 35.4±5.4** 42.7±10.4**
组方IV 40 38.5±12** 46.5±12**
80 34.0±9.1** 41.9±10.5**
阳性对照 6 38.9±9.2** 46.7±8.2**

[0056] 从表1可知：组方II、IV可减轻组胺引起豚鼠的刺激性反应，与对照组比较豚鼠的喷嚏和抓鼻现象明显减轻，其效果与盐酸伪麻黄碱相似。

[0057] 五、镇咳作用

[0058] 小白鼠氨水引咳法取体重(20±2g)小鼠60只，♀兼用，进行预选，取合格小鼠，随机分成6组，空白对照组，组方III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)，氢溴酸右美沙芬阳性对照组(3mg/kg)组，ig给药，每天1次，连续灌胃给药3天，于末次给药后1h，将小鼠置玻璃钟罩内，进行氨水喷雾刺激20s后即取出，观察小鼠引咳潜伏期及2min内的咳嗽次数，结果见表2。

[0059] 表3 白蚁巢对小鼠氨水引咳的影响 n＝10

[0060]咳嗽次数/2min
组别 剂量(mg/kg) 咳嗽潜伏期(s)
生理盐水 - 33.23±16.06 18.09±8.69
配方III 40 53.10±25.03** 11.10±7.40**
80 61.30±23.91** 8.95±7.06**
配方IV 40 50.00±22.41** 11.33±5.65**
80 62.50±25.41** 9.10±6.21**
阳性对照 3
51.00±21.07** 11.78±5.50**

[0061] 注：**与生理盐水组比较，P＜0.01

[0062] 结果显示，组方III、IV小剂量组和大剂量组可明显延长小鼠引咳潜伏期(P＜0.01)，组方III、IV小剂量组和大剂量组均可减少2min内的咳嗽次数(P＜0.01)，组方III、IV小剂量组的作用均于阳性对照组相当。提示在本实验条件下，组方III、IV小剂量组和大剂量组均有明显止咳作用。

具体实施方式

[0063] 本发明所述含有阿比朵尔的复方制剂，其优选组方分别是含有阿比朵尔100mg和布洛芬150mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和盐酸伪麻黄碱15mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和氢溴酸右美沙芬7.5mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg、盐酸伪麻黄碱15mg和氢溴酸右美沙芬7.5mg。

[0064] 实施例一：盐酸阿比朵尔/布洛芬颗粒剂(1g/袋)

[0065] (1)配方：

[0066] 颗粒I：

[0067]

[0068] 颗粒II：

[0069]

[0070] (2)操作步骤：

[0071] ①配制粘合剂：将黄色6#溶于少量水后与2％羟丙基甲基纤维素60％乙醇溶液混合均匀；

[0072] ②制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同甘露醇、蔗糖素在混合制粒机中混合均匀，加入适量粘合剂制粒，50～55℃干燥；

[0073] ③制颗粒II：将过100目筛的布洛芬同甘露醇在混合制粒机中混合均匀，加入适量粘合剂制粒，50～55℃干燥。

[0074] ④将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入甜橙粉末香精混合均匀，分装于铝箔袋中。

[0075] 实施例二：盐酸阿比朵尔/布洛芬片剂(485mg/片)

[0076] (1)配方：

[0077] 颗粒I：

[0078]

[0079] 颗粒II：

[0080]

[0081] (2)操作步骤：

[0082] ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥；

[0083] ②制颗粒II：将过100目筛的布洛芬与淀粉及微晶纤维素在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。

[0084] ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

[0085] ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣

[0086] 实施例三：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱片(500mg/片)

[0087] (1)配方：

[0088] 颗粒I：

[0089]

[0090] 颗粒II：

[0091]

[0092]

[0093] (2)操作步骤：

[0094] ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥；

[0095] ②制颗粒II：将过100目筛的盐酸伪麻黄碱与淀粉采用等量递加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及微晶纤维素在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。

[0096] ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

[0097] ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣。

[0098] 实施例四：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱片(560mg/片)

[0099] (1)配方：

[0100] 颗粒I：

[0101]

[0102] 颗粒II：

[0103]

[0104]

[0105] (2)操作步骤：

[0106] ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥；

[0107] ②制颗粒II：将过100目筛的盐酸伪麻黄碱与淀粉采用等量递加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及微晶纤维素在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。

[0108] ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

[0109] ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣。

[0110] 实施例五：盐酸阿比朵尔/布洛芬/氢溴酸右美沙芬胶囊(450mg/粒)

[0111] (1)配方：

[0112] 颗粒I：

[0113]

[0114] 颗粒II：

[0115]

[0116] (2)操作步骤：

[0117] ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥；

[0118] ②制颗粒II：将过100目筛的氢溴酸右美沙芬与乳糖采用等量递加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及乳糖在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥。

[0119] ③将颗粒I同颗粒II混合均匀，装入胶囊。

[0120] 实施例六：盐酸阿比朵尔/布洛芬/氢溴酸右美沙芬胶囊(225mg/粒)

[0121] (1)配方：

[0122] 颗粒I：

[0123]

[0124] 颗粒II：

[0125]

[0126]

[0127] (2)操作步骤：

[0128] ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥；

[0129] ②制颗粒II：将过100目筛的氢溴酸右美沙芬与乳糖采用等量递加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及乳糖在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥。

[0130] ③将颗粒I同颗粒II混合均匀，装入胶囊。

[0131] 实施例七：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱/氢溴酸右美沙芬干混悬剂(2g/袋)

[0132] (1)配方：

[0133] 颗粒I：

[0134]

[0135] 颗粒II：

[0136]

[0137]

[0138] (2)操作步骤：

[0139] ①制颗粒I：将粉碎过120目筛的盐酸阿比朵尔同蔗糖粉、甘露醇、羧甲基纤维素钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥；

[0140] ②制颗粒II：将过120目筛的盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、与羧甲基纤维素钠、蔗糖粉采用等量递加法混匀，再同过120目筛的布洛芬及甘露醇在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥。

[0141] ③将颗粒I同颗粒II混合，加入草莓粉末香精混合均匀，分装入铝箔袋中。

[0142] 实施例八：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱/氢溴酸右美沙芬干混悬剂(3g/袋)

[0143] (1)配方：

[0144] 颗粒I：

[0145]

[0146] 颗粒II：

[0147]