一类具有抗炎活性的糖基邻苯二甲酰亚胺类化合物转让专利
申请号 : CN200410050175.X
文献号 : CN1594342B
文献日 : 2010-05-05
发明人 : 李中军 , 张素娜 , 崔景荣 , 李树春 , 李庆 , 黄河清 , 蔡孟深
申请人 : 北京大学
摘要 :
本发明涉及N-糖基(取代)邻苯二甲酰亚胺类化合物，该类化合物具有以下通式：其中R1各自独立是卤素，羟基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C6-C10芳基，任选取代的C2-C8链烯基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C1-C10酰基，任选取代的C1-C10酯基，任选取代的C1-C10羧酸基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，氰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，巯基，或相邻的两个R1可以连接成环，如碳环或杂环或芳环；n是0-4的整数；A是各种取代或未取代糖基残基；及其制备方法和在制备抗炎药物中的用途。
权利要求 :
1.通式(I)的N-糖基邻苯二甲酰亚胺化合物：
其中R1各自独立是卤素或H；
n是0-4的整数；
A是如下结构：
其中G为二异丙氧基，乙酰氧基，羟基，在同一化合物中G相同或不相同；R为对硝基苯氧基，α-构型的甲氧基，乙酰氧基，羟基，m为0-6的整数；
其中以下化合物被排除在外：
2.根据权利要求1的化合物，其中R1各自独立是F，Cl，Br；
n是0-4的整数；
A是如下结构：
其中G为二异丙氧基，乙酰氧基，羟基，在同一化合物中G相同或不相同；R为α-构型的甲氧基，乙酰氧基，羟基，m为2或3。
3.结构式如下的N-糖基邻苯二甲酰亚胺化合物：
4.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括将糖基上的羟基叠氮化，然后将叠氮还原为-NH2基团，然后与化合物反应，其中R1各自独立是卤素或H，n是0～4的整数。
5.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括让携带-NH2基团的糖化合物与化合物在碱性反应条件下反应，其中R1各自独立是卤素或H，n是0～4的整数。
6.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括在糖基的羟基末端连接聚乙二醇链，将所连接的乙二醇链末端羟基叠氮化，然后叠氮还原为-NH2基团，再与化合物反应，其中R1各自独立是卤素或H，n是0～4的整数。
7.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物在制备抗炎药物中的用途。
8.含有药学有效量的权利要求1或3所述的化合物与药物学上可接受的赋形剂或载体或任选的添加剂的药物组合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述化合物在药物组合物中的含量为1-95wt％。
说明书 :
技术领域
本发明涉及一类新的N-糖基(取代)邻苯二甲酰亚胺类化合物，及其制备方法和在制备抗炎药物中的用途。该类化合物能够抑制肺部炎症引起的急性渗出，可作为抗炎药物用于治疗肺部炎症所致的呼吸窘迫症。
背景技术
肿瘤细胞坏死因子(TNE-α)能选择性地对多种肿瘤细胞表现出较强的细胞毒性，特异性地杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖，因此被作为一个抗肿瘤药物受到了广泛的关注(参见Science 1989，230，419-426)。同时TNF-α也是一种炎症的早期反应细胞因子，它是调节细菌内毒素诱导组织损伤的重要细胞因子之一(Science 1985，230，630-632)。事实上，TNF-α的高表达对中性粒细胞的趋化和迁移有促进作用，而中性粒细胞在肺炎的发病机制中具有很重要的作用，包括ARDS(成人呼吸窘迫综合征)(J.Immunol.1992，149，918-924)。TNF-α诱导中性粒细胞增殖和对内皮细胞的粘附，广泛地浸润到肺间质，这个过程和炎症的修复过程相同(Am.J.Physiol.1995，268，242-250)。可一旦激活，中性粒细胞释放蛋白水解酶和自由基就会引起肺组织损伤，有时甚至出现器官衰竭，导致ARDS病情加重。
(取代)邻苯二甲酰亚胺类衍生物通过对TNF-α生成调控而发挥抗炎活性的机制已经明确(Bioorg.Med.Chem.，2002，10，461-479)。将(取代)邻苯二甲酰基作为药效基团，通过引入氨基糖部分，制备了一系列新型的N-糖基(取代)邻苯二甲酰亚胺化合物，期望进一步增强其抗炎生物活性及提高生物利用度。
(取代)邻苯二甲酰亚胺类衍生物通过对TNF-α生成调控而发挥抗炎活性的机制已经明确(Bioorg.Med.Chem.，2002，10，461-479)。将(取代)邻苯二甲酰基作为药效基团，通过引入氨基糖部分，制备了一系列新型的N-糖基(取代)邻苯二甲酰亚胺化合物，期望进一步增强其抗炎生物活性及提高生物利用度。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是提供一类新的N-糖基(取代)邻苯二甲酰亚胺类化合物，该类化合物具有以下通式：
其中R1各自独立是卤素，如F，Cl，Br，I，羟基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C6-C10芳基，任选取代的C2-C8链烯基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C1-C10酰基，任选取代的C1-C10酯基，任选取代的C1-C10羧酸基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，氰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，巯基，或相邻的两个R1可以连接成环，如碳环或杂环或芳环；
n是0-4的整数；
A是各种取代或未取代糖基残基，例如各种取代或未取代的单糖，二糖、三糖、＞3个单糖的寡糖，或含一个或多个(例如1-20，优选1-10，更优选1-3，还更优选1-2个)取代或未取代糖基的基团；
其中以下化合物被排除在外：
在通式(1)中，优选的是：R1各自独立是F，Cl，Br，任选取代的C1-C4烷基，任选取代的C6-C10芳基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C1-C4酯基，任选取代的C1-C4羧酸基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基；
n是0-4的整数；
A是木糖基、阿拉伯糖基、核糖基、葡萄糖基、半乳糖基、甘露糖基、鼠李糖基、岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基等，或含上述糖基的基团。
其中上述通式的一组优选的化合物如下所示：
上述优选化合物中，A分别为如下结构：
其中G为二异丙氧基，乙酰氧基，羟基，在同一化合物中的各G可以是相同或不同的，R为对硝基苯氧基，α-构型的甲氧基，烷氧基，乙酰氧基，羟基，m＝0，1，2，3，4，5，6，NP为邻苯二甲酰亚胺，四氯邻苯二甲酰亚胺，四氟邻苯二甲酰亚胺，Phth＝邻苯二甲酰亚胺。
其中优选R为α-构型的甲氧基，乙酰基，羟基，优选n＝2，3，NP为邻苯二甲酰亚胺，四氯邻苯二甲酰亚胺，四氟邻苯二甲酰亚胺。
上述通式的化合物尤其是：
本发明的另一个目的是提供上述通式的化合物的制备方法。
在一个实施方案中，该方法包括将糖基上的羟基叠氮化，然后将叠氮还原为-NH2基团，然后与取代与未取代的邻苯二甲酸酐反应。
在另一个实施方案中，该方法包括让携带-NH2基团的糖化合物与取代或未取代的邻苯二甲酸酐在碱性反应条件下反应。
在又一个实施方案中，该方法包括让糖烯与N-羟烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物在Lewis酸催化剂(例如三氟化硼醚合物，无水三氯化铝，氯化锌，TMSOTf)的存在下反应。
在再一个实施方案中，该方法包括在糖基的羟基末端连接聚乙二醇链，将所连接的乙二醇链末端羟基叠氮化，然后叠氮还原为-NH2基团，再与取代或未取代邻苯二甲酸酐反应。
本发明的另一个目的是提供通式(I)的化合物在制备抗炎药物中的用途：
本发明的另一个目的是提供含有药学有效量的上述通式(I)的化合物与药物学上可接受的赋形剂或载体或任选的添加剂如香味剂、甜味剂等组成的药物组合物。其中通式(I)的化合物在药物组合物中的含量例如可以为1-95wt％，优选为20-90wt％。
本发明的药物组合物还可按常规技术制成胶囊、片剂、口服液、注射或输液剂型，并根据需要制成控释或缓释系统给药。
本发明的通式(I)的化合物可以独自使用或以组合物的形式使用。
本发明的通式(I)的化合物的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的化合物的用量可以是0.1-10mg/kg/d，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.1-5mg/kg/d。
本发明实施例中利用乙酸酐和吡啶酰化并合环，合成了一系列N-糖基接邻苯二甲酰亚胺及糖基接卤素取代的邻苯二甲酰亚胺衍生物，并进行了体内抗炎活性实验。结果表明，G为二异丙基，乙酰基，R为β-构型的对甲氧基苯氧基，α-构型的甲氧基，乙酰基，羟基，n＝3的上述化合物在抗炎方面具有较好活性，本发明涉及的糖类化合物可以以自由形式存在，也可以药物上可以接受的形式存在。
为了进一步阐述本发明，下面给出一些实施例。值得指出的是这些实施例应理解为对本发明的解释，对本发明没有任何意义上的限制。
实施例1：化合物5的制备
往500mL三颈瓶中加入丙酮(370mL)，搅拌，冰水浴冷却，滴液漏斗加入浓H2SO4(11mL)，分批加入D-半乳糖(10g)，不断搅拌，撤去冰水浴，室温下保持5小时，溶液呈红色(可能是温度过高)，用浓NaOH溶液中和到PH＝7，过滤，减压蒸去(CH3)2CO，得到黄色糖浆状物。Rf＝0.5。TLC显示(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)，用CHCl3萃取(30mL×3)，再用水洗两次，无水硫酸钠干燥，处理得糖浆化合物111.2g，产率78％。
化合物1(33g)溶于无水吡啶(65mL)，室温加入对甲苯磺酰氯(36.8g，1.5mol)，剧烈搅拌12小时，将混合液倒入400mL冰水中，时加搅拌，倾去上清液，大量水洗，抽滤，晾干，得淡黄色固体化合物244.1g，产率84％。mp 89-91℃.[α]D-62°(c 4.3，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28，1.31，1.34，1.50(4s，12H，4×CH3)，2.44(s，3H，p-CH3O-Ph)，4.04-4.62(m，6H，sugar ring，2，3，4，6，6′-H)，5.45(d，1H，J1，24.5Hz，H-1)，7.57(dd，4H，J8.4Hz，Ph)。
化合物2(27.0g)溶于DMF(230mL)，加入叠氮钠(6.38g，1.5mol)，油浴140℃加热19小时，反应液冷却，倾入600mL冰水中，CHCl3萃取数次，合并萃取液，连续用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂至干得淡黄色糖浆状物化合物315.6g，产率84％。[α]D-92.1°(c 1.5，CHCl3).IR(KBr)：2103cm-1(vN3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26，1.37，1.47(3s，12H，4×CH3)，3.35(qq，2H，H-6)，3.82-4.57(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，3.46(d，1H，J1，24.8Hz，H-1).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ24.1，24.5，25.6，25.7(4×CH3)，50.3(C-6)，66.7(C-2)，70.1(C-5)，70.5(C-3)，70.9(C-4)，96.0(C-1)，108.4，109[C(CH3)2].。
化合物3(3.0g)溶于甲醇(15mL)，搅拌均匀，滴入2滴冰醋酸，再加入催化量的Pd/C于0.3MPa下催化氢化24小时，反应结束，垫硅胶(短硅胶柱)滤除Pd/C，TLC显示(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)，浓缩得化合物42.8g。产率100％。[α]D-44.0°(c 1.3，MeOH).IR(KBr)：3383，3326cm-1(v，NH2).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33，1.44，1.57(3s，12H，4×CH3)，2.03(b s，2H，NH2)，2.93(m，2H，H-6)，3.69-4.61(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，5.55(d，1H，J1，25.1Hz，H-1).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.1，24.7，25.8，25.9(4×CH3)，42.0(C-6)，69.1(C-2)，70.4(C-5)，70.6(C-3)，71.5(C-4)，96.2(C-1)，108.3，109.0[C(CH3)2].
化合物4(6.2g)溶于甲醇(65mL)，加入四氯邻苯二甲酸酐(10.27g)悬浮剧烈搅拌下滴入三乙胺(3.9mL)，固体很快溶解，室温搅拌24小时，浓缩甲醇至干，不经分离加入吡啶和Ac2O各30mL。室温继续搅拌24小时，反应结束，倒入冰水中，有大量白色固体析出。大量水洗去吡啶，抽滤，晾干，减压柱层析(石油醚∶丙酮＝8∶1)，得化合物57.13g，产率61％。mp 191.5-192.5℃；[α]D 28.8°(c 1.3，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26，1.37，1.45，1.52(4s，12H，4×CH3)，3.61(q，1H，J6e，58.4Hz，J6a，6e11.4Hz，H-6e)，4.21-4.32(m，4H，H-3，H-4，H-5，H-6a)，4.65(q，1H，J2，32.4Hz，J1，25.1Hz，H-2)，5.44(d，1H，J1，25.1Hz，H-1).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.6，24.9，25.6，25.9(4×CH3)，39.1(C-6)，64.4(C-5)，70.3(C-4)，70.9(C-2)，71.3(C-3)，96.2(C-1)，108.8，110.0[C(CH3)2]，127.5，129.6，139.9(Ph)，163.4(C＝O).FAB-MS：[M]+m/z 527.5.Anal.Calcd.for C20H19NO7Cl4(527.19)：C，45.57；H，3.63；N，2.66.Found：C，45.73；H，3.88；N，2.64。
实施例2：化合物12的制备
25.0g无水NaOAc加入350mLAc2O中，悬浮液加热至回流。控制回流速度，分批加入D-吡喃半乳糖(50.0g，0.278mol)，继续回流l小时。冷却后将反应液倒入1000mL碎冰中，放置4小时，时加搅拌，析出固体。过滤，洗涤，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体化合物644.5g，收率41.1％。m.p.144-146℃。
化合物6(15.0g，38.5mmol)溶于75mL无水CH2Cl2中，冰浴下加入对羟基苯甲醚(5.20g，41.9mmol)，BF3-Et2O(5.8mL，46.0mmol)。冰水浴下搅拌8小时。加入375mL CH2Cl2稀释反应液，用300mL水、300mL饱和碳酸氢钠水溶液、水(2×200mL)依次洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液减压浓缩至干。所得糖浆用乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得白色固体，为化合物712.94g，收率74.1％。m.p.110-112℃。
化合物7(9.0g，20mmol)溶于100mL无水甲醇中，加入无水甲醇钠(0.15g，2.8mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入阳离子交换树脂，搅拌30分钟以中和反应液。过滤，滤液浓缩，得白色固体化合物85.64g，收率99％。
化合物8(4.0g，14mmol)溶于无水吡啶(15mL)，室温加入对甲苯磺酰氯(2.93g，15.4mmol)，溶于15mL吡啶于冰水浴中滴入上述吡啶溶液，滴加完毕，撤去冰水浴室温搅拌8小时，浓缩溶剂至干，柱层析得化合物93.5g，产率56％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H，CH3)，2.73-2.88(2s，2H，2×OH)，3.40(m，2H，H-6)，3.69(m，1H，H-5)，3.72(s，3H，OCH3)，3.86-4.20(m，3H，H-2，H-3，H-4)，4.68(d，1H，H-1，J1.27.8Hz)，6.90(m，4H，Ph-OH)，7.50(dd，4H，J 8.4Hz)。
化合物9(3.5g，7.95mmol)溶于DMF(40mL)，加入叠氮钠(1.1g，16.4mmol)，油浴110℃加热8小时，反应结束，浓缩溶剂至干，柱层析得化合物100.92g，产率53.8％。IR(KBr)：2100cm-1(v N3).
化合物10(1.0g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C催化还原得化合物110.9g，产率98％。化合物11(0.9g，3.16mmol)不经纯化直接溶于甲醇，搅拌下加入邻苯二甲酸酐(1.36g，4.74mmol)和三乙胺(1.2mL)，室温搅拌24小时后浓缩溶剂至干，加入吡啶和乙酸酐各(2mL)，室温继续搅拌12小时后，倒入冰水中，搅拌，有白色固体产生，用大量水洗，过滤，晾干，减压柱层析(石油醚∶丙酮5∶1)得化合物121.51g，总产率70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00，2.10，2.30(3s，9H，CH3CO)，3.72(s，3H，OCH3)，3.92(m，2H，H-6)，4.26(t，1H，H-5，J 7.2Hz)，4.90(d，1H，H-1，J1，27.8Hz)，5.07(q，1H，H-3，J3，43.3Hz，J3，26.9Hz)，5.33(d，1H，H-4，J4，33.3Hz)，5.47(q，1H，H-2，J2，18.1Hz，J2，38.1Hz)，6.74(m，4H，Ph).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.5，20.7，20.8(CH3CO)，37.7(C-6)，55.5(OCH3)，66.6(C-4)，68.5(C-2)，69.1(C-5)，70.8(C-3)，100.6(C-1)，114.1，119.1，150.2，155.6(Ph)，127.1，129.7，140.3(Phth)，163.0(C＝O，Phth)，169.3，170.0，170.6(C＝O，CH3CO).ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 702.2.Anal.Calcd.for C27H23O11NCl4(679.29)：C，47.74；H，3.41；N，2.06.Found：C，47.73；H，3.57；N，2.04。
实施例3：化合物14的制备
盐酸葡萄糖氨(2.15g，10mmol)溶于甲醇(200mL)，用溶液MeOH/NaOMe中和弱碱性得化合物13，有白色固体生成，过滤，滤液浓缩至少量，加入邻苯二甲酸酐(1.73g，12mmol)或四氟邻苯二甲酸酐(2.64g，12mmol)和Et3N(2mL)，继续搅拌至原料消失，减压浓缩溶剂至干，冰水浴下加入Pyr/Ac2O各18mL，继续搅拌TLC监测至反应结束，倒入冰水中，即有白色固体析出，水洗，抽滤，凉干，柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)得化合物14a 2.41g，总产率51.3％。mp 76-78℃；
14b 3.29g，总产率60％。mp 66-68℃；[α]D 78.79°(c 1.32，CHCl3)；ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 562.2.Anal.Calcd.for C22H19O11NF4(549.39)：C，48.10；H，3.49；N，2.55.Found：C，47.93；H，3.57；N，2.49。
实施例4：化合物16、18和20的制备
半乳糖烯(1mmol)溶于无水甲苯，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.2g，1.1mmol)置于-20℃搅拌15min，加入BF3·Et2O(0.4ml)，继续搅拌。反应结束后，反应液中加入饱和Na2CO3中和。甲苯液以盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至干得化合物150.23g，收率60％。mp 101-102℃；[α]D-161.9°(c 0.4，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，6H，CH3CO)，4.19(m，2H，H-6)，4.40(m，1H，H-5)，5.02(q，1H，H-4)，5.31(q，2H，CH2)，5.41(d，1H，H-1，J1，22.7Hz)，5.98(q，1H，H-2，J1，22.7Hz，J2，33.3Hz)，6.13(dd，1H，H-3，J2，33.3Hz，J3，45.4Hz)，7.85(4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7(CH3CO)，62.5(C-6)，64.4(C-5)，67.1(C-4)，93.0(C-1)，123.7(C-3)，125.6(C-2)，129.6，131.8，134.4(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，170.2，170.6(C＝O，Ac).ESI-TOF-MS：[MNa]+m/z 412.1；[MNH4]+m/z 407.1.Anal.Calcd.for C19H19O8N(389.36)：C，58.61；H，4.92；N，3.60.Found：C，58.63；H，4.94；N，3.60。
同柱分得无色糖浆0.36g，为化合物16，收率30％.[α]D 0.12°(c0.95，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95，2.03，2.09(3s，9H，3×Ac)，3.96-4.14(m，2H，H-6)，4.26(t，1H，H-5，J6.6Hz)，5.25(m，6H，糖环+O-CH2-N)，7.81-7.90(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.6，20.7(CH3CO)，29.7(C-6)，62.0(O-CH2-N)，63.9(C-5)，65.7(C-4)，66.4(C-3)，67.1(C-2)，96.5(C-1)，123.8，131.7，134.5(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，169.8，170.2，170.4(C＝O，Ac).ES 1-TOF-MS：[MNH4]+m/z467.2，[MNa]+m/z 472.1。
将葡萄糖烯(0.84g，3.09mmol)溶于无水甲苯(300mL)，置于-20℃浴槽搅拌下通入干燥的Ar气，15分钟后，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.59g，3.33mmol)，滴入BF3·Et2O(1.25mL)，继续搅拌2小时。反应结束后加入饱和Na2CO3溶液中和，洗涤，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至干得白色针状固体171.13g，收率89.0％。mp120-120.8℃；[α]D 46°(c 0.9，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H，CH3CO)，2.09(s，3H，CH3CO)，4.12-4.25(m，3H，H-5，H-6，H-6′)，5.25-5.37(m，4H，O-CH2-N，H-1，H-4)，5.80(dd，1H，H-2，J1，22.7Hz，J2，310.2Hz，J2，41.5Hz)，5.90(d，1H，H-3，J3，210.2Hz，H-3)。
将化合物17(0.7g，1.80mmol)溶于无水MeOH(15mL)，加入NaOMe(0.12g)，室温搅拌0.5小时，TLC监测。停止反应，减压柱层析(石油醚∶丙酮1∶1)得白色丝状固体180.52g，收率96.8％。mp121-124℃；[α]D 0.03°(c 0.25，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.47(m，3H，H-5，H-6)，3.89(s，1H，OH)，4.49(t，1H，OH)，5.11(m，4H，O-CH2-N，H-1，H-4)，5.62(m，1H，H-2)，5.84(d，1H，H-3，J 10.2Hz).13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ60.4(C-6)，61.9(O-CH2-N)，64.3(C-5)，72.9(C-4)，92.8(C-1)，123.4，124.(C-2，C-3)，131.5，134.7，134.9(Phth)，167.4(C＝O).FAB-MS：[MNH4]+m/z 323.1。
乳糖烯(2.40g，4.31mmol)溶于无水甲苯(160mL)，置于-20℃低温浴槽中搅拌下通入干燥的Ar气，15分钟后，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.83g，4.7mmol)，滴入BF3·Et2O(1.5mL)，继续搅拌2.5小时。TLC监测(4∶3石油醚∶丙酮)，反应结束后用饱和Na2CO3(30mL×3)溶液洗涤。水洗(30mL×3)，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，减压柱层析得产物19，2.06g，收率71.0％。m.p.92-93℃；[α]D60.8°(c 1.25，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.97，2.05，2.07，2.10，2.15(5s，16H，CH3CO)，3.90-4.28(m，7H，H-6，H-6′，H-5，H-5′，H-1)，4.56(d，1H，H-1′，J1’，2’7.8Hz)，4.97-5.38(m，6H，H-4，H-4′，O-CH2-N，H-3′，H-2′)，5.73(d，1H，H-2，J 12.6Hz)，6.10(d，1H，H-3，J 10.2Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ20.4，20.5，20.7(CH3CO)，61.1，62.7，64.6，66.7，67.7，68.6，70.6，70.7，72.8(糖环+CH2)，93.4(C-1)，102.0(C′-1)，123.7，126.0(C-2，C-3)，131.7，132.0，134.4(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，162.2，169.9，170.1，170.2，170.6(C＝O，Ac).FAB-MS：[MK]+m/z 715.3.Anal.Calcd.for C31H35O16N(677.0)：C，54.95；H，5.21；N，2.07.Fourd：C，54.76；H，5.31；N，1.92。
化合物19(0.3g，0.44mmol)溶于EtOAc(15mL)，加入催化量的Pd/C，于0.3MPa下催化氢化，TLC监测，结果发现，反应2h与反应6h的结果一样，与常压相比，结果也一样，停止反应，短硅胶柱滤去Pd/C，减压柱层析(石油醚∶丙酮5∶2)，得凝胶状化合物20 0.23g，产率77％。[α]D 31.33°(c 1.66，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59-1.68(m，3H)，1.98，2.05，2.07，2.10，2.15(5s，15H，CH3CO)，3.21-4.87(糖环)，4.42(d，1H，H′-1，J7.8Hz)，5.07(2dd，2H，O-CH2-N)，5.38(d，1H，H-1，J3.3Hz)，7.84(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.4，20.5，20.5，20.8，20.8(CH3CO)，25.0，31.4，51.9，61.7，63.8，66.8，67.7，68.7，70.5，70.8，77.8[糖环+(O-CH2-N)]，92.8(C-1)，102.2(C′-1)，122.4，127.9，131.0(Phth)，169.5(C＝O，Phth)，170.0，170.1，170.2，170.8(C＝O).ESI-TOF-MS：[MNH4]+m/z 697.2，[MNa]+ m/z 702.2.
实施例5：化合物26b和27a的制备
500mL茄形瓶中加入溴代糖21(35.0g，70.0mmL)，加入350mL无水二氯甲烷溶解后，再加入三缩三乙二醇(60.0mL，450mmol)和4A分子筛20g，室温搅拌后加入碳酸银(20.0g，72.5mmol)，避光继续室温搅拌24小时，TLC监测(二氯甲烷∶丙酮＝3∶1).停止反应，将反应液通过短硅胶柱滤去不溶物，用饱和盐水洗去过量的入三缩三乙二醇，无水碳酸钠干燥后浓缩得黄色糖浆，减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得无色糖浆化合物2232.8g，收率为85.4％。
250ml茄形瓶中加入无水吡啶(100mL)溶解化合物22(16.0g，28.0mmol)和DMAP(100mg，0.8mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(4.7g，24.8mmol)，室温反应12小时，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)原料点基本消失.蒸去大部分吡啶，向所得粘稠物中加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和NaHCO3溶液洗，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水相，合并酯层后用饱和硫酸铜溶液洗至水层颜色不再变深为止。无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色糖浆，减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得无色糖浆化合物23 14.0g，收率为74.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J 8.4Hz，Ph)，7.36(d，2H，Ph)，5.35(s，1H，H-4′)，5.19(t，1H，J 9.0Hz)，5.12(d，1H，J 7.8Hz，H-1或H-1′)，4.99-4.86(m，2H)，4.56(d，1H，J 8.1Hz，H-1或H-1′)，4.53(m，2H)，4.16-4.11(m，5H)，3.91(m，1H)，3.84-3.56(m，12H，-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.2，170.1，169.9，169.8，169.6，169.4，168.9(7CH3CO)，144.6，132.7，129.6，127.7(OTs芳碳)，100.8，100.4(C-1，C-1′)，76.0，72.5，72.4，71.4，70.7，70.4，70.4，70.0，69.1，68.9，68.4，66.4，61.8，60.6(糖环碳及-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-)，21.4，20.6，20.6，20.4，20.3(8×CH3CO)。
250ml茄形瓶中用无水DMF(200mL)溶解化合物23(17.5g，19.0mmol)，加入叠氮钠(6.5g，100mmol)，油浴80℃反应2小时，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)至原料点基本消失，反应液呈浅黄色。向反应体系中加200mL水，用甲苯150mL×3提取，合并甲苯溶液后用200mL水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色糖浆化合物24 13.8g，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)只有一个产物点，收率为91.6％。[α]D 8.4°(c 0.96，CHCl3).IR(KBr)：2013cm-1(v N3)，1740cm-1(v Ac).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.21(d，1H，H-4)，5.06(t，1H，J 8.7Hz)，4.96(dd，1H，J1’，2’7.8Hz，J2’，3’10.2Hz，H-2′)，4.85-4.72(m，2H)，4.45(d，1H，J 8.1Hz，H-1or H-1’)，4.39-4.33(m，2H)，3.99-3.95(m，3H)，3.80-3.64(m，3H)，3.56-3.25(m，12H，-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N3).FAB-MS：[MNa]+ m/z 815.2；[M+K]+ m/z 831.2。
将化合物24(2.17g，2.74mmol)溶于甲醇(20ml)，滴加冰乙酸(0.5ml)，搅拌均匀后再加入10％Pd/C(50mg)，于0.4MPa下催化还原12小时，TLC显示原料点消失，滤除钯碳，浓缩溶剂至干得糖浆状化合物25(2.0g)，不经纯化直接用作下步反应。
将上步所得的化合物25(27.4mmol)溶于无水甲醇(300mL)，加入三乙胺(7.0ml，55.0mmol)和邻苯二甲酸酐(6.0g，40.5mmol)或研细的四氟邻苯二甲酸酐(8.91g，40.5mmol)，室温搅拌24小时，TLC显示(氯仿∶甲醇＝5∶1)原料点消失，减压将甲醇蒸干，加入30mL乙酸酐和30mL无水吡啶，室温搅拌过夜。将反应液倒入200mL冰水中，同时剧烈搅拌，用甲苯(100mL×3)提取，合并甲苯提取液后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色粘稠糖浆，经减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)，洗脱得白色固体化合物26a19.6g，收率为79.9％。[α]D-6.4°(c 1.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(dd，2H，J3.0Hz，J 5.7Hz，Phth)，5.34(d，1H，J 3.0Hz)，5.22-5.08(m，2H)，4.98-4.85(m，2H)，4.55-4.47(m，3H)，4.16-4.05(m，4H)，3.92-3.54(m，14H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.3，170.2，170.1，170.0，169.7，169.6，169.0，168.1(C＝O)，133.0，132.0，123.1(Phth)，101.0，100.5(C-1，C-1′)，76.2，72.7，72.5，71.5，70.9，70.5，70.1，69.9，69.0，67.8，66.5，61.9，60.7，60.3，37.1(糖环碳，OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N)，20.9，20.8，20.7，20.6，20.5，20.4(7s，21H，CH3CO)。
26b 22.3g，收率为79.9％。[α]D-81.87°(c 3.9，CHCl3)；mp 70-72℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94，2.01，2.03，2.04，2.10，2.13，2.15(7s，25H，CH3CO)，3.55-3.87(m，15H)，4.09(m，3H)，4.79-5.32(m，5H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ20.3，20.4，20.6，20.7(CH3CO)，30.7，37.8，60.6，61.8，66.4，67.3，68.9，69.8，70.1，70.4，70.8，71.4，72.4，72.6，75.4，76.5[糖环碳，(OCH2CH2)3]，100.4，100.9(C-1，C-1′)，141.2-146.5(m，Phth)，162.2(C＝O，Phth)，168.9，169.5，169.6，169.9，170.0，170.2，170.2(CH3CO)；ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 992.7.Anal.Calcd.for C40H47O22NF4(969.80)：C，49.54；H，4.88；N，1.44.Found：C，49.73；H，5.15；N，1.26。
将化合物26a(19.6g，21.8mmol)溶于200mL无水甲醇中，切入一小粒金属钠，室温搅拌3小时，TLC显示(3∶1CHCl3∶MeOH)原料点消失。加入强酸性阳离子交换树脂(3.0g)中和至中性，搅拌，滤除树脂，并用少量甲醇洗涤树脂，将甲醇蒸干，得淡黄白色固体27a 12.8g，收率为97.7％；mp 144-147℃；[α]D 3.39°(c 1.2，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.04-4.25[m，33H，(OCH2CH2)3+sugar ring]，7.25-7.51(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ48.6，60.4，67.9，68.1，69.1，69.5，69.6，69.7，70.6，73.1，73.3，75.0，75.6，80.3[糖环碳，(OCH2CH2)3]，102.4，103.8(C-1，C-1′)，127.3，128.3，128.7，129.2(Phth)，172.7(C＝O)；ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 626.3.Anal.Calcd.forC26H37O15N(603.58)：C，51.74；H，6.18；N，2.32.Found：C，51.79；H，6.10；N，2.43。
实施例6化合物32a、33b和33c的制备
D-吡喃葡萄糖(50.0g，0.278mol)置于烧瓶中，加入330mL干燥甲醇，搅拌下滴加4.2mL浓硫酸，反应液加热回流40小时。停止反应，将反应液冷却至室温，分批加入17.0g NaHCO3固体中和。过滤，滤液减压浓缩至干。所得糖浆加入100mL 95％乙醇溶解，于4℃冰箱中放置，析出白色结晶。过滤，固体用冷的95％乙醇洗涤，得化合物2831.6g。Rfα＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)。
化合物28(3.0g，15.5mmol)溶于吡啶(15mL)，对甲苯磺酰氯(3.0g，15.7mmol)溶于吡啶(10mL)，0℃搅拌下将上述对甲苯磺酰氯的吡啶溶液滴入甲苷溶液中。逐渐至室温，继续搅拌2小时。停止反应，浓缩吡啶至干，拌样，减压柱层析(CHCl3∶MeOH 20∶1)，得凝胶状化合物294.72g，产率87.7％。mp 89-90℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.44(s，3H，CH3-Ph)，3.25(s，3H，OCH3)，3.48(m，2H，H-6)，3.69-4.53(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，4.60(d，1H，J1，23.6Hz，H-1)，7.31-7.84(m，4H，Ph)。
化合物29(6.0g，17.2mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入NaN3(4.1g，63.1mmol)，油浴80℃，加热搅拌2h，TLC监测，停止反应，浓缩去DMF至干，MeOH溶解，拌样，柱层析(CHCl3∶MeOH 20∶1)得化合物30 3.70g，产率98％。IR(KBr)：2090cm-1(v N3)；[α]D 136.6°(c 1.13，DMSO)。
化合物30(1.0g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C催化还原得化合物280.9g，产率98％。不经纯化直接用作下步反应。
化合物31(0.4g，2.07mmol)溶于MeOH(10mL)，加入四氯邻苯二甲酸酐(0.89g，3.10mmol)，搅拌下滴入Et3N(1mL)，室温搅拌24h，浓缩溶剂至干，加入Pyr/Ac2O各5mL，继续搅拌24h，倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗，晾干得粗品，减压柱层析(石油醚∶丙酮6∶1)得化合物32a 0.66g，产率53.8％。mp 167-168℃；[α]D 114.8°(c 1.01，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.01，2.05，2.08(3s，9H，CH3CO)，3.26(s，3H，CH3O)，3.73-4.03(m，2H，H-6)，4.18(m，1H，H-5)，4.85(m，1H，H-2)，4.89(d，1H，H-1，J1，20.9Hz)，4.94(t，1H，H-4，J 9.9Hz)，5.45(t，1H，H-3，J 9.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7(CH3CO)，39.6(C-6)，55.3(OCH3)，66.1(C-5)，69.9(C-3)，70.6(C-2)，71.0(C-4)，96.4(C-1).FAB-MS：[MK]+m/z 625.6.Anal.Calcd.for C21H19O10NCl4(587.19)：C，42.96；H，3.26；N，2.39.Found：C，43.18；H，3.37；N，2.32。
化合物31(0.4g，2.07mmol)溶于MeOH(10mL)，加入四氟邻苯二甲酸酐(0.68g，3.10mmol)，搅拌下滴入Et3N(1mL)，室温搅拌24h，浓缩溶剂至干，加入Pyr/Ac2O各5mL，继续搅拌24h，倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗，晾干得粗品，减压柱层析(石油醚∶丙酮6∶1)得化合物32b 0.62g，产率57％。mp 181-182℃；[α]D 114.85°(c 1.01，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.01，2.05，2.08(3s，9H，CH3CO)，3.26(s，3H，OCH3)，3.73(dd，1H，H-6e，J6e，53.3Hz)，3.97(m，1H，H-4)，4.15(m，1H，H-6a，J6a，53.6Hz，J6a，6e10.8Hz)，4.83-4.95(m，3H，H-5，H-3，H-2)，5.44(t，1H，H-1，J1，29.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6(CH3CO)，39.4(C-6)，55.3(OCH3)，66.0(C-5)，69.7(C-3)，70.4(C-2)，70.9C-4)，96.5(C-1).ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 544.2；Anal.Calcd.forC21H19O10NF4(521.38)：C，48.37；H，3.65；N，2.69.Found：C，48.36；H，3.79；N，2.65。
化合物32(1mmol)溶于丙酮14mL，将1.25mLconc.HCl与4.5mL水混匀，倒入上述溶液，油浴70-80℃回流1h，再加入水2.5mL，继续搅拌回流15h，反应结束，纯化得化合物33a 0.42g；产率：91％。mp 273-274℃；[α]D 101.96°(c 0.51，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.05-3.34(m，6H，OCH3，3×OH)，3.71(m，2H，H-6)，3.86(m，1H，H-5).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ40.5(C-6)，54.2(OCH3)，67.5(C-5)，71.7(C-3)，73.0(C-2)，73.1(C-4)，99.6(C-1)，127.8，128.1，138.4(TCP)，163.2(C＝O).ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 484.1；Anal.Calcd.for C15H13O7NCl4(461.08)：C，39.07；H，2.84；N，3.04.Found：C，40.12；H，2.62；N，3.28。
化合物30b制备方法同30a，得0.34g，产率87％。mp 233-234℃；[α]D 100°(c 0.4，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.11(s，3H，OCH3)，3.15-5.11(m，10H，糖环和OH).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ54.22(C-6+CH3)，67.4(C-5)，71.5(C-3)，72.9(C-2)，73.0(C-4)，99.8(C-1)；ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 418.1；Anal.Calcd.for C15H13O7NF4(395.26)：C，45.58；H，3.32；N，3.54.Found：C，45.60；H，3.44；N，3.48。
实施例7：化合物36的制备
邻苯二甲酸酐(11.25g，75.9mmol)溶于DMF(200mL)中，加入Et3N(3mL)和盐酸氨基葡萄糖(10.80g，50.1mmol)，室温搅拌后升温至70℃继续搅拌，迅速加入无水醋酸钠和醋酐，100℃搅拌数小时。将反应液自然冷却至室温，倒入冰水中，析出大量黑褐色粘稠物。分出黑褐色粘稠物溶于CH2Cl2中，用NaHCO3溶液和水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，粗品用乙醇重结晶得固体349.10g。
化合物34(9.54g，20mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，加入对甲氧基苯酚(6.20g，50mmol)，冰水浴下滴加BF3·Et2O(5.07mL)，室温搅拌8小时。加入EtOAc(80mL)稀释反应液，以饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水、水依次洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得无色糖浆。减压柱层析得白色固体359.70g，收率89.6％。
化合物35(9.00g，16.6mmol)溶于无水MeOH(100mL)中，加入无水乙醇钠(2.0g)。室温搅拌3小时，加入阳离子交换树脂(1.0g)中和溶液至中性。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得浅灰色固体6.90g，纯化得白色固体366.40g，收率82％。mp 214-216℃；[α]D 47.37°(c 0.76，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.28-3.34(m，2H，H-6)，3.65(s，3H，OCH3)，3.39-4.14(m，5H，sugar-ring)，4.74，5.31，5.57(3H，3×OH)，6.76-6.84(m，4H，Ph)，7.90(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ55.3(C-6)，57.1(OCH3)，60.5(C-4)，70.2(C-2)，70.7(C-5)，77.6(C-3)，97.0(C-1)，114.5，117.7，150.7，154.7(Ph)，123.4，131.1，134.7(Phth)，167.7，168.1(C＝O)。
实施例8：化合物38的制备
盐酸半乳糖氨(4.30g，20mmol)溶于甲醇(350mL)，用溶液MeOH/NaOMe中和弱碱性得化合物37，有白色固体生成，过滤，滤液浓缩至少量，加入邻苯二甲酸酐(3.17g，22mmol)和Et3N(4mL)，继续搅拌至原料消失，减压浓缩溶剂至干，冰水浴下加入Pyr/Ac2O各35mL，继续搅拌TLC监测至反应结束，倒入冰水中，即有白色固体析出，水洗，抽滤，凉干，柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)得白色针状晶体385.64g，四步总收率40.3％.mp 183-185℃；[α]D 84.62°(c 1.04，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88(s，3H，CH3CO)，2.06(s，6H，CH3CO)，2.19(s，3H，CH3CO)，4.14(m，2H，H-6)，4.50(q，1H，J5，6a6.6Hz，J5，6e6.9Hz，H-5)，4.90(dd，1H，J4，53.0Hz，J4，33.0Hz，H-2)，5.66(d，1H，J1.8Hz，H-4)，6.34(d，1H，J1，23.3Hz，H-1)，6.52(dd，1H，J2，13.0Hz，J2，33.0Hz，H-3).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7，20.9(CH3CO)，49.6(C-6)，61.3(C-5)，64.5(C-4)，66.8(C-2)，69.1(C-3)，91.1(C-1)，123.5，134.4(Phth)，169.4(C＝O，Phth)，169.5，170.1，170.4(C＝O，Ac).FAB-MS：[MNa]+ m/z 562.2.Anal.Calcd.for C22H19O11NF4(549.39)：C，48.10；H，3.49；N，2.55.Found：C，47.93；H，3.57；N，2.49。
实施例9
将本发明的上述化合物25mg，加入吐温80搅拌助溶后，加入注射用生理盐水2ml，经过滤灭菌灌装制成注射剂。
实施例10
将本发明的上述化合物50mg与乳糖180mg，羧甲基淀粉260mg，和硬脂酸镁10mg混和均匀后，按常规工艺制成片剂。
实施例11：小鼠抗炎活性试验
取ICR小鼠，随机分组，每组8只，腹腔注射药物30-40分钟后，用二甲苯涂于小鼠左耳致炎，致炎后2小时，扣取双耳并称耳重，计算肿胀程度＝左耳重量-右耳重量，抑制肿胀百分率，采用T检验计算显著性。阳性对照药物为氢化克的松。对照药物及实验药物按每公斤100mg剂量给药。
抗炎活性测试结果如表所示：
其中R1各自独立是卤素，如F，Cl，Br，I，羟基，任选取代的C1-C10烷基，任选取代的C6-C10芳基，任选取代的C2-C8链烯基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C1-C10酰基，任选取代的C1-C10酯基，任选取代的C1-C10羧酸基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，氰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，巯基，或相邻的两个R1可以连接成环，如碳环或杂环或芳环；
n是0-4的整数；
A是各种取代或未取代糖基残基，例如各种取代或未取代的单糖，二糖、三糖、＞3个单糖的寡糖，或含一个或多个(例如1-20，优选1-10，更优选1-3，还更优选1-2个)取代或未取代糖基的基团；
其中以下化合物被排除在外：
在通式(1)中，优选的是：R1各自独立是F，Cl，Br，任选取代的C1-C4烷基，任选取代的C6-C10芳基，任选取代的C1-C10烷氧基，任选取代的C1-C4酯基，任选取代的C1-C4羧酸基，硝基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基；
n是0-4的整数；
A是木糖基、阿拉伯糖基、核糖基、葡萄糖基、半乳糖基、甘露糖基、鼠李糖基、岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基等，或含上述糖基的基团。
其中上述通式的一组优选的化合物如下所示：
上述优选化合物中，A分别为如下结构：
其中G为二异丙氧基，乙酰氧基，羟基，在同一化合物中的各G可以是相同或不同的，R为对硝基苯氧基，α-构型的甲氧基，烷氧基，乙酰氧基，羟基，m＝0，1，2，3，4，5，6，NP为邻苯二甲酰亚胺，四氯邻苯二甲酰亚胺，四氟邻苯二甲酰亚胺，Phth＝邻苯二甲酰亚胺。
其中优选R为α-构型的甲氧基，乙酰基，羟基，优选n＝2，3，NP为邻苯二甲酰亚胺，四氯邻苯二甲酰亚胺，四氟邻苯二甲酰亚胺。
上述通式的化合物尤其是：
本发明的另一个目的是提供上述通式的化合物的制备方法。
在一个实施方案中，该方法包括将糖基上的羟基叠氮化，然后将叠氮还原为-NH2基团，然后与取代与未取代的邻苯二甲酸酐反应。
在另一个实施方案中，该方法包括让携带-NH2基团的糖化合物与取代或未取代的邻苯二甲酸酐在碱性反应条件下反应。
在又一个实施方案中，该方法包括让糖烯与N-羟烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物在Lewis酸催化剂(例如三氟化硼醚合物，无水三氯化铝，氯化锌，TMSOTf)的存在下反应。
在再一个实施方案中，该方法包括在糖基的羟基末端连接聚乙二醇链，将所连接的乙二醇链末端羟基叠氮化，然后叠氮还原为-NH2基团，再与取代或未取代邻苯二甲酸酐反应。
本发明的另一个目的是提供通式(I)的化合物在制备抗炎药物中的用途：
本发明的另一个目的是提供含有药学有效量的上述通式(I)的化合物与药物学上可接受的赋形剂或载体或任选的添加剂如香味剂、甜味剂等组成的药物组合物。其中通式(I)的化合物在药物组合物中的含量例如可以为1-95wt％，优选为20-90wt％。
本发明的药物组合物还可按常规技术制成胶囊、片剂、口服液、注射或输液剂型，并根据需要制成控释或缓释系统给药。
本发明的通式(I)的化合物可以独自使用或以组合物的形式使用。
本发明的通式(I)的化合物的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的化合物的用量可以是0.1-10mg/kg/d，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.1-5mg/kg/d。
本发明实施例中利用乙酸酐和吡啶酰化并合环，合成了一系列N-糖基接邻苯二甲酰亚胺及糖基接卤素取代的邻苯二甲酰亚胺衍生物，并进行了体内抗炎活性实验。结果表明，G为二异丙基，乙酰基，R为β-构型的对甲氧基苯氧基，α-构型的甲氧基，乙酰基，羟基，n＝3的上述化合物在抗炎方面具有较好活性，本发明涉及的糖类化合物可以以自由形式存在，也可以药物上可以接受的形式存在。
为了进一步阐述本发明，下面给出一些实施例。值得指出的是这些实施例应理解为对本发明的解释，对本发明没有任何意义上的限制。
实施例1：化合物5的制备
往500mL三颈瓶中加入丙酮(370mL)，搅拌，冰水浴冷却，滴液漏斗加入浓H2SO4(11mL)，分批加入D-半乳糖(10g)，不断搅拌，撤去冰水浴，室温下保持5小时，溶液呈红色(可能是温度过高)，用浓NaOH溶液中和到PH＝7，过滤，减压蒸去(CH3)2CO，得到黄色糖浆状物。Rf＝0.5。TLC显示(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)，用CHCl3萃取(30mL×3)，再用水洗两次，无水硫酸钠干燥，处理得糖浆化合物111.2g，产率78％。
化合物1(33g)溶于无水吡啶(65mL)，室温加入对甲苯磺酰氯(36.8g，1.5mol)，剧烈搅拌12小时，将混合液倒入400mL冰水中，时加搅拌，倾去上清液，大量水洗，抽滤，晾干，得淡黄色固体化合物244.1g，产率84％。mp 89-91℃.[α]D-62°(c 4.3，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28，1.31，1.34，1.50(4s，12H，4×CH3)，2.44(s，3H，p-CH3O-Ph)，4.04-4.62(m，6H，sugar ring，2，3，4，6，6′-H)，5.45(d，1H，J1，24.5Hz，H-1)，7.57(dd，4H，J8.4Hz，Ph)。
化合物2(27.0g)溶于DMF(230mL)，加入叠氮钠(6.38g，1.5mol)，油浴140℃加热19小时，反应液冷却，倾入600mL冰水中，CHCl3萃取数次，合并萃取液，连续用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂至干得淡黄色糖浆状物化合物315.6g，产率84％。[α]D-92.1°(c 1.5，CHCl3).IR(KBr)：2103cm-1(vN3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26，1.37，1.47(3s，12H，4×CH3)，3.35(qq，2H，H-6)，3.82-4.57(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，3.46(d，1H，J1，24.8Hz，H-1).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ24.1，24.5，25.6，25.7(4×CH3)，50.3(C-6)，66.7(C-2)，70.1(C-5)，70.5(C-3)，70.9(C-4)，96.0(C-1)，108.4，109[C(CH3)2].。
化合物3(3.0g)溶于甲醇(15mL)，搅拌均匀，滴入2滴冰醋酸，再加入催化量的Pd/C于0.3MPa下催化氢化24小时，反应结束，垫硅胶(短硅胶柱)滤除Pd/C，TLC显示(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)，浓缩得化合物42.8g。产率100％。[α]D-44.0°(c 1.3，MeOH).IR(KBr)：3383，3326cm-1(v，NH2).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33，1.44，1.57(3s，12H，4×CH3)，2.03(b s，2H，NH2)，2.93(m，2H，H-6)，3.69-4.61(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，5.55(d，1H，J1，25.1Hz，H-1).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.1，24.7，25.8，25.9(4×CH3)，42.0(C-6)，69.1(C-2)，70.4(C-5)，70.6(C-3)，71.5(C-4)，96.2(C-1)，108.3，109.0[C(CH3)2].
化合物4(6.2g)溶于甲醇(65mL)，加入四氯邻苯二甲酸酐(10.27g)悬浮剧烈搅拌下滴入三乙胺(3.9mL)，固体很快溶解，室温搅拌24小时，浓缩甲醇至干，不经分离加入吡啶和Ac2O各30mL。室温继续搅拌24小时，反应结束，倒入冰水中，有大量白色固体析出。大量水洗去吡啶，抽滤，晾干，减压柱层析(石油醚∶丙酮＝8∶1)，得化合物57.13g，产率61％。mp 191.5-192.5℃；[α]D 28.8°(c 1.3，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26，1.37，1.45，1.52(4s，12H，4×CH3)，3.61(q，1H，J6e，58.4Hz，J6a，6e11.4Hz，H-6e)，4.21-4.32(m，4H，H-3，H-4，H-5，H-6a)，4.65(q，1H，J2，32.4Hz，J1，25.1Hz，H-2)，5.44(d，1H，J1，25.1Hz，H-1).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.6，24.9，25.6，25.9(4×CH3)，39.1(C-6)，64.4(C-5)，70.3(C-4)，70.9(C-2)，71.3(C-3)，96.2(C-1)，108.8，110.0[C(CH3)2]，127.5，129.6，139.9(Ph)，163.4(C＝O).FAB-MS：[M]+m/z 527.5.Anal.Calcd.for C20H19NO7Cl4(527.19)：C，45.57；H，3.63；N，2.66.Found：C，45.73；H，3.88；N，2.64。
实施例2：化合物12的制备
25.0g无水NaOAc加入350mLAc2O中，悬浮液加热至回流。控制回流速度，分批加入D-吡喃半乳糖(50.0g，0.278mol)，继续回流l小时。冷却后将反应液倒入1000mL碎冰中，放置4小时，时加搅拌，析出固体。过滤，洗涤，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体化合物644.5g，收率41.1％。m.p.144-146℃。
化合物6(15.0g，38.5mmol)溶于75mL无水CH2Cl2中，冰浴下加入对羟基苯甲醚(5.20g，41.9mmol)，BF3-Et2O(5.8mL，46.0mmol)。冰水浴下搅拌8小时。加入375mL CH2Cl2稀释反应液，用300mL水、300mL饱和碳酸氢钠水溶液、水(2×200mL)依次洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层。过滤，滤液减压浓缩至干。所得糖浆用乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得白色固体，为化合物712.94g，收率74.1％。m.p.110-112℃。
化合物7(9.0g，20mmol)溶于100mL无水甲醇中，加入无水甲醇钠(0.15g，2.8mmol)，室温搅拌2小时。然后，加入阳离子交换树脂，搅拌30分钟以中和反应液。过滤，滤液浓缩，得白色固体化合物85.64g，收率99％。
化合物8(4.0g，14mmol)溶于无水吡啶(15mL)，室温加入对甲苯磺酰氯(2.93g，15.4mmol)，溶于15mL吡啶于冰水浴中滴入上述吡啶溶液，滴加完毕，撤去冰水浴室温搅拌8小时，浓缩溶剂至干，柱层析得化合物93.5g，产率56％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H，CH3)，2.73-2.88(2s，2H，2×OH)，3.40(m，2H，H-6)，3.69(m，1H，H-5)，3.72(s，3H，OCH3)，3.86-4.20(m，3H，H-2，H-3，H-4)，4.68(d，1H，H-1，J1.27.8Hz)，6.90(m，4H，Ph-OH)，7.50(dd，4H，J 8.4Hz)。
化合物9(3.5g，7.95mmol)溶于DMF(40mL)，加入叠氮钠(1.1g，16.4mmol)，油浴110℃加热8小时，反应结束，浓缩溶剂至干，柱层析得化合物100.92g，产率53.8％。IR(KBr)：2100cm-1(v N3).
化合物10(1.0g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C催化还原得化合物110.9g，产率98％。化合物11(0.9g，3.16mmol)不经纯化直接溶于甲醇，搅拌下加入邻苯二甲酸酐(1.36g，4.74mmol)和三乙胺(1.2mL)，室温搅拌24小时后浓缩溶剂至干，加入吡啶和乙酸酐各(2mL)，室温继续搅拌12小时后，倒入冰水中，搅拌，有白色固体产生，用大量水洗，过滤，晾干，减压柱层析(石油醚∶丙酮5∶1)得化合物121.51g，总产率70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00，2.10，2.30(3s，9H，CH3CO)，3.72(s，3H，OCH3)，3.92(m，2H，H-6)，4.26(t，1H，H-5，J 7.2Hz)，4.90(d，1H，H-1，J1，27.8Hz)，5.07(q，1H，H-3，J3，43.3Hz，J3，26.9Hz)，5.33(d，1H，H-4，J4，33.3Hz)，5.47(q，1H，H-2，J2，18.1Hz，J2，38.1Hz)，6.74(m，4H，Ph).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.5，20.7，20.8(CH3CO)，37.7(C-6)，55.5(OCH3)，66.6(C-4)，68.5(C-2)，69.1(C-5)，70.8(C-3)，100.6(C-1)，114.1，119.1，150.2，155.6(Ph)，127.1，129.7，140.3(Phth)，163.0(C＝O，Phth)，169.3，170.0，170.6(C＝O，CH3CO).ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 702.2.Anal.Calcd.for C27H23O11NCl4(679.29)：C，47.74；H，3.41；N，2.06.Found：C，47.73；H，3.57；N，2.04。
实施例3：化合物14的制备
盐酸葡萄糖氨(2.15g，10mmol)溶于甲醇(200mL)，用溶液MeOH/NaOMe中和弱碱性得化合物13，有白色固体生成，过滤，滤液浓缩至少量，加入邻苯二甲酸酐(1.73g，12mmol)或四氟邻苯二甲酸酐(2.64g，12mmol)和Et3N(2mL)，继续搅拌至原料消失，减压浓缩溶剂至干，冰水浴下加入Pyr/Ac2O各18mL，继续搅拌TLC监测至反应结束，倒入冰水中，即有白色固体析出，水洗，抽滤，凉干，柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)得化合物14a 2.41g，总产率51.3％。mp 76-78℃；
14b 3.29g，总产率60％。mp 66-68℃；[α]D 78.79°(c 1.32，CHCl3)；ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 562.2.Anal.Calcd.for C22H19O11NF4(549.39)：C，48.10；H，3.49；N，2.55.Found：C，47.93；H，3.57；N，2.49。
实施例4：化合物16、18和20的制备
半乳糖烯(1mmol)溶于无水甲苯，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.2g，1.1mmol)置于-20℃搅拌15min，加入BF3·Et2O(0.4ml)，继续搅拌。反应结束后，反应液中加入饱和Na2CO3中和。甲苯液以盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至干得化合物150.23g，收率60％。mp 101-102℃；[α]D-161.9°(c 0.4，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，6H，CH3CO)，4.19(m，2H，H-6)，4.40(m，1H，H-5)，5.02(q，1H，H-4)，5.31(q，2H，CH2)，5.41(d，1H，H-1，J1，22.7Hz)，5.98(q，1H，H-2，J1，22.7Hz，J2，33.3Hz)，6.13(dd，1H，H-3，J2，33.3Hz，J3，45.4Hz)，7.85(4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7(CH3CO)，62.5(C-6)，64.4(C-5)，67.1(C-4)，93.0(C-1)，123.7(C-3)，125.6(C-2)，129.6，131.8，134.4(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，170.2，170.6(C＝O，Ac).ESI-TOF-MS：[MNa]+m/z 412.1；[MNH4]+m/z 407.1.Anal.Calcd.for C19H19O8N(389.36)：C，58.61；H，4.92；N，3.60.Found：C，58.63；H，4.94；N，3.60。
同柱分得无色糖浆0.36g，为化合物16，收率30％.[α]D 0.12°(c0.95，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95，2.03，2.09(3s，9H，3×Ac)，3.96-4.14(m，2H，H-6)，4.26(t，1H，H-5，J6.6Hz)，5.25(m，6H，糖环+O-CH2-N)，7.81-7.90(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.6，20.7(CH3CO)，29.7(C-6)，62.0(O-CH2-N)，63.9(C-5)，65.7(C-4)，66.4(C-3)，67.1(C-2)，96.5(C-1)，123.8，131.7，134.5(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，169.8，170.2，170.4(C＝O，Ac).ES 1-TOF-MS：[MNH4]+m/z467.2，[MNa]+m/z 472.1。
将葡萄糖烯(0.84g，3.09mmol)溶于无水甲苯(300mL)，置于-20℃浴槽搅拌下通入干燥的Ar气，15分钟后，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.59g，3.33mmol)，滴入BF3·Et2O(1.25mL)，继续搅拌2小时。反应结束后加入饱和Na2CO3溶液中和，洗涤，无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至干得白色针状固体171.13g，收率89.0％。mp120-120.8℃；[α]D 46°(c 0.9，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H，CH3CO)，2.09(s，3H，CH3CO)，4.12-4.25(m，3H，H-5，H-6，H-6′)，5.25-5.37(m，4H，O-CH2-N，H-1，H-4)，5.80(dd，1H，H-2，J1，22.7Hz，J2，310.2Hz，J2，41.5Hz)，5.90(d，1H，H-3，J3，210.2Hz，H-3)。
将化合物17(0.7g，1.80mmol)溶于无水MeOH(15mL)，加入NaOMe(0.12g)，室温搅拌0.5小时，TLC监测。停止反应，减压柱层析(石油醚∶丙酮1∶1)得白色丝状固体180.52g，收率96.8％。mp121-124℃；[α]D 0.03°(c 0.25，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.47(m，3H，H-5，H-6)，3.89(s，1H，OH)，4.49(t，1H，OH)，5.11(m，4H，O-CH2-N，H-1，H-4)，5.62(m，1H，H-2)，5.84(d，1H，H-3，J 10.2Hz).13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ60.4(C-6)，61.9(O-CH2-N)，64.3(C-5)，72.9(C-4)，92.8(C-1)，123.4，124.(C-2，C-3)，131.5，134.7，134.9(Phth)，167.4(C＝O).FAB-MS：[MNH4]+m/z 323.1。
乳糖烯(2.40g，4.31mmol)溶于无水甲苯(160mL)，置于-20℃低温浴槽中搅拌下通入干燥的Ar气，15分钟后，加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(0.83g，4.7mmol)，滴入BF3·Et2O(1.5mL)，继续搅拌2.5小时。TLC监测(4∶3石油醚∶丙酮)，反应结束后用饱和Na2CO3(30mL×3)溶液洗涤。水洗(30mL×3)，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，减压柱层析得产物19，2.06g，收率71.0％。m.p.92-93℃；[α]D60.8°(c 1.25，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.97，2.05，2.07，2.10，2.15(5s，16H，CH3CO)，3.90-4.28(m，7H，H-6，H-6′，H-5，H-5′，H-1)，4.56(d，1H，H-1′，J1’，2’7.8Hz)，4.97-5.38(m，6H，H-4，H-4′，O-CH2-N，H-3′，H-2′)，5.73(d，1H，H-2，J 12.6Hz)，6.10(d，1H，H-3，J 10.2Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ20.4，20.5，20.7(CH3CO)，61.1，62.7，64.6，66.7，67.7，68.6，70.6，70.7，72.8(糖环+CH2)，93.4(C-1)，102.0(C′-1)，123.7，126.0(C-2，C-3)，131.7，132.0，134.4(Phth)，167.3(C＝O，Phth)，162.2，169.9，170.1，170.2，170.6(C＝O，Ac).FAB-MS：[MK]+m/z 715.3.Anal.Calcd.for C31H35O16N(677.0)：C，54.95；H，5.21；N，2.07.Fourd：C，54.76；H，5.31；N，1.92。
化合物19(0.3g，0.44mmol)溶于EtOAc(15mL)，加入催化量的Pd/C，于0.3MPa下催化氢化，TLC监测，结果发现，反应2h与反应6h的结果一样，与常压相比，结果也一样，停止反应，短硅胶柱滤去Pd/C，减压柱层析(石油醚∶丙酮5∶2)，得凝胶状化合物20 0.23g，产率77％。[α]D 31.33°(c 1.66，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59-1.68(m，3H)，1.98，2.05，2.07，2.10，2.15(5s，15H，CH3CO)，3.21-4.87(糖环)，4.42(d，1H，H′-1，J7.8Hz)，5.07(2dd，2H，O-CH2-N)，5.38(d，1H，H-1，J3.3Hz)，7.84(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.4，20.5，20.5，20.8，20.8(CH3CO)，25.0，31.4，51.9，61.7，63.8，66.8，67.7，68.7，70.5，70.8，77.8[糖环+(O-CH2-N)]，92.8(C-1)，102.2(C′-1)，122.4，127.9，131.0(Phth)，169.5(C＝O，Phth)，170.0，170.1，170.2，170.8(C＝O).ESI-TOF-MS：[MNH4]+m/z 697.2，[MNa]+ m/z 702.2.
实施例5：化合物26b和27a的制备
500mL茄形瓶中加入溴代糖21(35.0g，70.0mmL)，加入350mL无水二氯甲烷溶解后，再加入三缩三乙二醇(60.0mL，450mmol)和4A分子筛20g，室温搅拌后加入碳酸银(20.0g，72.5mmol)，避光继续室温搅拌24小时，TLC监测(二氯甲烷∶丙酮＝3∶1).停止反应，将反应液通过短硅胶柱滤去不溶物，用饱和盐水洗去过量的入三缩三乙二醇，无水碳酸钠干燥后浓缩得黄色糖浆，减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得无色糖浆化合物2232.8g，收率为85.4％。
250ml茄形瓶中加入无水吡啶(100mL)溶解化合物22(16.0g，28.0mmol)和DMAP(100mg，0.8mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(4.7g，24.8mmol)，室温反应12小时，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)原料点基本消失.蒸去大部分吡啶，向所得粘稠物中加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和NaHCO3溶液洗，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水相，合并酯层后用饱和硫酸铜溶液洗至水层颜色不再变深为止。无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色糖浆，减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得无色糖浆化合物23 14.0g，收率为74.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J 8.4Hz，Ph)，7.36(d，2H，Ph)，5.35(s，1H，H-4′)，5.19(t，1H，J 9.0Hz)，5.12(d，1H，J 7.8Hz，H-1或H-1′)，4.99-4.86(m，2H)，4.56(d，1H，J 8.1Hz，H-1或H-1′)，4.53(m，2H)，4.16-4.11(m，5H)，3.91(m，1H)，3.84-3.56(m，12H，-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.2，170.1，169.9，169.8，169.6，169.4，168.9(7CH3CO)，144.6，132.7，129.6，127.7(OTs芳碳)，100.8，100.4(C-1，C-1′)，76.0，72.5，72.4，71.4，70.7，70.4，70.4，70.0，69.1，68.9，68.4，66.4，61.8，60.6(糖环碳及-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-)，21.4，20.6，20.6，20.4，20.3(8×CH3CO)。
250ml茄形瓶中用无水DMF(200mL)溶解化合物23(17.5g，19.0mmol)，加入叠氮钠(6.5g，100mmol)，油浴80℃反应2小时，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)至原料点基本消失，反应液呈浅黄色。向反应体系中加200mL水，用甲苯150mL×3提取，合并甲苯溶液后用200mL水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色糖浆化合物24 13.8g，TLC显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)只有一个产物点，收率为91.6％。[α]D 8.4°(c 0.96，CHCl3).IR(KBr)：2013cm-1(v N3)，1740cm-1(v Ac).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.21(d，1H，H-4)，5.06(t，1H，J 8.7Hz)，4.96(dd，1H，J1’，2’7.8Hz，J2’，3’10.2Hz，H-2′)，4.85-4.72(m，2H)，4.45(d，1H，J 8.1Hz，H-1or H-1’)，4.39-4.33(m，2H)，3.99-3.95(m，3H)，3.80-3.64(m，3H)，3.56-3.25(m，12H，-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N3).FAB-MS：[MNa]+ m/z 815.2；[M+K]+ m/z 831.2。
将化合物24(2.17g，2.74mmol)溶于甲醇(20ml)，滴加冰乙酸(0.5ml)，搅拌均匀后再加入10％Pd/C(50mg)，于0.4MPa下催化还原12小时，TLC显示原料点消失，滤除钯碳，浓缩溶剂至干得糖浆状化合物25(2.0g)，不经纯化直接用作下步反应。
将上步所得的化合物25(27.4mmol)溶于无水甲醇(300mL)，加入三乙胺(7.0ml，55.0mmol)和邻苯二甲酸酐(6.0g，40.5mmol)或研细的四氟邻苯二甲酸酐(8.91g，40.5mmol)，室温搅拌24小时，TLC显示(氯仿∶甲醇＝5∶1)原料点消失，减压将甲醇蒸干，加入30mL乙酸酐和30mL无水吡啶，室温搅拌过夜。将反应液倒入200mL冰水中，同时剧烈搅拌，用甲苯(100mL×3)提取，合并甲苯提取液后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色粘稠糖浆，经减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)，洗脱得白色固体化合物26a19.6g，收率为79.9％。[α]D-6.4°(c 1.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(dd，2H，J3.0Hz，J 5.7Hz，Phth)，5.34(d，1H，J 3.0Hz)，5.22-5.08(m，2H)，4.98-4.85(m，2H)，4.55-4.47(m，3H)，4.16-4.05(m，4H)，3.92-3.54(m，14H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.3，170.2，170.1，170.0，169.7，169.6，169.0，168.1(C＝O)，133.0，132.0，123.1(Phth)，101.0，100.5(C-1，C-1′)，76.2，72.7，72.5，71.5，70.9，70.5，70.1，69.9，69.0，67.8，66.5，61.9，60.7，60.3，37.1(糖环碳，OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N)，20.9，20.8，20.7，20.6，20.5，20.4(7s，21H，CH3CO)。
26b 22.3g，收率为79.9％。[α]D-81.87°(c 3.9，CHCl3)；mp 70-72℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.94，2.01，2.03，2.04，2.10，2.13，2.15(7s，25H，CH3CO)，3.55-3.87(m，15H)，4.09(m，3H)，4.79-5.32(m，5H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ20.3，20.4，20.6，20.7(CH3CO)，30.7，37.8，60.6，61.8，66.4，67.3，68.9，69.8，70.1，70.4，70.8，71.4，72.4，72.6，75.4，76.5[糖环碳，(OCH2CH2)3]，100.4，100.9(C-1，C-1′)，141.2-146.5(m，Phth)，162.2(C＝O，Phth)，168.9，169.5，169.6，169.9，170.0，170.2，170.2(CH3CO)；ESI-MS-MS：[MNa]+m/z 992.7.Anal.Calcd.for C40H47O22NF4(969.80)：C，49.54；H，4.88；N，1.44.Found：C，49.73；H，5.15；N，1.26。
将化合物26a(19.6g，21.8mmol)溶于200mL无水甲醇中，切入一小粒金属钠，室温搅拌3小时，TLC显示(3∶1CHCl3∶MeOH)原料点消失。加入强酸性阳离子交换树脂(3.0g)中和至中性，搅拌，滤除树脂，并用少量甲醇洗涤树脂，将甲醇蒸干，得淡黄白色固体27a 12.8g，收率为97.7％；mp 144-147℃；[α]D 3.39°(c 1.2，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.04-4.25[m，33H，(OCH2CH2)3+sugar ring]，7.25-7.51(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ48.6，60.4，67.9，68.1，69.1，69.5，69.6，69.7，70.6，73.1，73.3，75.0，75.6，80.3[糖环碳，(OCH2CH2)3]，102.4，103.8(C-1，C-1′)，127.3，128.3，128.7，129.2(Phth)，172.7(C＝O)；ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 626.3.Anal.Calcd.forC26H37O15N(603.58)：C，51.74；H，6.18；N，2.32.Found：C，51.79；H，6.10；N，2.43。
实施例6化合物32a、33b和33c的制备
D-吡喃葡萄糖(50.0g，0.278mol)置于烧瓶中，加入330mL干燥甲醇，搅拌下滴加4.2mL浓硫酸，反应液加热回流40小时。停止反应，将反应液冷却至室温，分批加入17.0g NaHCO3固体中和。过滤，滤液减压浓缩至干。所得糖浆加入100mL 95％乙醇溶解，于4℃冰箱中放置，析出白色结晶。过滤，固体用冷的95％乙醇洗涤，得化合物2831.6g。Rfα＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)。
化合物28(3.0g，15.5mmol)溶于吡啶(15mL)，对甲苯磺酰氯(3.0g，15.7mmol)溶于吡啶(10mL)，0℃搅拌下将上述对甲苯磺酰氯的吡啶溶液滴入甲苷溶液中。逐渐至室温，继续搅拌2小时。停止反应，浓缩吡啶至干，拌样，减压柱层析(CHCl3∶MeOH 20∶1)，得凝胶状化合物294.72g，产率87.7％。mp 89-90℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.44(s，3H，CH3-Ph)，3.25(s，3H，OCH3)，3.48(m，2H，H-6)，3.69-4.53(m，4H，H-2，H-3，H-4，H-5)，4.60(d，1H，J1，23.6Hz，H-1)，7.31-7.84(m，4H，Ph)。
化合物29(6.0g，17.2mmol)溶于无水DMF(50mL)，加入NaN3(4.1g，63.1mmol)，油浴80℃，加热搅拌2h，TLC监测，停止反应，浓缩去DMF至干，MeOH溶解，拌样，柱层析(CHCl3∶MeOH 20∶1)得化合物30 3.70g，产率98％。IR(KBr)：2090cm-1(v N3)；[α]D 136.6°(c 1.13，DMSO)。
化合物30(1.0g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C催化还原得化合物280.9g，产率98％。不经纯化直接用作下步反应。
化合物31(0.4g，2.07mmol)溶于MeOH(10mL)，加入四氯邻苯二甲酸酐(0.89g，3.10mmol)，搅拌下滴入Et3N(1mL)，室温搅拌24h，浓缩溶剂至干，加入Pyr/Ac2O各5mL，继续搅拌24h，倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗，晾干得粗品，减压柱层析(石油醚∶丙酮6∶1)得化合物32a 0.66g，产率53.8％。mp 167-168℃；[α]D 114.8°(c 1.01，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.01，2.05，2.08(3s，9H，CH3CO)，3.26(s，3H，CH3O)，3.73-4.03(m，2H，H-6)，4.18(m，1H，H-5)，4.85(m，1H，H-2)，4.89(d，1H，H-1，J1，20.9Hz)，4.94(t，1H，H-4，J 9.9Hz)，5.45(t，1H，H-3，J 9.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7(CH3CO)，39.6(C-6)，55.3(OCH3)，66.1(C-5)，69.9(C-3)，70.6(C-2)，71.0(C-4)，96.4(C-1).FAB-MS：[MK]+m/z 625.6.Anal.Calcd.for C21H19O10NCl4(587.19)：C，42.96；H，3.26；N，2.39.Found：C，43.18；H，3.37；N，2.32。
化合物31(0.4g，2.07mmol)溶于MeOH(10mL)，加入四氟邻苯二甲酸酐(0.68g，3.10mmol)，搅拌下滴入Et3N(1mL)，室温搅拌24h，浓缩溶剂至干，加入Pyr/Ac2O各5mL，继续搅拌24h，倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗，晾干得粗品，减压柱层析(石油醚∶丙酮6∶1)得化合物32b 0.62g，产率57％。mp 181-182℃；[α]D 114.85°(c 1.01，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.01，2.05，2.08(3s，9H，CH3CO)，3.26(s，3H，OCH3)，3.73(dd，1H，H-6e，J6e，53.3Hz)，3.97(m，1H，H-4)，4.15(m，1H，H-6a，J6a，53.6Hz，J6a，6e10.8Hz)，4.83-4.95(m，3H，H-5，H-3，H-2)，5.44(t，1H，H-1，J1，29.6Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6(CH3CO)，39.4(C-6)，55.3(OCH3)，66.0(C-5)，69.7(C-3)，70.4(C-2)，70.9C-4)，96.5(C-1).ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 544.2；Anal.Calcd.forC21H19O10NF4(521.38)：C，48.37；H，3.65；N，2.69.Found：C，48.36；H，3.79；N，2.65。
化合物32(1mmol)溶于丙酮14mL，将1.25mLconc.HCl与4.5mL水混匀，倒入上述溶液，油浴70-80℃回流1h，再加入水2.5mL，继续搅拌回流15h，反应结束，纯化得化合物33a 0.42g；产率：91％。mp 273-274℃；[α]D 101.96°(c 0.51，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.05-3.34(m，6H，OCH3，3×OH)，3.71(m，2H，H-6)，3.86(m，1H，H-5).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ40.5(C-6)，54.2(OCH3)，67.5(C-5)，71.7(C-3)，73.0(C-2)，73.1(C-4)，99.6(C-1)，127.8，128.1，138.4(TCP)，163.2(C＝O).ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 484.1；Anal.Calcd.for C15H13O7NCl4(461.08)：C，39.07；H，2.84；N，3.04.Found：C，40.12；H，2.62；N，3.28。
化合物30b制备方法同30a，得0.34g，产率87％。mp 233-234℃；[α]D 100°(c 0.4，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.11(s，3H，OCH3)，3.15-5.11(m，10H，糖环和OH).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ54.22(C-6+CH3)，67.4(C-5)，71.5(C-3)，72.9(C-2)，73.0(C-4)，99.8(C-1)；ESI-MS-MS：[MNa]+ m/z 418.1；Anal.Calcd.for C15H13O7NF4(395.26)：C，45.58；H，3.32；N，3.54.Found：C，45.60；H，3.44；N，3.48。
实施例7：化合物36的制备
邻苯二甲酸酐(11.25g，75.9mmol)溶于DMF(200mL)中，加入Et3N(3mL)和盐酸氨基葡萄糖(10.80g，50.1mmol)，室温搅拌后升温至70℃继续搅拌，迅速加入无水醋酸钠和醋酐，100℃搅拌数小时。将反应液自然冷却至室温，倒入冰水中，析出大量黑褐色粘稠物。分出黑褐色粘稠物溶于CH2Cl2中，用NaHCO3溶液和水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，粗品用乙醇重结晶得固体349.10g。
化合物34(9.54g，20mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，加入对甲氧基苯酚(6.20g，50mmol)，冰水浴下滴加BF3·Et2O(5.07mL)，室温搅拌8小时。加入EtOAc(80mL)稀释反应液，以饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水、水依次洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得无色糖浆。减压柱层析得白色固体359.70g，收率89.6％。
化合物35(9.00g，16.6mmol)溶于无水MeOH(100mL)中，加入无水乙醇钠(2.0g)。室温搅拌3小时，加入阳离子交换树脂(1.0g)中和溶液至中性。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得浅灰色固体6.90g，纯化得白色固体366.40g，收率82％。mp 214-216℃；[α]D 47.37°(c 0.76，DMSO)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.28-3.34(m，2H，H-6)，3.65(s，3H，OCH3)，3.39-4.14(m，5H，sugar-ring)，4.74，5.31，5.57(3H，3×OH)，6.76-6.84(m，4H，Ph)，7.90(m，4H，Phth).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ55.3(C-6)，57.1(OCH3)，60.5(C-4)，70.2(C-2)，70.7(C-5)，77.6(C-3)，97.0(C-1)，114.5，117.7，150.7，154.7(Ph)，123.4，131.1，134.7(Phth)，167.7，168.1(C＝O)。
实施例8：化合物38的制备
盐酸半乳糖氨(4.30g，20mmol)溶于甲醇(350mL)，用溶液MeOH/NaOMe中和弱碱性得化合物37，有白色固体生成，过滤，滤液浓缩至少量，加入邻苯二甲酸酐(3.17g，22mmol)和Et3N(4mL)，继续搅拌至原料消失，减压浓缩溶剂至干，冰水浴下加入Pyr/Ac2O各35mL，继续搅拌TLC监测至反应结束，倒入冰水中，即有白色固体析出，水洗，抽滤，凉干，柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)得白色针状晶体385.64g，四步总收率40.3％.mp 183-185℃；[α]D 84.62°(c 1.04，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88(s，3H，CH3CO)，2.06(s，6H，CH3CO)，2.19(s，3H，CH3CO)，4.14(m，2H，H-6)，4.50(q，1H，J5，6a6.6Hz，J5，6e6.9Hz，H-5)，4.90(dd，1H，J4，53.0Hz，J4，33.0Hz，H-2)，5.66(d，1H，J1.8Hz，H-4)，6.34(d，1H，J1，23.3Hz，H-1)，6.52(dd，1H，J2，13.0Hz，J2，33.0Hz，H-3).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.6，20.7，20.9(CH3CO)，49.6(C-6)，61.3(C-5)，64.5(C-4)，66.8(C-2)，69.1(C-3)，91.1(C-1)，123.5，134.4(Phth)，169.4(C＝O，Phth)，169.5，170.1，170.4(C＝O，Ac).FAB-MS：[MNa]+ m/z 562.2.Anal.Calcd.for C22H19O11NF4(549.39)：C，48.10；H，3.49；N，2.55.Found：C，47.93；H，3.57；N，2.49。
实施例9
将本发明的上述化合物25mg，加入吐温80搅拌助溶后，加入注射用生理盐水2ml，经过滤灭菌灌装制成注射剂。
实施例10
将本发明的上述化合物50mg与乳糖180mg，羧甲基淀粉260mg，和硬脂酸镁10mg混和均匀后，按常规工艺制成片剂。
实施例11：小鼠抗炎活性试验
取ICR小鼠，随机分组，每组8只，腹腔注射药物30-40分钟后，用二甲苯涂于小鼠左耳致炎，致炎后2小时，扣取双耳并称耳重，计算肿胀程度＝左耳重量-右耳重量，抑制肿胀百分率，采用T检验计算显著性。阳性对照药物为氢化克的松。对照药物及实验药物按每公斤100mg剂量给药。
抗炎活性测试结果如表所示：